Воспаление ответ и гибель клеток
Российские ученые совместно с американскими коллегами обнаружили, что определенные белки могут препятствовать развитию слишком сильного воспаления при инфекциях. Защитные белки-интерфероны запускают передачу сигналов при попадании в организм инфекции и определяют решение клеток: запуск воспалительного процесса или смерть клеток. Такое воспаление может быть опасно при некоторых заболеваниях и в случае сильно ослабленного организма. Результаты исследования помогут разработать новые подходы к защите пациентов. Исследование поддержано Российским научным фондом.
«Существует множество бактериальных инфекций, при которых чрезмерная подача воспалительных сигналов способна препятствовать выздоровлению и даже ухудшать состояние пациента. Поэтому понимание этих механизмов очень важно и в перспективе может спасти немало жизней»,— прокомментировал Александр Полторак, кандидат химических наук, заведующий лабораторией молекулярной генетики врожденного иммунитета Института высоких биомедицинских технологий Петрозаводского государственного университета.
В иммунологии большое внимание уделяется воспалению, которое играет роль защитного ответа организма на повреждения и попадающие внутрь чужеродные микроорганизмы. В определенных ситуациях врачам приходится подавлять или побуждать эту реакцию, но чрезмерное воспаление может быть вредным для здоровья и даже жизни пациента.
Руководитель проекта и один из авторов статьи Александр Полторак
Фото: Из личного архива
При защите организма от инфекции решающее значение наряду с воспалением имеет клеточная гибель. Например, один из ее программируемых типов — некроптоз — сопровождается воспалением и иммунным ответом. Распадающаяся клетка высвобождает синтезированные ранее воспалительные вещества, которые в больших количествах могут наносить организму вред. Сам процесс некроптоза запускается, если заблокированы регуляторы невоспалительной клеточной смерти. Это происходит, когда специфические агенты связываются с рецепторами смерти на поверхности мембраны, через которые клетка получает «приказ» на самоуничтожение.
Важную роль в некроптозе играют ферменты, переносящие фосфорную кислоту между белками и таким образом регулирующие их активность. Их называют протеинкиназами (RIPK). При некроптозе RIPK1 активирует RIPK3. Комплекс этих двух ферментов и белкового адаптера запускает дальнейший каскад реакций, который приводит к разрушению клеточной мембраны и утечке агрессивного содержимого клетки в окружающее пространство.
Однако в биологии не существует одного универсального механизма, всегда возможны сдвиги, изменения в регуляции и другие пути активации. Поэтому российские ученые совместно с зарубежными коллегами изучили, как RIPK1 и RIPK3 влияют на синтез иммунных белков-цитокинов, которые очень важны в работе иммунной системы. Так они смогли лучше понять роль этих ферментов в защите организма от инфекций. Ученые проводили исследование на людях и лабораторных мышах, у которых изучили макрофаги — иммунные клетки, способные к активному захвату и перевариванию бактерий. У животных они были получены из костного мозга, а у людей — из одноядерных клеток периферической крови. Авторы исследования вызывали у клеток различные реакции и наблюдали за воспалительным ответом.
В ходе исследования они выяснили, что защитные белки-интерфероны запускают передачу сигналов при попадании в организм инфекции и определяют решение клеток: запуск воспалительного процесса или некроптоз. Если эти сигналы не дойдут до клетки, то некроптоза не происходит и возникает устойчивый воспалительный ответ, который и зависит от RIPK1 и RIPK3. Эти вещества, поняли ученые, необходимы для активации белков, запускающих и регулирующих синтез воспалительных агентов иммунной системы. Но интерфероны, которые передают сигнал в клетку, могут тормозить процесс, тем самым подавляя воспаление и в то же самое время способствуя некроптозу.
Работа велась совместно с коллегами из Тафтского университета (США).
По материалам статьи Constitutive Interferon Attenuates RIPK1/3-Mediated Cytokine Translation; Hayley I. Muendlein, Joseph Sarhan, Beiyun C. Liu, Wilson M. Connolly, Stephen A. Schworer, Irina Smirnova, Amy Y. Tang6 Vladimir Ilyukha, Jodie Pietruska, Soroush Tahmasebi, Nahum Sonenberg, Alexei Degterev, Alexander Poltorak; журнал Cell Reports, март 2020 г.
Источник
Жизнь и смерть клеток в нашем организме жестко регулируются.
Это критически важно для нормальной работы всех органов и систем, для поддержания равновесия внутренней среды.
