Воспаление эндотелия и лечение

Введение

Если вы в последнее время читали о сердечно-сосудистых заболеваниях или недавно разговаривали с врачом о профилактике или лечении сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, вы встречали термин «эндотелиальная дисфункция». Концепция эндотелиальной дисфункции стала важной в последние годы для нашего понимания многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертензию, микрососудистую стенокардию (кардиальный синдром Х), диастолическую дисфункцию и другие.

Эндотелиальная дисфункция — это состояние, при котором эндотелиальный слой (внутренняя оболочка) малых артерий не может нормально выполнять все свои важные функции. В результате с тканями, которые снабжаются этими артериями, может случиться несколько неприятных процессов.

Функция эндотелиального слоя

В артериолах организма (небольших артериях, которые точно регулируют поток крови к тканям) эндотелиальный слой (или эндотелий) является внутренней оболочкой клеток, которая выполняет несколько критических функций.

Воспаление эндотелия и лечение

Эндотелий поддерживает правильное расширение и сужение кровеносных сосудов. Эта функция мгновенно определяет, сколько крови поступает в различные ткани организма. Эндотелиальный «тонус» (баланс между дилатацией и сужением) также в значительной степени определяет кровяное давление человека и то, сколько работы сердце должно проделать, чтобы выкачать кровь в организм.

Кроме того, эндотелий также защищает ткани от различных токсических веществ; регулирует механизм свертывания крови; контролирует жидкость, электролиты и многочисленные другие вещества, которые проходят между кровью и тканями; и регулирует воспаление в тканях.

Все это означает, что правильное функционирование эндотелия имеет решающее значение для нормального функционирования тканей и органов организма.

Когда эндотелиальный слой не выполняет все эти функции адекватно — иными словами, при наличии эндотелиальной дисфункции — условие будет благоприятствовать развитию атеросклероза, гипертонии (артериальной гипертензии) и другим сердечно-сосудистым заболеваниям.

Причины эндотелиальной дисфункции

Поскольку эндотелий так важен для многих жизненно важных функций, проводится много исследований, чтобы понять все причины эндотелиальной дисфункции. В этот момент очевидно, что эндотелиальная дисфункция связана со снижением уровня оксида азота (NO) в стенках кровеносных сосудов.

Оксиды азота представляют собой газ, который образуется в результате метаболизма аминокислоты (L-аргинин). Оксиды азота, имеющие очень короткий период полураспада, действуют локально в кровеносных сосудах, помогая модулировать тонус сосудов и другие важные эндотелиальные функции.

Дефицит продукции NO приводит к избыточному сужению кровеносных сосудов (которое может вызвать артериальную гипертензию), способствует активации тромбоцитов (приводит к свертыванию крови), увеличивает стимуляцию воспаления в стенках кровеносных сосудов (что способствует атеросклерозу) и увеличивает проницаемость стенок сосудов для повреждения липопротеинов и различных токсинов.

Подводя итог, можно сказать, что эндотелиальная дисфункция характеризуется снижением уровня оксида азота (NO) в сосудах, что, в свою очередь, приводит к нескольким нарушениям функции кровеносных сосудов. Эти функциональные нарушения способствуют развитию сердечно-сосудистых патологий.

Кроме того, эндотелиальная дисфункция может непосредственно вызывать аномальное сужение мелких артерий, и считается, что она является основным фактором, вызывающим кардиальный синдром Х и, возможно, диастолическую дисфункцию.

Нарушения и расстройства, сопутствующие эндотелиальной дисфункции

Воспаление эндотелия и лечение

Точные причины, по которым у человека развивается эндотелиальная дисфункция, все еще изучаются. Тем не менее, очевидно, что этому способствуют многочисленные медицинские расстройства, привычки и неизбежные жизненные события, в том числе:

повышенное кровяное давление (артериальная гипертензия);
сахарный диабет;
повышенные уровни холестерина и триглицеридов ЛПНП;
курение;
сидячий образ жизни;
эмоциональный стресс (считается, что стрессовая кардиомиопатия, также известная как «синдром разбитого сердца» или кардиомиопатия Такоцубо, возникает в результате острой и тяжелой формы эндотелиальной дисфункции);
инфекционные заболевания;
сердечная недостаточность;
гипотиреоз;
остеопороз;
естественное старение;
химиотерапия и лучевая терапия;
генетические влияния.

Диагностика

Делать формальный диагноз эндотелиальной дисфункции обычно нет необходимости. Некоторая степень дисфункции эндотелия может быть с уверенностью диагностирована у всех, кто имеет ишемическую болезнь сердца, гипертонию или основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (особенно перечисленные выше).

