Свойства гистамина как медиатора воспаления
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 12 сентября 2017;
проверки требуют 14 правок.
| Гистамин | ||
|---|---|---|
| Систематическое наименование | 4-(2-Аминоэтил)-имидазол, или β-имидазолил-этиламин | |
| Традиционные названия | Гистамин | |
| Хим. формула | C5H9N3 | |
| Рац. формула | C1=C(NC=N1)CCN | |
| Молярная масса | 111,15 г/моль | |
| Температура | ||
| • плавления | 83,5 °C (182,3 °F) | |
| • кипения | 209,5 °C (409,1 °F) °C | |
| Рег. номер CAS | 51-45-6 | |
| PubChem | 774 | |
| Рег. номер EINECS | 200-100-6 | |
| SMILES | NCCC1=C[N]C=N1 | |
| InChI | 1S/C5H9N3/c6-2-1-5-3-7-4-8-5/h3-4H,1-2,6H2,(H,7,8) NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N | |
| ChEBI | 18295 | |
| Номер ООН | UN 2811 | |
| ChemSpider | 753 | |
| Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное. | ||
| Медиафайлы на Викискладе | ||
Гистамин, также имидазолил-2-этиламин — органическое соединение, биогенный амин, медиатор аллергических реакций немедленного типа, также является регулятором многих физиологических процессов.
Свойства и синтез[править | править код]
Представляет собой бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в воде и этаноле, нерастворим в эфире.
Для медицинского применения препарат получают путём бактериального расщепления гистидина или синтетическим путём.
Биосинтез и метаболизм[править | править код]
Гистамин является биогенным соединением, образующимся в организме при декарбоксилировании аминокислоты гистидина, катализируемого гистидиндекарбоксилазой (КФ 4.1.1.22):
Гистамин накапливается в тучных клетках и базофилах в виде комплекса с гепарином, свободный гистамин быстро деактивируется окислением, катализируемым диаминоксидазой (гистаминазой, КФ 1.4.3.22)[1]:
Im-CH2CH2NH2 + O2 + H2O Im-CH2CHO + NH3 + H2O2
либо метилируется гистамин-N-метилтрансферазой (КФ 2.1.1.8)[2]. Конечные метаболиты гистамина — имидазолилуксусная кислота и N-метилгистамин выводятся с мочой.
Физиологическая роль[править | править код]
Гистамин является одним из эндогенных факторов (медиаторов), участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний.
В обычных условиях гистамин находится в организме преимущественно в связанном, неактивном состоянии. При различных патологических процессах (анафилактический шок, ожоги, обморожения, сенная лихорадка, крапивница и аллергические заболевания), а также при поступлении в организм некоторых химических веществ, количество свободного гистамина увеличивается. «Высвободителями» («либераторами») гистамина являются d-тубокурарин, морфин, йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты, никотиновая кислота, высокомолекулярные соединения (декстран и др.) и другие лекарственные средства.
Свободный гистамин обладает высокой активностью: он вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение артериального давления; застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок; вызывает отёк окружающих тканей и сгущение крови. В связи с рефлекторным возбуждением мозгового вещества надпочечников выделяется адреналин, суживаются артериолы и учащаются сердечные сокращения. Гистамин вызывает усиление секреции желудочного сока.
Некоторые количества гистамина содержатся в ЦНС, где, как предполагают, он играет роль нейромедиатора (или нейромодулятора). Не исключено, что седативное действие некоторых липофильных антагонистов гистамина (проникающих через гемато-энцефалический барьер противогистаминных препаратов, например, димедрола) связано с их блокирующим влиянием на центральные гистаминовые рецепторы.
Рецепторы гистамина[править | править код]
В организме существуют специфические рецепторы, для которых гистамин является эндогенным лигандом-агонистом. В настоящее время различают четыре подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2-, Н3- и H4-рецепторы.