Если контроль над этим процессом нарушается — наше здоровье и жизнь поставлена на карту.
Каждый день в наших телах погибает 50 миллиардов клеток. Это вовсе не случайные события, а часть тонко настроенного биологического механизма, называемого запрограммированной клеточной смертью.
Многоклеточные организмы, включая людей, должны строго контролировать популяцию клеток разных видов в собственном теле. Это было бы легко, если бы те никогда не делились! Однако некоторые ткани, такие как кровь, кожа или слизистая кишечника, массово производят новые клетки.
Запрограммированная клеточная смерть предупреждает от накопления чрезмерного количества ошибок, очищая клеточную популяцию от ненужных и потенциально опасных единиц. Это важно для поддержания здоровья организма и предотвращения смертельных заболеваний, включая рак.
Также клеточная смерть является важным механизмом защиты от патогенов, так как клетки, инфицированные бактериями или вирусами, удаляются беспощадным образом. В нормальных условиях умирающие клетки перерабатываются иммунной системой. К сожалению, запрограммированная клеточная смерть далека от 100% надежности. Любые сбои этой системы ведут к трагическим последствиям.
Злокачественные опухоли, аутоиммунные состояния и нейродегенеративные заболевания связаны со всевозможными неудачами в саморазрушении дефектных клеток, клеточном «разминировании».
Много путей – один исход
Существует несколько механизмов, или путей гибели клетки. Что бы ни стало причиной клеточной смерти, «труп» посреди живых тканей нужно немедленно обезвредить. Это является непосредственной задачей фагоцитов, разновидности белых кровяных телец, способных мигрировать внутрь тканей и очищать их от чужеродных агентов, клеточных останков и разного рода мусора.
Фагоциты патрулируют наши ткани в поисках химических сигналов «find-me», испускаемых умирающими клетками. Они достигают цели, поглощают и переваривают останки. Клеточная смерть может либо повышать уровень воспаления в ткани, либо наоборот – зависит от обстоятельств.
Апоптоз
Апоптоз является наиболее распространенной формой клеточной смерти – иначе это называется запрограммированным самоубийством. В процессе апоптоза клетка разрывается и «упаковывается» в небольшие самостоятельные кусочки, которые легко перерабатываются фагоцитами.
Апоптоз часто начинается с накопления молекул-индикаторов химического стресса. Спусковым крючком может стать повреждение генетического материала или недостаток кислорода – гипоксия.
Стресс вызывает утечки в мембранах митохондрий, которые превращают кислород в энергию для жизнедеятельности клетки. Когда митохондрии повреждены, клетка перестает получать достаточно энергии, и начинает свой последний жизненный путь – путь к апоптозу.
Апоптоз – не всегда естественный результат старения. Он также может инициироваться внешними триггерами. Апоптоз активируют так называемые рецепторы смерти.
Чтобы облегчить уборку мусора внутри сложного многоклеточного организма, умирающие клетки выделяют сильные молекулярные сигналы типа «find-me» (найди меня) и «eat-me» (съешь меня). Подобные молекулы издалека притягивают фагоциты к месту скопления гибнущих клеток.
Некроз
Главным отличительным признаком гибели некротических клеток является набухание, приводящее к разрыву клеточной мембраны. Это приводит к излитию их компонентов. Во многом процесс напоминает выход воздуха из проколотой камеры Вашего автомобиля – быстро и неотвратимо.
Некроз происходит в ответ на высокую температуру или высокое давление. Ученые называют это пассивной формой некроза, так как он не требует какой-либо химической активности клетки.
Существуют и другие формы некроза – некроптоз и пироптоз — которые активно контролируются, и сегодня признаны специализированными формами запрограммированной клеточной смерти. При этом внутри клетки происходит цепочка тесно связанных и организованных молекулярных процессов.
Есть научные доказательства того, что некроптоз может быть резервной системой, которая срабатывает при инфицировании клетки патогенами, способными ингибировать апоптоз.
Считается, что как некроптоз, так и пироптоз, инициируют воспаление, сигнализируя иммунной системе об опасной инфекции. Поскольку в результате клетка лопается, ее компоненты изливаются в окружающее пространство, они действуют как сигналы опасности, или «молекулярные структуры, связанные с повреждением» (DAMP).
Фагоциты и другие иммунные клетки бурно реагируют на присутствие DAMP, вызывая воспаление.