Таким образом, обследование эндотелиальной функции пациента — это не то, чем обычно занимаются врачи. Но если эндотелиальная дисфункция заподозрена у человека без четких причин (например, у человека, предположительно, имеющего кардиальный синдром X), диагноз может быть подтвержден различными диагностическими тестами, которые измеряют способность кровеносных сосудов расширяться (во время катетеризации или с помощью ультразвукового исследования) в ответ на введение ацетилхолина.

Лечение эндотелиальной дисфункции

Функционирование эндотелия может быть улучшено с помощью мер, направленных на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая потерю веса, физические упражнения, прекращение курения, контроль гипертонии и диабета, которые всем нам обычно настоятельно рекомендуются.

Некоторые из этих мер контроля рисков были хорошо зарекомендованы для снижения эндотелиальной дисфункции. К ним относятся:

применение статинов (фармацевтические препараты, направленные на борьбу с высокими уровнями холестерина в крови человека);
средиземноморская диета;
другие пищевые продукты, включая орехи, оливковое масло, темный шоколад, зеленый чай, растительные продукты;
аэробные упражнения;
потеря лишнего веса;
применение ингибиторов АПФ (группа природных и синтетических химических соединений, применяющихся для терапии и профилактики сердечной и почечной недостаточности, для снижения артериального давления).

Кроме того, в настоящее время изучается несколько лекарственных препаратов, специально предназначенных для клинического улучшения эндотелиальной дисфункции. К перспективным агентам относятся нифедипин, эстроген, рунолазин, аспирин, L-аргенин и сильденафил.

Заключение

В последние годы медицинские исследования установили, что эндотелиальная дисфункция является важным фактором, способствующим возникновению многих видов сердечно-сосудистых расстройств. В то время как ведутся активные исследования по поиску путей улучшения лечения эндотелиальной функции и, следовательно, снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, мы уже многое можем сделать сами для решения этой проблемы. В частности, следует уделять большое внимание физическим упражнениям, бросать курить и при наличии таких заболеваний, как гипертония или диабет, работать с докторами.

Источник

Эндотелий (внутренний слой, покрывающий стенки сосудов) чрезвычайно важен для регулирования гладкой мускулатуры, которая в свою очередь регулирует тонус сосудов – из чего и складывается механизм саморегулирования давления. В отрыве от функций эндотелия гладкая мускулатура не в состоянии регулировать тонус сосудов, поскольку на режим напряженности или релаксации влияет оксид азота (NO), выделяемый эндотелием. Этот внутрисосудистый слой имеет в своем составе эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). Данный протеин синтезирует оксид азота. Сама по себе гладкая мускулатура не располагает протеином eNOS, следовательно, не может производить NO, столь необходимый для расширения сосудов и понижения давления при его опасных скачках.

Отсюда можно сделать два вывода:

При недостатке оксида азота саморегулирование давления нарушено;
При нарушениях функций эндотелия (так называемая эндотелиальная дисфункция) снижается выработка оксида азота, что ведет к нарушениям саморегулирования давления.

Эндотелиальная дисфункция – «ключевое» заболевание, являющееся причиной самых разных сердечно-сосудистых расстройств: гипертонии, коронарной недостаточности, инфаркта миокарда и т.д.

Диагностика эндотелиальной дисфункции сосудов

Своевременное выявление данного недуга позволяет предотвратить и «последующие» болезни, вплоть до инфаркта. Очень важно вычислить сосудистый участок, на котором эндотелий дисфункционален. Состояние эндотелия на данном участке (например, в коронарных сосудах или в артерии) может быть проверено ангиограммой или ультразвуковыми исследованиями. В обоих случаях пациенту назначают прием сосудорасширяющих препаратов (как правило, ацетилхолин).

Еще один метод диагностики: измерение «времени передачи пульса» (Pulswellenlaufzeit, также pulsetransittime, или PTT) – важного кардиоваскулярного показателя, отражающего, в частности, степень эластичности сосудов. Если выявляется недостаточная эластичность, это может указывать среди прочего и на эндотелиальную дисфункцию. Обычно время передачи пульса устанавливается на участке от сердца до указательного пальца. Начало пульса (сокращение сердечной мышцы) регистрируется на электрокардиограмме. При этом учитываются ЭКГ-максимумы, так называемые R-зубцы. А момент «добегания волны пульса» до указательного пальца фиксируется пульсоксиметром, который, вообще говоря, применяется для определения насыщения крови кислородом («прищепка», прицепленная к указательному пальцу пациента, являющаяся спектрофотометрическим датчиком).

Враги эндотелия

Говоря о вредных влияниях на состояние эндотелия, следует подчеркнуть: любые факторы риска, рассматриваемые в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в той же мере негативны и по отношению к внутренней оболочке сосудов.

Итак, основные враги эндотелия:

курение;
лишний вес;
сахарный диабет;
гиперлипидемия (аномально высокий уровень липидов и липопротеинов в крови);
солидный возраст.

