Воспаление желчного пузыря при химиотерапии

Благодаря современным методам диагностики в настоящее время отмечается увеличение числа больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны, к которым относится и рак желчевыводящих путей, до 10%. Рак внепеченочных желчных протоков составляет 2–4,5% всех злокачественных опухолей и занимает 2–е место после опухолей поджелудочной железы среди новообразований билиопанкреатодуоденальной зоны. Рак большого дуоденального сосочка составляет 0,5–1,6% всех злокачественных новообразований и более 2% опухолей желудочно–кишечного тракта. Рак желчного пузыря выявляется у 1,3–2% умерших от злокачественных опухолей [1]. В США холангиокарцинома составляет 2% от всех злокачественных опухолей. Холангиокарцинома является болезнью пожилых, т.к. большинство случаев выявляется в возрасте старше 65 лет, а пик заболеваемости приходится на восьмую декаду жизни. Нелеченные больные раком желевыводящих путей обычно погибают в течение 6 месяцев – 1 года после установления диагноза. Длительная выживаемость напрямую зависит от эффективности хирургического лечения [2].

Более 90% холангиокарцином являются аденокарциномами, часто хорошо дифференцированными и муцинпродуцирующими. Около 10% холангиокарцином являются внутрипеченочными. Внепеченочные опухоли делятся на проксимальные (hilar или опухоль Клацкина, 40–60%), средние и дистальные опухоли желчного протока. К этой группе опухолей относится также рак желчного пузыря, выживаемость при котором не превышает 6 месяцев из–за невозможности выполнения стандартного хирургического лечения [2].
На сегодняшний день стандартным методом лечения рака желчных протоков (холангиоцеллюлярного рака ХЦР) и рака желчного пузыря (РЖП), продлевающим жизнь больных, является хирургический. При раке внепеченочных желчных протоков возможно также применение различных методик лучевой терапии как в самостоятельном варианте при нерезектабельных формах, так и в комбинации с расширенными операциями.
Успехи химиотерапии при ХЦР и РЖП пока достаточно скромные. В небольших нерандомизированных исследованиях оценивались различные противоопухолевые препараты и их комбинации. Представленные авторами данные весьма противоречивы, и пока не существует стандартного режима химиотерапии для этих больных (табл. 1).
Такими же различными и противоречивыми, как результаты химиотерапии при ХЦР и РЖП, являются исследования по химиоиммунотерапии у этих больных. Patt и соавт. [3] получили частичный эффект у 34% больных (11/32) при использовании комбинации 5–фторурацила (5 FU) с интерфероном при медиане до прогрессирования 9,5 месяцев и медиане выживаемости 12 месяцев. А в другом исследовании, по II фазе, комбинация 5 FU, a–интерферона 2 в и паклитаксела не привела к положительному результату [4].
В последние несколько лет в связи с появлением новых препаратов возобновился интерес к изучению комбинированной химиотерапии у больных ХЦР и РЖП. Привлекает внимание большое число исследований, изучающих различные комбинации на основе гемцитабина у этой категории больных.
Некоторые новые препараты не продемонстрировали значимую эффективность в монотерапии при этой патологии. Паклитаксел в монотерапии оказался неэффективным у 15 больных билиарным раком [4]. II фаза изучения доцетаксела при холангиокарциноме также не продемонстрировала активность препарата [5].
В исследовании по II фазе гемцитабина и гемцитабина с 5 FU у 14 больных эффект получен в 42% [6,7]. Y. Fong и соавт. [2] предполагают, что комбинация гемцитабин + 5 FU и 5 FU + цисплатин могут претендовать на использование в качестве паллиативного лечения при неоперабельной холангиокарциноме как наиболее эффективные.
В течение двух последних лет значительно возросло число исследований по II фазе, а также появились рандомизированные исследования при ХЦР.
Опубликованы исследования, подтверждающие активность гемцитабина при ХЦР и целесообразность его использования у этих больных.
При ХЦР гемцитабин оказался эффективен в 30% (7/23) [8]. Существует перспектива использования гемцитабина в региональной химиотерапии [9]. Funakoshi A. с соавт. [10] изучали эффективность монотерапии гемцитабином у 40 больных с неоперабельным раком билиарного тракта (рак желчного пузыря 55%, внепеченочные желчные протоки 30%, Фатеров сосок 15%). У 17,5% отмечен частичный эффект (7/40), у 15 больных – стабилизация процесса. Медиана длительности эффекта – 9,4 месяца, медиана без прогрессирования – 2,6 месяца, медиана выживаемости – 7,6 месяцев, выживаемость 1 год – 25%.
Больше всего опубликовано исследований по изучению гемцитабина в комбинациях с новыми и «стандартными» препаратами (табл. 2).
Режим гемицабин + оксалиплатин удобен для амбулаторного использования [27].