«Это является эволюционно бесценным вкладом во врожденный иммунитет, сочетающим в себе уничтожение инфицированных патогенами структур с одновременным предупреждением иммунной системы путем высвобождения DAMP», — заявили авторы одного из недавних исследований.
Это специфично для некроптоза и пироптоза, и обычно не возникает при апоптозе, когда компоненты клетки аккуратно упакованы. Тем не менее, если фагоциты не могут быстро очистить апоптотические клетки, те превращаются в некротические и вызывают воспаление, используя запасной механизм.
Аутофагия
В нормальных условиях аутофагия (самопоедание) является механизмом выживания. В ответ на голод, вызванный дефицитом питательных веществ, клетка может получить необходимое питание, переваривая часть ее собственных внутренних структур. Аутофагия также служит способом противодействия клеточному стрессу, повреждениям клеточного аппарата и агрегации белков.
Аутофагия позволяет клетке устранить опасность, переваривая «виновных». Однако теперь ученые считают, что сама по себе аутофагия может инициировать гибель клеток, хотя это может быть редким и узкоспециализированным процессом. Аутофагия тесно связана с развитием и смертью каждой клетки.
Четко отлаженное регулирование клеточной смерти необходимо для поддержания равновесия функциональных клеток в наших тканях и профилактики инфекций, своевременной очистки популяции. Любое нарушение этого процесса, как мы уже говорили, может обернуться серьезными болезнями.
«Дерегуляция сигнальных путей, которые отвечают за клеточную смерть, приводит к развитию катастрофических заболеваний, таких как рак и аутоиммунные болезни (недостаточная очистка), а также дегенеративные заболевания (ускоренная гибель клеток)», — считает доктор Дуглас Грин (Douglas Green) из Детской исследовательской больницы Святого Иуды в Мемфисе, США.
Когда смерть ошибается
Раковые клетки – настоящие ниндзя микромира, мастера уклоняться от иммунной системы, демонстрирующие удивительную живучесть и приспосабливаемость.
Чтобы рак распространился в отдаленные части тела и дал метастазы, раковые клетки должны преодолеть огромные расстояния, избежав столкновения с лейкоцитами хозяина.
Многие виды рака разработали сложные механизмы для этого, научившись захватывать молекулярные сигналы апоптоза, некроза и аутофагии. Нейтрализуя их, рак способен избежать клеточной смерти, распространиться по всему организма и пустить смертельные корни.
Но эволюция подарила многоклеточным организмам еще один замечательный способ утилизации «неправильных» клеток – аноикис (anoikis). Это форма апоптоза, при которой клетки, слишком далеко ушедшие от своей нормальной среды обитания, не могут связаться с внеклеточным матриксом и уничтожаются. Аноикис мешает клеткам оккупировать чужую территорию.
Хотя раковые клетки научились игнорировать аноикис, ведущие фармацевтические компании мира активно работают над препаратами, которые усиливают этот процесс. Обойдя защиту злокачественных клеток, можно с легкостью уничтожить их все, излечив рак – это мечта лучших умов человечества.
Клеточная смерть и воспаление
Воспалительный ответ на высвобождение DAMP, который следует за некроптозом и пироптозом (в некоторой степени за апоптозом), имеет ряд немедленных и долгосрочных последствий для здоровья.
Вызванное DAMP воспаление приводит к локальным и системным нарушениям в организме. Высокая концентрация воспалительных медиаторов обуславливает тяжелые симптомы сепсиса. Растет понимание связи между некроптозом и такими воспалительными заболеваниями, как ХОБЛ или атеросклероз. Пироптоз недавно был связан с развитием системной красной волчанки (СКВ).
Считается, что смерть нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона, происходит посредством апоптоза поврежденных клеток. Некроптоз также связан с болезнью Хантингтона, амиотрофическим боковым склерозом (болезнью Шарко), а исследователи все чаще называют воспалением причиной нейродегенерации.
Чтобы определить сложную взаимосвязь между болезнью и запрограммированной клеточной смертью, потребуется целостный взгляд на множество сигнальных путей и вовлеченных процессов.
«Перекрестные помехи между этими путями активируют многочисленные «запасные» механизмы клеточной смерти и дают нам понять, почему ошибка одного пути зачастую имеет незначительные последствия для организма. Этими знаниями можно пользоваться во благо», — поясняет доктор Грин.
Запрограммированная клеточная смерть – естественный и жизненно важный процесс. Основной задачей современной медицины должен стать контроль над его эффективностью. Правильно очищая организм от клеток, приговоренных к смерти, можно избавить людей от рака, деменции, атеросклероза.