| Тип | Локализация | Эффекты |
| H1 рецепторы | Гладкие мышцы, эндотелий, центральная нервная система (постсинаптические) | Вазодилатация, бронхоконстрикция, спазм гладкой мускулатуры бронхов, раздвижение клеток эндотелия (и, как следствие, транссудации жидкости в околососудистое пространство, отек и крапивница), стимуляция секреции гормонов гипофизом, переключение из режима сна в режим бодрствования, подавление пищевого поведения, регуляция уровня бодрствования гистаминэргических нейронов [3], локомоция, терморегуляция, эмоции вообще (и в частности агрессия и тревожность), участие в процессах памяти и обучения (подавление припоминания и (ре-)консолидации)[4], развитие тахикардии, снижение проводимости атриовентрикулярного узла[5]. Увеличение высвобождения гистамина и других медиаторов воспаления; повышение экспрессии молекул клеточной агдезии на иммунных клетках и повышение хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов; повышение антигенпредставляющей способности клеток, костимулирующая активность в отношении В-клеткок; блокирование гуморального иммунитета и продукции IgE; индукция клеточного иммунитета (Th1); индукция секреции IFNg |
| H2 рецепторы | Париетальные клетки, кардиомиоциты, гладкомышечные клетки[5], эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, клетки молочных желёз, миелоидные клетки и лимфоидные клетки, дендритные клетки , клетки ЦНС, [6][7] | Стимуляция секреции желудочного сока (конкретнее — соляной кислоты в нём), повышение проницаемости сосудов, гипотония, тахикардия, регуляция ионного баланса, бронходилатация, продуцирование слизи в дыхательных путях; снижение хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов; индукция синтеза интерлейкина-10, подавление синтеза интерлейкина-12 дендритными клетками; развитие Th2-ответа и иммунной толерантности; индукция гуморального иммунитета; подавление клеточного иммунитета; подавление Th2-клеток; косвенная роль в аллергии, аутоиммунитете, злокачественных заболеваниях и отторжении трансплантата[5] |
| H3 рецепторы | Центральная и периферическая нервная система (пресинаптические) | Подавление высвобождения нейромедиаторов (дофамина, ГАМК, ацетилхолина, серотонина, норадреналина, гистамина), подавление синтеза гистамина[8][5] |
| H4 рецепторы | Костный мозг, зернистые лейкоциты, тучные клетки, внутренние органы (тонкий и толстый кишечник, лёгкие, печень, селезёнка, семенники, тимус, трахея, миндалины[9]), ротовая полость[10]. | схожие с H1; является одним из сигналов дифференциации миелобластов и промиелоцитов; повышение хемотаксиса эозинофилов, сигнал к дегрануляции эозинофилов[5] |
Возбуждение периферических Н-рецепторов сопровождается спастическим сокращением бронхов, мускулатуры кишечника и другими явлениями.
Наиболее характерным для возбуждения Н2-рецепторов является усиление секреции желудочных желез. Они участвуют также в регуляции тонуса гладких мышц матки, кишечника, сосудов. Вместе с Н1-рецепторами Н2-рецепторы играют роль в развитии аллергических и иммунных реакций. Существует широкий класс препаратов — блокаторов гистаминовых рецепторов Н1 — антигистаминные препараты.
Н2-рецепторы участвуют также в медиации возбуждения в ЦНС. В последнее время стали придавать большое значение стимуляции Н3-рецепторов в механизме центрального действия гистамина.
Медицинское применение[править | править код]
Как лекарственное средство гистамин имеет ограниченное применение.
Выпускается в виде дигидрохлорида (Histamini dihydrochloridum). Белый кристаллический порошок. Гигроскопичен. Легко растворим в воде, трудно в спирте; рН водных растворов 4,0—5,0.
Синонимы: Eramin, Ergamine, Histalgine, Histamyl, Histapon, Imadyl, Imido, Istal, Peremin и др.
Пользуются гистамином иногда при полиартритах, суставном и мышечном ревматизме: внутрикожное введение дигидрохлорида гистамина (0,1—0,5 мл 1 % раствора), втирание мази, содержащей гистамин, и электрофорез гистамина вызывают сильную гиперемию и уменьшение болезненности; при болях, связанных с поражением нервов; при радикулитах, плекситах и т. п. препарат вводят внутрикожно (0,2—0,3 мл 0,1 % раствора).
При аллергических заболеваниях, мигрени, бронхиальной астме, крапивнице иногда проводят курс лечения малыми, возрастающими дозами гистамина. Предполагают, что организм при этом приобретает устойчивость к гистамину, и этим уменьшается предрасположенность к аллергическим реакциям (применение в качестве десенсибилизирующего средства при аллергических заболеваниях имеет также содержащий гистамин препарат гистаглобулин).
Начинают с внутрикожного введении очень малых доз гистамина (0,1 мл в концентрации 1/10, для чего содержимое ампулы, то есть 0,1 % раствор, разводят соответствующим количеством изотонического раствора натрия хлорида), затем дозу постепенно увеличивают.
Гистамином пользуются также для фармакологической диагностики феохромоцитомы и феохромобластомы; проводят комбинированную пробу с тропафеном.