Все авторы отмечают переносимую токсичность вышеназванных комбинаций, что позволяет предлагать эти режимы для дальнейшего изучения и использования в клинике. Во все исследования за исключением 3–х [11,12,19] включались больные как с холангиокарциномой различной локализации, так и раком желчного пузыря, и только в вышеуказанных исследованиях был один рак желчного пузыря. В исследовании J. Park с соавторами [17] при изучении режима гемцитабин + цисплатин был проведен анализ эффективности в подгруппе больных РЖП. Авторы отмечают лучшую эффективность этого режима при РЖП (28,6 против 17,1% для всей группы), а также лучшую выживаемость (9,1 мес. против 8,3 мес.). При сравнении группы пожилых больных с более молодыми [15] при использовании режима гемцитабин + цисплатин не было различий между группами по числу проведенных циклов, по числу частичных эффектов и РЖП. Различия были только в побочных эффектах. У пожилых было больше серьезных лейкопений и тромбоцитопений, чем у молодых. Авторы отмечают значение химиотерапии не только для продления выживаемости, но и для клинического улучшения, паллиативного лечения и улучшения качества жизни. В исследовании H. Chang [18] с тремя введениями гемцитабина и 3–недельным режимом капецитабина отмечена более выраженная токсичность, в связи с чем доза гемцитабина была пропущена на 8 и 15 дни у 8 и 13% больных и редуцирована у 23 и 30% соответственно. В связи с этим интенсивность дозы гемцитабина на 8 и 15 дни упала до 88,6 и 66,6% соответственно. При этом 4–недельном режиме не было отмечено преимущества по эффективности по сравнению с другими режимами.
У больных раком желчевыводящих путей проводятся также рандомизированные исследования на основе комбинаций с гемцитабином. Результаты этих исследований представлены в таблице 3.
Несмотря на высокую дозу гемцитабина в исследовании Korner [20] переносимость химиотерапии была удовлетворительной: гематологическая токсичность III–IV степени отмечена у 17% больных.
При холангиоцеллюлярных раках изучаются также комбинации с другими препаратами (табл. 4).
В 2006 году исследования с различными новыми препаратами продолжены. Как и при многих других злокачественных опухолях, при РЖП, ХЦР изучаются таргетные препараты (и в монотерапии, и в комбинации с цитостатиками). J. Bibl с соавторами [28] использовали комбинацию капецитабин + иринотекан + целекоксиб у 7 больных и получили 2 минимальных эффекта и 2 стабилизации.
Режим GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин) изучается в комбинации с цетуксимабом [29]. Очень интересными представляются результаты, полученные R. Ramanathan с соавт. [30] по использованию лапатиниба (ингибитор рецепторов тирозинкиназы 1 и 2 (Her 2/neu) эпидермального фактора роста) у больных гепатобилиарным и гепатоцеллюлярным раком. У 17 больных с гепатобилиарным раком эффектов не получено (только 5 стабилизаций), а при гепатоцеллюлярном раке достигнуты 2 частичных эффекта и 8 стабилизаций. Авторы отмечают выраженный эффект лапатиниба при гепатоцеллюлярном раке и отсутствие эффекта при гепатобилиарном раке. Амплификация Her 2/neu выявлена при билиарном раке в 19% [31].
Для больных с местнораспространенным билиарным раком продолжают разрабатываться новые режимы химиолучевой терапии с целью улучшения выживаемости. Так, Picozzi V. с соавт. [32] предложили использовать схему митомицин + 5 фторурацил + интерферон + облучение. Лечение получили 23 больных: длительный (15–102 + мес.) полный эффект – 39%; 5 лет без прогрессирования – 33% больных. Изучаются возможности поддерживающего лечения гемцитабином и капецитабином после химиолучевой терапии у больных с внепеченочными билиарными опухолями [33].
Интенсивный ретроспективный анализ многоцентровых исследований у больных, не получавших хирургического лечения по поводу билиарного рака, выполнили Jshii с соавт. [34]. Анализировались результаты лечения 420 больных, которые получали различные режимы химиотерапии, т.к. до настоящего времени не существует стандартного лечения. Общий эффект отмечен в 9,5%, при S–1 эффект 18%, FAM 17%, медиана выживаемости 8,1 мес, 1 год живы 29,3%. Изучались режимы FAM, комбинации на базе цисплатина, 5–фторурацила, S–1, гемцитабина, и авторы не нашли достоверных различий по выживаемости между режимами.
Хотя сегодня, как и в 2004 году [35], результаты лекарственного лечения билиарного рака остаются весьма скромными, мало проводится рандомизированных исследований и нет стандартов, за последние 2 года отмечается большая активность исследователей по изучению препаратов. Наибольшее внимание привлекает гемцитабин, который претендует на роль базового препарата (как и при раке поджелудочной железы) для больных гепатобилиарным раком, возможно в сочетании с капецитабином, оксалиплатином или иринотеканом, а также таргетными препаратами.
Учитывая паллиативный характер системной терапии при билиарном раке в настоящее время, для лечения больных должны использоваться менее токсичные режимы, улучшающие качество и продолжительность жизни больных.