Когда появится более полная картина, врачи научатся манипулировать апоптозом, некроптозом и пироптозом для лечения и профилактики большинства хронических болезней человечества.
Накопились дефектные или старые клетки – очистим место для новых!
Возникла опухоль – удалим!
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик
Источник
Каждый день в нашем организме умирает более 50 миллиардов клеток. Это не случайные события, а часть точно отрегулированного биологического механизма, называемого программируемой гибелью клеток.
Многоклеточные организмы, в том числе и люди, должны строго следить за количеством клеток в своем организме. Это было бы легко, если бы клетки никогда не разделились, но некоторые области, такие как кровь, кожа и выстилка кишечника, постоянно производят новые клетки.
Смерть клеток предотвращает накопление избыточных и поврежденных клеток. Этот баланс, или гомеостаз, необходим для поддержания здорового организма и профилактики заболеваний. Это также важный механизм защиты от патогенов, так как клетки, инфицированные бактериями или вирусами, удаляются таким образом.
В нормальных условиях умирающие клетки перерабатываются иммунной системой. Но, к сожалению, запрограммированная смерть клеток не является надежным механизмом.
Если что-то пойдет не так, это может иметь ужасные последствия. Рак, аутоиммунные заболевания и нейродегенерация — все это связано с нарушениями нормальной гибели клеток и клеточного клиренса.
Много путей, один результат
Есть несколько различных способов, как клетка может умереть. Что бы ни было корнем смерти клеток, труп, застрявший в тканях, не может оставаться в них вечно. Здесь мы входим в царство фагоцитов, которые являются специализированными лейкоцитами, или эпителиальными клетками, способными глотать или поглощать умирающие клетки.
Фагоциты патрулируют наши ткани в поисках сигналов «найди меня», высвобождаемых умирающими клетками, а затем поглощают их, когда они сталкиваются с сигналами «ешь меня». Они также являются привратниками воспаления, и смерть клеток может быть либо провоспалительной, либо противовоспалительной, что приводит к различным результатам.
Апоптоз
Апоптоз является наиболее распространенной формой клеточной смерти и называется программируемым самоубийством клеток.
Во время апоптоза клетка распадается и упаковывается в небольшие, самодостаточные частицы, которые легко перерабатываются фагоцитами.
Апоптоз часто начинается с накопления стрессовых сигналов, таких как поврежденная ДНК или низкий уровень кислорода. Это вызывает протечки в мембранах митохондрий, которые являются мощными источниками энергии, преобразующими кислород в энергию в клетке. Как только митохондрии повреждены, клетка действительно находится на пути к превращению в труп.
Апоптоз также может быть вызван внешними триггерами. Они активируют так называемые рецепторы смерти на клетке.
Для облегчения патрулирования фагоцитов домой и поглощения апоптотических клеток, они подают сильные сигналы «найди меня» и «ешь меня».
некроз
Главным признаком некротической гибели клеток является отечность, приводящая к разрыву клеточной мембраны. Это приводит к утечке компонентов из камеры, во многом так же, как и утечка воздуха из шины при проколе.
Некроз возникает в ответ на высокую температуру или высокое давление. Ученые называют это пассивной формой некроза, так как она не требует особой активности клетки.
Однако существуют две формы некроза — некроз и пироптоз, которые активно регулируются клеткой и в настоящее время признаны специализированными формами запрограммированной гибели клеток.
Как и при пассивном некрозе, опухоль вызывает разрыв клетки. Но внутри, тесно организованные последовательности событий происходят.
Существуют некоторые доказательства того, что некроптоз может быть резервной системой, которая срабатывает, когда определенные патогены, которые могут ингибировать апоптоз, заражают клетку.
Считается, что как некроптоз, так и пироптоз инициируют воспаление, чтобы предупредить иммунную систему о патогенной инфекции. Поскольку эти процессы приводят к взрыву клетки, компоненты изнутри клетки проливаются в окружающее пространство. Они действуют как сигналы опасности или молекулярные модели, связанные с повреждениями (DAMPs).
Фагоциты и другие иммунные клетки активно реагируют на DAMPs, вступая в действие и вызывая воспаление.
«Эта техника является бесценным вкладом в развитие врожденного иммунитета, сочетающим в себе уничтожение патогенно инфицированных клеток с предупреждением иммунной системы посредством выпуска DAMPs», — отметили авторы недавнего обзора о программируемой гибели клеток.