Общим для всех этих факторов риска является то обстоятельство, что они вызывают оксидативный стресс. Химические продукты оксидативного стресса – пероксиды и свободные радикалы кислорода. Они отравляют клетки и нарушают строение эндотелия. Это становится причиной недостаточного синтеза оксида азота. К тому же свободные радикалы кислорода легко реагируют с NO, который тоже является свободным радикалом, из-за чего пропадают биологические свойства оксида азота. Связанный кислородом NO уже не в состоянии оказывать расслабляющее действие на гладкую мускулатуру и на сосуды. При повышении давления сосуды утрачивают способность «саморасширяться» – это ведет к опасным сердечно-сосудистым заболеваниям.

Семь квадратных метров эндотелия

Плоские клетки эндотелия, выстроенные в один слой, образуют внутренний покров всех кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца.

Но это не просто покров-защита. Клетки эндотелия состоят в теснейшем взаимодействии с клетками крови и ее компонентами, выполняя самые разные функции. Общая площадь эндотелия взрослого человека составляет примерно семь квадратных метров. Это самый большой внутренний орган.

По старым представлениям, эндотелий служил естественным барьером между организмом и токсинами, инфекцией и прочими вредоносными образованиями, проникающими в кровь.

Эта теория справедлива и поныне, однако функции эндотелия значительно шире. Он участвует в метаболизме, способствуя усвоению тканями питательных веществ, гормонов, кислорода.

Выделяя оксид азота (NO), эндотелий участвует в регулировании давления внутри сосудов.

Под воздействием чужеродных микробиологических объектов он возводит на своей поверхности «баррикады» из особого вида лейкоцитов (нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, макрофагов, Т-лейкоцитов), которые концентрируют на «опасном направлении» средства иммунной защиты – причем подавляют антигены не только внутри кровеносных сосудов, но и за их пределами, выделяясь через эндотелий и наружные сосудистые стенки к местам инфекционного поражения тканей (этот процесс называется трансмиграция лейкоцитов, или диапедес).

Пролиферация (распространение) клеток эндотелия ведет к образованию новых кровеносных сосудов.

Наконец, эндотелий регулирует свертываемость крови: в зависимости от колебаний баланса в составе крови подавляет или, наоборот, активирует процессы, заставляющие кровь загустеть или сделаться жиже.

Основные анти- и прокоагуляционные функции эндотелия осуществляются через синтез и выделение различных гормонов и прочих медиаторов.

Антикоагуляционные свойства эндотелия сосудов

Антикоагулянты — это вещества, понижающие свертываемость крови. Выделяемые эндотелием, они, так сказать, действуют в трех направлениях:

Первое: подавление тромбоцитов. Тромбоциты – особые клеточные фрагменты, лишенные ядер. Они постоянно присутствуют в крови и реагируют на повреждение сосудов, из-за которых возникают кровотечения. В этом случае они формируют клеточный агрегат (первичную пробку), который закрывает место повреждения сосуда. Однако поверхность тромбоцитов может быть использована для ускорения неконтролируемой реакции плазменного свертывания, без повреждения сосудов. Таким образом, тромбоциты, способствуя остановке кровотечений, могут способствовать и развитию тромбоза.

Выделяемые эндотелием вещества, которые подавляют активность тромбоцитов:

простациклин (простагландин I2);
оксид азота;
эктонуклеатидаза.

Второе: понижение свертываемости. Этому способствуют следующие продукты эндотелия:

протеин С;
гепарансульфат, запускающий процесс синтеза антитромбина в крови;
ингибитор фактора свертываемости крови (замедляет действие белково-фосфолипидного комплекса, который называется фактор свертывания крови III).

Третье: поддержка фибринолиза. Процесс разложения тромбов в крови называется фибринолизом. Этот процесс предотвращает закупорку сосудов фибрином, неглобулярным белком, принимающим в плазме форму волокон, которые образуют «скелет» формирующегося тромба. Таким образом фибринолиз – это лишение тромбов их «скелета», в результате чего прекращается и сам процесс образования тромбов. Вещества, способствующие фибринолизу:

тканевые активаторы плазминогена (t-PA, u-PA);
аннексины.

Прокоагуляционные свойства эндотелия сосудов

Прокоагулянты — это вещества, вырабатываемые эндотелием, наоборот, повышающие свертываемость крови. Одни из них активируют тромбоциты. Это:

«фактор фон Виллебранда»;
тромбокиназа;
фактор свертывания крови VIIa.

Другие продукты эндотелия сосудов (например, плазминоген-активатор-ингибитор PAI-1) замедляют фибринолиз.