Литература
1. Е.С. Макаров, М.И. Нечушкин Современные возможности лучевого лечения рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. Практическая онкология Т.5 №2, 2004, 135–144
2. Y. Fong, N. Cemeny, T.S. Lawrence. Cancer of the Liver and Biliary Tree. Jn. Cancer Principles and Practice of Oncology. Ed V.T. de Vita e.a., v 1, 2001, 1162–1203
3. Patt Y.Z., Jones D.V.J., Hoque A. e.a. Phase II trial of intravenous fluorouracil and subcutaneous interferon alfa – 2b for biliary tract cancer. J. Clin. Oncol. 1996; 14(8); 2311
4. Jonez DVJ., Lozano R., Hoque A. e.a. A phase II study of paclitaxel therapy for unresectable biliary tree carcinoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14(8), 2306
5. Pazdur R, Royce M.E., Rodriguez G.J. e.a. Phase II trial of docetaxel for cholangiocarcinoma. Am. J. Clin. Oncol. 1999, 22(1); 78
6. Mezger J., Sauerbruch T, Ko Y. e.a. Phase II trial of gemcitabine in biliary tract cancer. Proc. ASCO 1997: 16: 297a
7. De Gusmano CBRA, Murad A.M. Phase II trial of the use of gemcitabine and 5–fluorouracil in the treatment of advanced pancreatic and biliary tract adenocarcinoma. Proc. ASCO 1998; 17 suppl., 290a
8. Kubicra S. e.a. Phase II study of systemic gemcitabine chemotherapy for advanced unresectable hepatobiliary carcinomas. Hepato–gastroenterology. 2001, v48, №3, p 783–789
9. М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов Перспективы клинического применения гемцитабина при злокачественных опухолях. В сб. Гемцитабин в клинической практике. Под ред. Проф. М.Б. Бычкова, Москва 2002, 171–176
10. A. Funaboshi, T. Okusara, H. Jshii e.a. A multicenter phase II study of gemcitabine in patients with unresectable biliary tract cancer. Proc. ASCO 2005, 4145
11. A.D. Wagner, P. Buecher–Steudel, e.a. Gemcitabine, oxaliplatine and weekly high dose 5 FU as a 24–hr–infusion in chemonaive patient with advanced or metastatic carcinoma of the gallbladder: preliminary results of multicenter phase II study. Proc ASCO 2006 4129
12. S. Iqbal, S. Me Coy, H.J. Leuz e.a. SW06 S0202: Phase II trial ofgemcitabine and capecitabine in patients with unresectable or metastatic gallbladder cancer or cholangiocarcinoma. Proc. ASCO 2006, 4134
13. T. Andre, J.M. Reyes–Vidal, L.Fartoux e.a. EXIBIT: An International multicenter phase II trial of gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced biliary tract cancer. Proc. ASCO 2006, 4135
14. R.V. Iyer, J. Gibbs, D. Lawrence e.a. A phase II study of gemcitabine in advanced cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma Proc. ASCO 2005 4230
15. R. Dobrilla–Dintinjana, I. Djipalo, D. Stimac e.a. Chemotherapy in patients with nonresectable cancer of the biliary system of advanced gallbladder cancer: Do elderly have benefit of all Proc ASCO 2005 4268
16. N. Gebbia, F. Verderame, R.Di Leo e.a. A phase II study of oxaliplatin and gemcitabine first line chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancers. Proc ASCO 2005 4132
17. J.O. Park, W.K. Kang, T.Y. Kim e.a. A phase II trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with inoperable biliary tract cancer. Proc ASCO 2005 4133
18. H.M. Chang, M.H. Ryu, J.L. Lee e.a. Phase II trial ofgemcitabine plus capecitabine in patients with advanced biliary tract cancer. Proc ASCO 2005 4173