В связи со стимулирующим влиянием гистамина на желудочную секрецию, его иногда применяют для диагностики функционального состояния желудка (в некоторых вариантах фракционного зондирования или внутрижелудочной рН-метрии). При этом необходимо соблюдать большую осторожность из-за возможных побочных явлений (гипотензивное действие, бронхиолоспазм и др.). В настоящее время для этой цели пользуются другими препаратами (пентагастрин, бетазол и др.).
При передозировке и повышенной чувствительности к гистамину могут развиться коллапс и шок.
При приёме внутрь гистамин трудно всасывается и эффекта не оказывает.
Гистамином широко пользуются фармакологи и физиологи для экспериментальных исследований.
Форма выпуска[править | править код]
Формы выпуска гистамина дигидрохлорида: порошок; 0,1 % раствор в ампулах по 1 мл (Solutio Histamini dihydrochloridi 0,1 % pro injectionibus) в упаковке по 10 ампул.
Хранение[править | править код]
Хранение: список Б. В защищённом от света месте.
См. также[править | править код]
- Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов
- Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов
- Блокаторы H3-гистаминовых рецепторов
- Физиологические антагонисты гистамина
Примечания[править | править код]
- ↑ EC 1.4.3.22 // IUBMB Enzyme Nomenclature
- ↑ EC 2.1.1.8 // IUBMB Enzyme Nomenclature
- ↑ Haas H, Panula P. «The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system» Nat Rev Neurosci 2003; 4:121-130
- ↑ Alvarez E. O. The role of histamine on cognition //Behavioural brain research. – 2009. – Т. 199. – №. 2. – С. 183-189.
- ↑ 1 2 3 4 5 Simons F. E. R. Advances in H1-antihistamines //New England Journal of Medicine. – 2004. – Т. 351. – №. 21. – С. 2203-2217.
- ↑ Hattori Y, Seifert R. «Histamine and Histamine Receptors in Health and Disease», 2017, стр.141-160
- ↑ Jutel M, Akdis M, Akdis CA (2009) Histamine, histamine receptors and their role in immune pathology. Clin Exp Allergy 39:1786–1800. doi:10.1111/j.1365-2222.2009.03374.x
- ↑ Hattori Y, Seifert R. «Histamine and Histamine Receptors in Health and Disease», 2017, стр.277-301
- ↑ Bioreagents.com: Histamine H4 Receptor
- ↑ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A, et al. Histamine metabolism and transport are deranged in human keratinocytes in oral lichen planus. Br J Dermatol. 2016. Available at: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995.
Источник
- Авторы
- Резюме
- Файлы
- Ключевые слова
- Литература
Ягафарова А.В.
1
Замышляев Р.А.
1
1 ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России
Мигрень ‒ одна из самых распространенных болезней человечества. Первые признаки мигрени проявляются уже к 20ти годам и приносят большие страдания на протяжении всей жизни. Она сопровождается различными расстройствами органов зрения и слуха, имеет тесную связь с патологией иммунной системы, а именно аллергией. Роль гистамина, как медиатора воспаления, при патологических иммунных реакциях, огромная. Ученые доказали, что он способен вызывать, поддерживать и усугублять головные боли. Продукты, содержащие гистамин в больших количествах, нередко являются причиной мигреней. Существуют диеты, исключающие продукты, содержащие данный медиатор. Ученые проводят исследования, цель которых ‒ открытие препарата для лечения, либо купирования мигренозных приступов. В настоящее время разрабатываются препараты, блокирующие гистаминовые Н3-рецепторы, уменьшающие действие гистамина. Пока эти средства экспериментальны, но сделан большой шаг к открытию эффективного лечения мигрени.
гистамин
мигрень
Н3-рецепторы.
1. Амелин А.В. Современная терапия приступов мигрени. СПб., 2005. С. 30–48
2. Карпова М.И., Шамуров Ю.С., Василенко А.Ф., Маркова В.В. Головная боль: клиника, диагностика, лечение: учебн.-метод.пособие. Челябинск, 2008. ‒ 52 c.
3. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость, терминология, классификация, проблемы диагностики и терапии / ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России», ФАРМАРУС ПРИНТ: М., 2005. ‒ 48 c.
4. Садоха К.А. Мигрень: классификация, диагностика, лечение // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье, 2015. N5(17). С.15-28.
5. Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В.Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. Пермь:Перм. гос.ун-т., 2011. ‒ 267 с.