Источник

Результаты новых клинических исследований показывают, что различные статины не только очень эффективно снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и таким образом благоприятно влияют на сердечно-сосудистую систему пациентов. Как выяснилось, они способны развивать и другие благоприятные эффекты, которые еще нужно изучать и пытаться понять. Этим вопросам был посвящен первый симпозиум по липидам, состоявшийся в Цинциннати (США).

Постепенно становится ясно, почему различные ингибиторы синтеза холестерина, такие как симвастатин, правастатин и ловастатин, уже в течение нескольких месяцев значительно снижают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов. Это показано в крупных исследованиях и хорошо документировано, Однако, с научной точки зрения, еще не до конца подтверждено, можно ли результаты исследований, которые проводили с известными статинами, полностью экстраполировать на новое поколение этих веществ, например, таких как церивастатин. Многое говорит в пользу такой экстраполяции.

Терапевтический потенциал этого класса активных веществ, наверное, еще долго не будет исчерпан. Эту мысль высказал проф. д-р W.Rafflenbeul (Ганновер). По его мнению, известны явные признаки того, что статины улучшают ситуацию при ишемии и стабилизируют ее при нестабильной стенокардии. Это действие статинов в настоящее время еще не полностью используется при лечении названных заболеваний, и причины этого проф. W.Rafflenbeul видит в том, что эндотелий не лечится. Как выразился профессор, он не относится к «органам, которые поддаются лечению».

Между тем эндотелий выполняет самые разнообразные функции. Он управляет вазодилатацией и вазоконстрикцией, регулирует сосудистую проницаемость, контролирует адгезию лейкоцитов, обеспечивает взаимодействие тромбоцитов и стенки сосудов, а также сосудистое ремоделирование.

Центральное значение приобретает при этом маленькая молекула моноокиси азота (NO). Она передает артериальную вазодилатацию и тормозит агрегацию тромбоцитов, адгезию нейтрофилов, а также пролиферацию гладких мышечных клеток.

Предупредить ранние стадии артериосклероза

Если NO недостаточно или вовсе отсутствует, то следствием этого является эндотелиальная дисфункция. Другими факторами или обстоятельствами, которые могут вызвать эндотелиальную дисфункцию, являются окисленные липопротеины низкой плотности, свободные радикалы, срезывающие усилия и цитокины. Например, нарушить функцию эндотелия способны вирусные инфекции. При эндотелиальной дисфункции происходит высвобождение вазоактивных субстанций, изменения проницаемости, а также адгезия лейкоцитов — эти факторы способствуют развитию артериосклероза.

Статин плюс антагонист кальция

При эндотелиальной дисфункции и даже при риске ее возникновения рекомендуется начинать своевременное и раннее медикаментозное лечение. С этой целью следует более подробно изучать, с одной стороны, церивастатин, т.е. статин, а с другой стороны, нифедипин, антагонист кальция дигидропиридинового ряда. В отношении антагонистов кальция, проф. W.Rafflenbeul напомнил о данных полученных несколько лет назад в ходе многоцентрового клинического исследования INTACT. Тогда было показано, что применение нифедипина приводит к резкому уменьшению числа новых поражений сосудов, и, следовательно, препарат способен сдерживать развитие артериосклероза, по крайней мере, на его ранних стадиях.

Для подтверждения возможного благоприятного эффекта церивастатина и нифедипина на эндотелиальную дисфункцию проводятся клинические исследования ENCORE-I и ENCORE-II. В них изучают воздействие на организм пациентов церивастатина и нифедипина по отдельности, а также комбинации этих веществ. Их воздействие на эндотелиальную дисфункцию оценивают с помощью ацетилхолинового теста.

ENCORE-I

В исследование ENCORE-I принимают участие 320 пациентов, которые не дают реакции вазодилатации на ацетилхолин, т.е. у которых имеется эндотелиальная дисфункция. Эти пациенты рандомизированно распределены в две группы, которые под контролем плацебо в течение 6 месяцев принимают 30-60 мг нифедипина или 0,4 мг церивастатина в сутки, либо комбинацию двух этих активных веществ. После лечения также с помощью ацетилхолинового теста будет проведен контроль влияния этих препаратов на эндотелий. Результаты исследования должны быть готовы к середине 2000 года.

ENCORE-II

Осенью 1999 года начато второе исследование ENCORE-II, в котором принимают участие 600 пациентов. В этом исследовании пациенты распределены по 3 группам, одна из которых принимает 0,2 мг церивастатина в сутки, другая — 0,8 мг церивастатина, а третья — комбинацию 0,8 мг церивастатина и 30-60 мг нифедипина в сутки. Исследование будет продолжаться 2 года, затем с помощью ацетилхолинового теста, а также внутрисосудистого ультразвукового исследования будет изучено влияние указанного способа лечения на раннюю стадию артериосклероза и на эндотелий, а также на благоприятные структурные изменения в коронарной системе.

Источник