19. R.Ahmed, B. Barman, R.Chosh e.a. Combination of gemcitabine and cisplatin chemotherapy in unresectable gallbladder cancer Eur.J.Canc. v3, 2, 2005 p220, 771
20. Korner G.V., Schuell B., Laengle F. e.a. Mitomycin C in combination with capecitabin or biweekly high–dose gemcitabin in patients with advanced biliary tract cancer: a randomized phase II trial Ann Oncol.2004, v15, p478–483
21. G. Jorge, R. Betzabe, B. Olga e.a. Treatment of advanced gallbladder cancer with gemcitabine or gemcitabine–cisplatin. Eur.J.Canc. v3, 2, 2005, p220, 772
22. O. Nehls, H. Oettle, J.T. Hartmann e.a. A prospective multicenter phase II trials of capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) in advanced biliary system adenocarcinomas: The final results J. of Clin. Oncol v24, p1, 2006, p221s 4136
23. S.H. Park, S.I. Lee, S.H. Han e.a. Epirubicin, cisplatin and capecitabine for advanced biliary tract adenocarcinoma: a phase II study. Eur.J.Canc. v3, 2, 2005, p221, 774
24. J. Feisthammel, K. Schoppmeyer, M. Wiedmann e.a. Irinotecan with 5 FU/FA in advanced biliary tract adenocarcinomas – a multicenter phase II trial. Proc. Asco 2005, 4179
25. K.Y. Glover, M.B. Thomas, T.D. Brown e.a. A phase II study of oxaliplatin and capecitabine (XELOX) in patients with unresectable cholangiocarcinoma, including biliary tract. Proc. ASCO 2005, 4123
26. K. Uchida, K. Hayashi, M. Yamamota e.a. High response rates in patients with advanced biliary tract cancer using the oral fluoropyrimidine S–1 Proc. ASCO 2005, 4239
27. J. Harder, B.Riecren, O. Kummer e.a. Out patient chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin advanced biliary tract cancer: a phase II study. J. Clin. Oncol. V24. p I 2006, 14006
28. J.L. Bibl, F.C. Lee, M. Roach e.a. Capecitabine, irinotecan and eclocoxib for patients with unresectable/metastatic cholangiocarcinoma. Proc. ASCO 2005, 4265
29. B.Paule, M.Bralet, M.Herelle e.a. Cetuximab plus gemcitabine/oxaliplatin (GEMOX) for patients with unresectable/recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma refractory to GEMOX. J. Clin. Oncol. V 24 p I 2006 14084
30. R.K.Ramanathan, C.P. Belani, D.A. Singh e.a. Phase II study of lapatinib a dual inhibitor 0f EGFR tyrosine kinase 1 and 2 in patients with advanced biliary tree cancer or hepatocellular cancer. A California Cousortium Trial (CCC–P). J. Clin. Oncol. V24 p1 2006, p181s 4010
31. T. Kawamoto, M. Thomas, E. Tarco e.a. Amplification of Her–2/neu (erb B2) gene expression in gallbladder and in bile duct cancer (biliary tract cancer) J.Clin.Oncol. v24, p1, 2006 p 181s 4011
32. V.J. Picozzi, N.K. Boone – Hill, L.W. Traverso e.a. Prolonged disease – free survival as possible in locally advanced biliary cancer: Results of a phase II trial. Proc ASCO 2005, 4130
33. K. Schoppmayer, M.W. Wiedmann, e.a. A. Liebman Radiochemotherapy followed by gemcitabine and capecitabine in extrahepatic bile duct cancer: A phase II/III trial J.Clin.Oncol v 24, p1 2006, 14087
34. H. Ishi, J. Furuse, T. Orusara e.a. Retrospective analysis of systemic chemotherapy for unresectable advanced biliary tract cancer. Proc. ASCO 2005 4159
35. М.Б. Стенина Системная противоопухолевая терапия при раке органов билиопанкреатодуоденальной зоны. Практическая онкология, т5 2, 2004, 154–162