Это характерно для некроптоза и пироптоза и обычно не возникает при апоптозе, когда клеточные компоненты аккуратно упакованы. Однако, если фагоциты не очищают апоптотические клетки быстро, они могут стать некротическими, вызывая воспаление.
аутофагия
При нормальных обстоятельствах аутофагия является механизмом, способствующим выживанию. В ответ на недостаток питательных веществ клетка может получить необходимое питание, переварив часть своего внутреннего пространства.
Но он также служит способом борьбы с клеточным стрессом, который может возникнуть, когда происходит агрегирование белков или повреждение клеточного механизма.
Аутофагия позволяет клетке устранить опасность путем переваривания преступников. В настоящее время ученые считают, что аутофагия сама по себе может вызвать гибель клеток, хотя это может быть редким и узкоспециализированным явлением.
Безусловно, известно, что аутофагия играет определенную роль в формировании тканей в процессе развития, и считается, что она способствует как апоптозу, так и некроптозу.
Жесткая регуляция гибели клеток необходима для поддержания баланса функциональных клеток в наших тканях и предотвращения инфекции.
Если это нарушено, это может иметь серьезные последствия, как было отмечено в недавней статье о сигнализации смерти клеток.
» D]эрегуляция сигнальных путей, вызывающих гибель клеток, может привести к развитию катастрофических заболеваний, таких как рак и аутоиммунитет (слишком мало клеточных смертей), а также дегенеративных заболеваний (слишком много клеточных смертей)».
Дуглас Р. Грин, доктор философии, Детская исследовательская больница Сент-Джуда, Мемфис, штат Техас.
Когда запрограммированная смерть клетки идет не так.
Раковые клетки мастера уклоняться от иммунной системы и избегать смерти. Когда рак распространяется на отдаленные районы или метастазируется, виновные клетки должны преодолеть пути гибели клеток, чтобы избежать их гибели в процессе.
Многие виды рака разработали сложные механизмы для этого путем захвата компонентов сигнальных путей апоптоза, некроза и аутофагии. Деактивируя их, рак может предотвратить смерть клеток, когда они распространяются по всему телу.
Анойкис — это специализированная форма апоптоза, который возникает в клетках, отделившихся от нормального окружения и оказавшихся в новом доме в организме. Это имеет решающее значение для предотвращения распространения раковых клеток.
Но онкологические заболевания развились умными способами, чтобы помешать аноикам прервать свои смертоносные экскурсии и найти новые дома в нашем организме.
Некоторые онкологические препараты нацелены на запрограммированную гибель клеток, чтобы реактивировать эти процессы и убить раковые клетки. Но пути гибели клеток происходят не изолированно, и активация одного типа гибели клеток не гарантирует, что клетка не переключится на другой путь, тем самым избегая терапевтического эффекта.
Помимо рака
Воспалительная реакция на высвобождение DAMPs, которая следует за некроптозом и пироптозом, а также в некоторой степени и апоптозом, может иметь как немедленные, так и долгосрочные последствия.
Воспаление, вызываемое DAMPs, может выходить за пределы фагоцитов и вызывать общее или системное воспаление. Это, в свою очередь, может привести к опасному для жизни сепсису.
Ученые также начали понимать связь между некроптозом и несколькими воспалительными заболеваниями, такими как ХОБЛ и атеросклероз. Пироптоз также недавно был вовлечен в развитие системной волчанки.
Считается, что гибель клеток при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, происходит через апоптоз поврежденных клеток.
Некроптоз был также связан с болезнью Хантингтона, а также боковым амиотрофическим склерозом, и ученые все чаще рассматривают связь между воспалением и нейродегенерацией.
Для решения этой сложной взаимосвязи между заболеванием и запрограммированной смертью клеток потребуется целостный подход к множеству сигнальных путей и процессов.
» Перекрестные помехи между этими путями потенциально обеспечивают многочисленные резервные механизмы для программ гибели клеток и могут объяснить, почему ингибирование одной программы часто имеет незначительные последствия для организма».
Дуглас Р. Грин, доктор философии.
Как только появится более полная картина, можно будет справиться со смертью клеток с помощью терапевтических вмешательств, направленных на предотвращение метастазирования рака, чрезмерного воспаления и нейродегенерации. Следовательно, запрограммированная смерть клеток является нормальной и жизненно важной, но иногда она может выйти из строя, что приводит к потенциально серьезным проблемам со здоровьем.
Источник