6. Alstadhaug Karl B.Histamine in Migraine and Brain// Wiley Periodicals, Volume 54, Issue 2. 2014. PP. 246–259.
7. Panula P., Chazot P.L., Cowart M. International Union of Basic and Clinical Pharmacology, XCVIII. Histamine Receptors. Pharmacological Reviews. 2015. 67 (3): 601–55.
8. Rees T., Watson D., Lipscombe S., Speight H., Cousins P., Hardman G., Dowson A. A Prospective Audit of Food Intolerance Among Migraine Patients in Primary Care Clinical Practice, 2005. Vol 2, N1. P. 11-14.
Мигрень является одной из наиболее частых причин цефалгии. По статистке, женщины испытывают мигренозные боли в 3 раза чаще, чем мужчины. Характерный признак мигрени-раннее возникновение. Первые симптомы обычно дают о себе знать в возрасте 20 лет. При мигрени прослеживаются генетически обусловленные нарушения в различных системах, таких как нервная, сосудистая и эндокринная.
Клинически мигрень проявляется приступами пульсирующей боли. Для такой боли характерно: односторонняя локализация, концентрация боли преимущественно в глазнично-лобно-височной области. Боль может сопровождаться фотофобией, то есть повышенной чувствительностью к яркому свету, фонофобией-чувствительностью к громкому звуку, тошнотой, иногда даже рвотой, сонливостью и слабостью после прекращения приступа.
Приступ мигрени имеет свою фазовость. Первая фаза-продром, характеризуется раздражительностью и гиперактивностью, возникают трудности в фокусировании зрения, концентрации внимания. Вторая фаза- аура, является болевой фазой приступа. Происходит переход от тупой ноющей боли к пульсирующей, интенсивной и постоянной. Фаза разрешения боли и постдромальный период характеризуются слабостью, подавленностью и сонливостью [4].
Мигрень может являться проявлением воспалительного процесса в качестве аллергического отека одной половины мозга или нарушения кровообращения в ответ на пищевые аллергены, реже–лекарства [5].
У пациентов, страдающих от приступов мигрени, наблюдается высокая частота встречаемости соматических заболеваний, среди которых большая роль отведена воспалительным реакциям, клиническим проявлениям патологии иммунной системы. Основными синдромами у данных пациентов являются инфекционный и аллергический [2].
Десятилетиями проводились эксперименты, целью которых было выяснить, есть ли связь между аллергической реакцией, как формой патологии иммунного ответа и развитием головных болей, в том числе мигреней. Роль гистамина, как медиатора различных патологических иммунных рекций, изучалась и продолжает изучаться как в здоровом организме, так и при различных патологиях. На данный момент у ученых-микробиологов и инфекционистов имеются существенные доказательства того, что гистамин способен вызывать, поддерживать и даже усугублять головную боль. Гистамин может влиять на гипоталамическую активность через периферические органы, у которых отсутствует гематоэнцефалический барьер. В ходе исследований у крыс наблюдалась длительная активация ноцицепторов оболочек головного мозга, индуцированная дегрануляцией тучных клеток. Лабораторным крысам проводились подкожные инъекции N-альфа-метилгистамина, который является катаболитом гистамина с более высоким сродством кH3 — гистаминовому рецептору. Данные инъекции и послужили причиной развития мигрени.
Гистамин в ткани мозга синтезируется нейронами серобугорных ядер гипоталамуса (TMN). Гистамин является моноамином, его обычно связывают с секрецией желудочных желез, тучными клетками и процессами, регулируемыми иммунной системой, но в то же время гистамин является нейромедиатором центральной нервной системы и играет немаловажную роль во многих заболеваниях головного мозга, включая мигрень. Не секрет, что гистамин может вызывать рецидивы болей или усиливать существующую на данный момент головную боль.
Действие тучных клеток изначально рассматривалось как сосудорасширяющее, что и служило основной причиной развития мигрени, но позже выяснилось, что они играют роль в активации болевого пути, лежащего в основе головной боли. Также они способны преодолевать гемато-энцефалический барьер, особенно при наличии патологических процессов в организме.
Приступы мигрени происходят неслучайным образом, они имеют связь с суточными циклами. Известно, что частота приступов снижается ближе к вечеру и ночи, а также боли уменьшаются тогда, когда гормон мелатонин не накоплен в организме.
В то время, как сон «защищает» организм от атак головной боли, период пробуждения является самым уязвимым, именно тогда и возрастает число приступов мигрени.
Гистаминэргическая система представляет собой основную систему бодрствования. Во время пробуждения повышается высвобождение гистамина в префронтальной коре и гипоталамусе [6].