Источник

Номер 1
Номер 2
Номер 3
Номер 4

ОПЫТ РАБОТЫ

Кит О.И., Касаткин В.Ф., Трифанов В.С., Вакарева А.А.

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России,
Ростов-на-Дону, Россия
Контакты: Кит О.И., e-mail:

Цель: изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком желчного пузыря.

Материалы и методы. В исследование включены 130 больных раком желчного пузыря I-IV стадий (39 мужчин и 91 женщин, средний возраст 64,2 года), получавших лечение с 1995 по 2012 г. в торако-абдоминальном отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института. В 80 случаях была верифицирована аденокарцинома различной степени дифференцировки, у 15 больных был выявлен железисто-солидный рак, у 7 – недифференцированный рак, у 1 больного – плоскоклеточный рак. У 34 больных был диагностирован местнораспространенный рак желчного пузыря, в 96 случаях выявлена генерализация процесса с метастатическим поражением печени. Радикальное оперативное вмешательство удалось выполнить 44 пациентам, из них 7 больных получали курсы регионарной химиотерапии, 37 пациентам проводилась системная химиотерапия. 53 больным проведены паллиативные операции с последующей системной химиотерапией.

Результаты. Наилучшие показатели выживаемости и безрецидивного периода были отмечены в группе радикально прооперированных больных, получавших курсы химиотерапии в послеоперационном периоде.

Выводы. Полученные данные дают основание полагать, что комбинированная терапия больных раком желчного пузыря является эффективным методом лечения, который позволяет повысить показатели выживаемости. Проведение локорегионарной химиотерапии при раке желчного пузыря позволяет значительно продлить жизнь этим больным.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак желчного пузыря, регионарная химиотерапия.

Введение

Заболеваемость раком желчного пузыря имеет постоянную тенденцию к росту, составляя 2-8% от всех злокачественных опухолей человека. В структуре онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта он занимает пятое место. Диагностика опухолей желчного пузыря трудна, т.к. для новообразований этой локализации характерно длительное бессимптомное течение. На момент установления диагноза злокачественного новообразования желчного пузыря резектабельным процесс оказывается лишь у 10-15% больных. У большинства рак желчного пузыря диагностируется в стадии генерализации [1, 2].

Согласно статистике в России в 2007 г. новые случаи рака желчного пузыря были зарегистрированы у 3083 больных, что составило 0,63% среди всех впервые выявленных злокачественных новообразований. Прирост по сравнению с 2004 г. составил 16,6% среди мужского населения, 1,8% – среди женского. У женщин рак желчного пузыря встречается в 3-4 раза чаще, чем у мужчин [3].

В 50% случаев первично диагностированного рака желчного пузыря отмечается метастатическое поражение печени, в 35% – местнораспространенный процесс. Медиана выживаемости больных с неоперабельным раком желчного пузыря не превышает 5-7 месяцев, а средние показатели выживаемости при раке желчного пузыря всех стадий колеблются от 35 до 100% [4].

Единственным методом радикального лечения рака желчного пузыря является хирургический. Чаще всего применяется комбинированная терапия. После максимально возможного удаления опухоли проводят системную адъювантную химиотерапию, хотя при ее проведении, по данным многочисленных исследований, не удается достичь достоверно значимых различий в показателях качества и продолжительности жизни больных [5].

Существенным недостатком системной химиотерапии является невозможность обеспечения высокой концентрации химиопрепарата в опухоли. Создать максимальную концентрацию цитостатиков в печеночном кровотоке возможно только при введении химиопрепаратов в сосуды, непосредственно кровоснабжающие печень. Исходя из вышеизложенного, применение регионарной химиотерапии при лечении больных раком желчного пузыря представляется оправданным и достаточно перспективным.

Материалы и методы

С 1995 по 2012 г. в торако-абдоминальном отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института было пролечено 130 больных (39 мужчин и 91 женщин) раком желчного пузыря. Средний возраст составил 64,2 года, при этом подавляющее большинство больных входило в возрастную группу от 60 до 69 лет. Средний период наблюдения после госпитализации составил 7,4 мес. (от 1 до 36 мес.). 35 (26,9%) больных были ранее пролечены в других непрофильных лечебных учреждениях Южного федерального округа. При этом всем больным была выполнена холецистэктомия, в т.ч. лапароскопическая холецистэктомия – 9 больным, после чего устанавливался диагноз рака желчного пузыря. На момент госпитализации в РНИОИ у 20 из них диагностирована генерализация процесса с метастатическим поражением печени.

При гистологическом исследовании у 80 больных была верифицирована аденокарцинома различной степени дифференцировки, у 15 больных выявлен железисто-солидный рак, у 7 – недифференцированный рак, у 1 больного – плоскоклеточный рак. У одного пациента была диагностирована меланома из невусоподобных клеток.

Стадирование процесса осуществлялось соответственно системе TNM. У 5 больных диагностирована I стадия рака желчного пузыря, что составило 3,8% от общего числа больных. У 10 больных выявлен рак желчного пузыря II стадии (7,7%), у 19 больных – III стадия (14,6%). В подавляющем большинстве случаев, у 96 больных (73,8%), была диагностирована IV стадия рака желчного пузыря. У 54 (41,5%) на момент госпитализации отмечались явления механической желтухи, вызванные местным распространением процесса или генерализацией рака желчного пузыря.

Хирургическое лечение

Всем больным были выполнены оперативные вмешательства на базе торако-абдоминального отделения РНИОИ. Данные о хирургическом лечении наблюдаемых нами больных представлены в таблице 1.

Таблица 1

Операции, выполненные больным раком желчного пузыря

Объем оперативного вмешательства	Количество прооперированных	Количество умерших, причина смерти
Холецистэктомия	5
Холецистэктомия с резекцией печени	11
Холецистэктомия с гемигепатэктомией справа	4
Холецистэктомия с ПДР, гемигепатэктомией справа, гемиколэктомией справа	1	1 – острый п/о панкреатит, перитонит
Холецистэктомия с резекцией желудка, толстой, тонкой кишки	4
Холецистостомия, холедохостомия, гепатикостомия	36	1 – ТЭЛА, 1 – ОППН
Резекция печени, лимфодиссекция	12
Билиодегистивные анастомозы	3
Гастроэнтеростомия, формирование межкишечных анастомозов	5	1 – ТЭЛА
Дренирование абсцессов	1
Другие паллиативные операции	3
Диагностическая лапаротомия	39	2 – ОППН, 1 – п/о пневмония
ЧЧХС под УЗ и рентген контролем	6

Примечание: ЧЧХС – чрескожная чреспеченочная холангиостомия, УЗ – ультразвуковой, ПДР – панкреато-дуоденальная резекция, п/о – послеоперационный, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии, ОППН – острая печеночно-почечная недостаточность.

Холецистэктомия, включая 11 операций с атипичной резекций печени в области ложа желчного пузыря, выполнена 16 больным (12,3%). Эти операции можно отнести к радикальным, т.к. опухоль удаляли в пределах здоровых тканей и без видимых отдаленных метастазов. У 4 больных ввиду выраженного местнораспространенного процесса выполнена гемигепатэктомия справа с холецистэктомией, у 4 больных холецистэктомия сочеталась с дистальной резекцией желудка и правосторонней гемиколэктомией, одному больному была выполнена гемигепатэктомия справа с холецистэктомией, панкреатодуоденальная резекция, гемиколэктомия справа. Больной умер на 11 сутки от осложнившего течение послеоперационного периода острого послеоперационного панкреатита, ферментативного перитонита.

У 54 больных (41,5%) на момент госпитализации имелись признаки механической желтухи. Однако вследствие раннего распространения опухоли на желчные протоки и метастазирования ее в лимфатические узлы гепатодуоденальной связки условия для формирования билиодигестивных анастомозов были ограничены. Только в трех случаях удалось сформировать холедохоэнтероанастомоз. У 42 больных (32,3%) было выполнено наружное дренирование, в том числе холецистостомий – 3, холедохостомий – 25, гепатикостомий – 8, ЧЧХС – 6.