Мигрень, как проявление воспалительного процесса, вызванного пищевыми аллергенами, изучалось еще с 70-х годов. В 1974 году британским ученым была присвоена награда за исследование патофизиологических процессов, лежащих в основе мигренозных болей, вызванных пищевыми аллергенами. Их исследования показали, что причина возникновения болей заключается в процессе обработки пищи, содержащей амины. Амины- биологические вещества, среди которых всем известные соединения: серотонин, тирамин и гистамин, обладающие сосудосуживающим эффектом.
Серотонином богаты различные фрукты и овощи. В томатах содержится около 12 мг/кг серотонина, в шоколаде до 27 мг/кг. При частом употреблении данных продуктов в большом количестве, в организм попадает количество серотонина, способное вызвать эффекты, сравнимые с фармакологическими препаратами.
Тирамин чаще всего можно обнаружить в подвергшихся ферментации продуктах, таких, каксыр, некоторые сорта которого могут содержать до 1100 мг/кг тирамина. Помимо сыров, тирамин содержится в рыбе, например, в маринованной сельди, в которой содержание данного вещества достигает 3000 мг/кг.
Такие продукты, как рыба и сыр также содержат в своем составе гистамин, который способствует проявлению таких состояний, как нарушения сосудистых реакций различной этиологии, сопровождающихся появлением головных болей. В зависимости от сорта, в сыре содержится от 10 до 2500 мг/кг гистамина, ав рыбных консервах и вяленой рыбе- до 2000 мг/кг продукта [3].
В ходе исследования британских ученых были представлены такие амин-содержащие продукты питания, как сыр, цитрусовые, вина, содержащие тирамин, а также шоколад, в котором присутствует фенилэтиламин.
С помощью опроса было выявлено, что из 2000 людей, жаловавшихся на мигренозные боли, более 3/4 всех опрошенных употребляли минимум один аминосодержащий продукт из списка за 24 часа до начала приступа. Особенностью усвоения аминов является то, что они усваиваются гораздо быстрее при наличии жира в пищевом продукте. Именно по этой причине при склонности к мигреням специалисты рекомендуют ограничить в своем рационе питания такие продукты, как шоколад, жирный сыр, молочные продукты и жареную пищу, провоцирующие приступы головной боли [8].
В 1970-х годах проводилось изучение метаболизма гистамина путем оценки самого медиатора и его катаболитов в моче и крови у пациентов с мигренозными головными болями. Ученые пришли к выводу, что незначительное повышение метаболизма было обнаружено у людей с кластерными имигренозными головными болями. Выделение гистамина с мочой во время приступов головной боли снижалось [6].
В числе фармакологических препаратов с неспецифическим механизмом действия для купирования приступов мигрени используют анальгетики, такие как парацетамол или кодеин, препараты комбинированного действия (саридон, солпадеин), а также НПВП-нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин, диклофенак [1]. Ученые проводят исследования по открытию препаратов для избирательного ингибирования гистаминовых H3 рецепторов. Н3-рецепторы в основном находятся в головном мозге и являются ингибирующими авторецепторами, расположенными на гистаминэргических нервных окончаниях, которые модулируют высвобождение гистамина. Примеры селективных H3-антигистаминных препаратов включают: Ципроксифан, Клобенпропит, Клозапин, Тиоперамид. Эти экспериментальные средства еще не имеют определенного клинического применения, хотя ряд препаратов в настоящее время проходит испытания на людях [7].
Для профилактики мигрени было предложено активировать высокочувствительные ингибирующие H3 рецепторы низкими дозами подкожного гистамина. Однако его использование ограничено неудобным режимом лечения и возможным риском обратной реакции.
Теоретически лиганд H3R может иметь профилактические свойства против мигрени, но открытие эффективного антигистаминэргического леченияеще пока впереди. Неполное понимание начальной фазы приступа мигренозных головных болей является основным камнем преткновения для развития противомигренозных профилактических препаратов. Необходимо более глубокое понимание хронобиологии мигрени, отношения со сном и пробуждением. Доклинические исследования, направленные на изучение того, как гипоталамус может взаимодействовать с мозгом для модуляции таламических и мозговых стволовых структур, участвующих в мигрени, являются, вероятно, первым ключом к этиологии, а котором немаловажная роль отведена гистамину [6].
Библиографическая ссылка
Ягафарова А.В., Замышляев Р.А. РОЛЬ МЕДИАТОРА ВОСПАЛЕНИЯ ГИСТАМИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ МИГРЕНИ // Международный студенческий научный вестник. – 2018. – № 4-2.;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=18529 (дата обращения: 21.04.2020).
Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)
Источник