У 5 больных течение рака желчного пузыря осложнилось развитием непроходимости на уровне двенадцатиперстной кишки, вследствие ее прорастания опухолью или сдавлением метастатическими узлами. Всем больным был сформирован обходной гастроэнтероанастомоз. В 3 случаях необходимость оперативного вмешательства возникла вследствие развития кишечной непроходимости вследствие метастазирования рака желчного пузыря в брыжейку тонкого и толстого кишечника. У 2 больных, оперированных ранее по поводу рака желчного пузыря в других непрофильных лечебных учреждениях, были выявлены имплантационные метастазы в передней брюшной стенке по ходу стояния дренажей. Было выполнено иссечение метастазов с резекцией передней брюшной стенки, в одном случае – с резекцией IX и X ребер. В большинстве случаев, у 40 больных (32%), объем оперативного вмешательства приходилось ограничивать диагностическим, вследствие местного распространения процесса и/или генерализации рака желчного пузыря. Таким образом, из 130 больных, оперированных по поводу рака желчного пузыря, только у 37 опухоль была резектабельна, что составило 28,4%, у 15 из них новообразование ограничивалось желчным пузырем.

Системная химиотерапия

В послеоперационном периоде 42 больным проводилась системная химиотерапия в следующем режиме: оксалиплатин из расчета 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день курса, 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно с 2-го по 6-й день курса. Перерыв между курсами составлял 21 день. В 14,2% наблюдений (у 6 больных) удалось достичь стабилизации процесса, в 85,7% (у 36 больных) заболевание прогрессировало. Системная химиотерапия оказывала положительный эффект у больных с I и II стадией заболевания. Медиана выживаемости у пациентов, подвергшихся системной химиотерапии, составила 5,6 мес. (от 1 до 36 мес.). Основными проявлениями системной токсичности были гастроинтестинальные нарушения – 59,5% (у 25 больных) и лейкопения I и II стадии по шкале токсичности ВОЗ – 19% (у 8 больных).

Регионарная химиотерапия

Невысокие показатели выживаемости больных после радикальных оперативных вмешательств, раннее развитие рецидивов в ложе удаленной опухоли и метастатического поражения печени, неэффективность адъювантной системной химиотерапии стали основанием для изучения возможности применения локорегионарной химиотерапии у больных раком желчного пузыря. В период с 2008 по 2012 г. на базе торако-абдоминального отделения 7 больным (все из них женщины) раком желчного пузыря были установлены хирургически имплантируемые инфузионные системы для проведения локорегионарной химиотерапии. На момент госпитализации у 2 больных была диагностирована II стадия рака желчного пузыря, у 4 – III, у 1 больной – IV стадия с метастатическим поражением обеих долей печени. У 3 больных на момент госпитализации отмечались явления механической желтухи. 2 больных были ранее пролечены в других непрофильных лечебных учреждениях, где им была выполнена лапароскопическая холецистэктомия, после которой и был диагностирован рак желчного пузыря. Спустя 1 и 2 мес. соответственно после оперативного вмешательства у обеих больных развились явления механической желтухи. Одной из них первым этапом лечения была выполнена чрескожная чреспеченочная холангиостомия под рентген- и УЗ-контролем. Всем больным выполнялась лапаротомия, в ходе которой 5 больным была выполнена холецистэктомия с резекцией ложа желчного пузыря и лимфодиссекцией, которая включала в себя удаление лимфатических узлов гепатодуоденальной связки, вокруг головки поджелудочной железы и вдоль общей печеночной артерии. При этом у 2 больных при последующем гистологическом исследовании было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов гепатодуоденальной связки. Всем больным в ходе лапаротомии устанавливался силиконовый инфузионный катетер в общую печеночную артерию через гастродуоденальную артерию. Дистальный конец катетера соединялся с камерой порта, установленной в предварительно сформированном «кармане» диаметром 4,0-5,0 см в подкожно-жировой клетчатке на 1,5-2,0 см от поверхности над реберной дугой справа. Камера порта фиксировалась к собственной грудной фасции двумя отдельными узловыми швами проленовой нитью. После чего камеру порта пунктировали атравматичной иглой Surecan 22G (B/Braun, Германия), проверяли герметичность и проходимость системы и заполняли ее раствором гепарина из расчета 500 Ед/мл. На 5-е сутки послеоперационного периода выполняли артериографию путем введения в камеру порта 20 мл контраста Тразограф с целью оценки адекватности перфузии печени. Регионарную химиотерапию начинали на 14-е сутки послеоперационного периода в режиме гемцитабин из расчета 1000 мг/м2 в 1-й день и оксалиплатин из расчета 75 мг/м2 во 2-й день курса. Перерыв между курсами составлял 21 день. В 57% случаев (у 4 больных) удалось достичь стабилизации процесса, в 43% наблюдений (у 3 больных) заболевание прогрессировало. При этом у одной больной исходно было двустороннее метастатическое поражение печени, у двух больных – метастатическое поражение лимфатических узлов гепатодуоденальной связки. Количество проведенных курсов регионарной химиотерапии составило от 4 до 12 (в среднем – 9,2). Основными системными осложнениями проводимой химиотерапии были тошнота и рвота у 3 больных, проявлений гематологической токсичности не отмечалось.

Результаты

Для оценки показателей выживаемости все пациенты были разделены на 3 группы: группа А (радикально прооперированные больные, получавшие курсы химиотерапии в послеоперационном периоде – 37), группа В (больные, которым в послеоперационном периоде проводились курсы паллиативной системная химиотерапия – 53), группа С (больные, которым проводилась локорегионарная химиотерапия – 7).

Важнейшим показателем эффективности лечения онкологических больных являются отдаленные результаты. Выживаемость больных различных групп представлена в таблице 2.

Таблица 2

Выживаемость больных раком желчного пузыря

Группы	Количество больных	Выживаемость по годам
Группы	Количество больных	1	2	3	5
A	37	27.3%	19,4%	11%	4,8%
B	53	14,2%	6,4%	1,8%
C	7	42,8%	42,8%	28,5%	Нет наблюдений

В группе А однолетняя выживаемость составила 27,3%, трехлетняя – 11%, пятилетняя – 4,8%. В группе В однолетняя выживаемость составила 14,2%, трехлетний порог пережил только один больной. В группе С однолетняя выживаемость составила 42,8%, трехлетний порог пережили 2 больных. Причиной смерти у всех больных явилось развитие печено-почечной и полиорганной недостаточности вследствие прогрессирования рака желчного пузыря и метастатического поражения печени.

Из представленных данных становится очевидным преимущество комбинированного метода лечения и активной хирургической тактики у больных раком желчного пузыря. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что радикально выполненное оперативное вмешательство является определяющим прогностическим фактором выживаемости больных раком желчного пузыря. Среди больных, которым выполнялись паллиативные оперативные вмешательства, пятилетний порог не пережил ни один больной.

Проведение курсов адъювантной химиотерапии оказывает положительное влияние на продолжительность жизни больных после паллиативных оперативных вмешательств, повышая показатели общей выживаемости. При проведении курсов адъювантной локорегионарной химиотерапии у данной категории больных показатели выживаемости были значительно выше, чем при проведении системной химиотерапии.

Выводы

Представленные данные дают основание полагать, что комбинированная терапия больных раком желчного пузыря является эффективным методом лечения, который позволяет повысить показатели выживаемости. Проведение локорегионарной химиотерапии при раке желчного пузыря оправдано, позволяет значительно продлить жизнь этих больных. В результате проведенных исследований установлено, что локорегионарная химиотерапия с применением гемцитабина и оксалиплатина увеличивают безрецидивный период, характеризуются удовлетворительным профилем токсичности, что позволяет использовать ее в лечении больных раком желчного пузыря.

Литература / References

Доценко А.П., Чинченко Е.И. Рак желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков. Киев. 1985.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. Пер. с англ. Под ред. З.Г. Апросиной. М.: 1999.
Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 году. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2009; 20(3): прил. 1.
Meng H, Wang X, Fong Y. Outcomes of radical surgery for gallbladder cancer patients with lymphatic metastases. Jap Clin Oncol. 2011; 41(8): 992-998.
Yonemoto N, Furuse J, Ojusaka T. A multi-center retrospective analysis of survival benefits of chemotherapy for unresectable biliary tract cancer. Jap J Clin Oncol. 2007; 37(11).

Источник