Стимуляторы репаративной стадии воспаления

2.1.10. Механизмы развития пролиферации в очаге воспаления

Пролиферация является завершающей фазой развития воспаления, обес-печивающей репаративную регенерацию тканей на месте очага аль-

терации. Пролиферация развивается с самого начала воспаления наряду с яв-лениями альтерации и экссудации.

При репаративных процессах в очаге воспаления регенерация клеток и фиброплазия достигаются как активацией процессов пролиферации, так и ог-раничением апоптоза клеток. Размножение клеточных элементов начинается по периферии зоны воспаления, в то время как в центре очага могут еще про-грессировать явления альтерации и некроза. Полного развития пролиферация соединительнотканных и органоспецифических клеточных элементов дости-гает после «очистки» зоны повреждения от клеточного детрита и инфекци-онных возбудителей воспаления тканевыми макрофагами и нейтрофилами. В связи с этим следует отметить, что процессу пролиферации предшествует формирование нейтрофильного и моноцитарного барьеров, которые форми-руются по периферии зоны альтерации.

Восстановление и замещение поврежденных тканей начинается с выхода из сосудов молекул фибриногена и образования фибрина, который формиру-ет своеобразную сетку, каркас для последующего клеточного размножения. Уже по этому каркасу распределяются в очаге репарации быстро образую-щиеся фибробласты. Деление, рост и перемещение фибробластов возможны только после их связывания с фибрином или коллагеновыми волокнами. Эта связь обеспечивается особым белком – фибронектином. Размножение фиб-робластов начинается по периферии зоны воспаления, обеспечивая формиро-вание фибробластического барьера. Хемотаксис, активация и пролиферация фибробластов осуществляются под воздействием:

1. Факторов роста фибробластов.

2. Тромбоцитарного фактора роста.

3. Цитокинов — ФНО, ИЛ-1.

4. Кининов.

5. Тромбина.

6. Трансформирующего фактора роста b.

Сначала фибробласты не зрелые и не обладают достаточной синтетиче-ской активностью. Созреванию предшествует внутренняя структурно-функциональная перестройка фибробластов: гипертрофия ядра и ядрышка, гиперплазия ЭПС, повышение содержания ферментов, особенно щелочной фосфатазы, неспецифической эстеразы, b-глюкуронидазы. Только после пе-рестройки фибробласты начинают синтезировать коллаген, эластин, коллаге-нассоциированные белки и протеогликаны. Коллагеногенез стимулируется следующими биологически активными веществами — ФНО, ИЛ-1, ИЛ-4, фак-тором роста фибробластов, тромбоцитарным фактором роста.

Интенсивно размножающиеся фибробласты продуцируют кислые муко-полисахариды – основной компонент межклеточного вещества соединитель-ной ткани (гиалуроновую кислоту, хондроитинсерную кислоту, глюкозамин, галактозамин). При этом зона воспаления не только инкапсулируется, но и начинаются постепенная миграция клеточных и бесклеточных компонентов соединительной ткани от периферии к центру, формирование соединитель-нотканного остова на месте первичной и вторичной альтерации.

Наряду с фибробластами размножаются и другие тканевые и гематоген-ные клетки. При разрушении базальных мембран сосудов в зоне альтерации происходит миграция клеток эндотелия по градиенту ангиогенных факторов. Просвет новообразующегося капилляра формируется путем слияния внекле-точных пространств соседних эндотелиоцитов. Вокруг новообразующихся капилляров концентрируются тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы, кото-рые освобождают биологически активные вещества, способствующие про-лиферации капилляров.

Важнейшими факторами, стимулирующими ангиогенез, являются:

1. Факторы роста фибробластов (основной и кислый).

2. Сосудистый эндотелиальный фактор роста.

3. Трансформирующие факторы роста .

4. Эпидермальный фактор роста.

Фибробласты вместе с вновь образованными сосудами создают грануля-ционную ткань. Это, по существу, молодая соединительная ткань, богатая клетками и тонкостенными капиллярами, петли которых выступают над по-верхностью ткани в виде гранул.

Основными функциями грануляционной ткани являются: защитная – пре-дотвращение влияния факторов окружающей среды на очаг воспаления и ре-паративная – заполнение дефекта и восстановление анатомической и функ-циональной полноценности поврежденных тканей.

Формирование грануляционной ткани не строго обязательно. Это зависит от величины и глубины повреждения. Грануляционная ткань обычно не раз-вивается при заживлении ушибленных кожных ранок или мелких поврежде-ний слизистой оболочки (Кузин М.И., Костюченок Б.М. и соавт., 1990). Гра-нуляционная ткань постепенно превращается в волокнистую ткань, называе-мую рубцом. В рубцовой ткани уменьшается количество сосудов, они запус-тевают, уменьшается количество макрофагов, тучных клеток, снижается ак-тивность фибробластов. Небольшая часть клеточных элементов, распола-гающаяся среди коллагеновых нитей, сохраняет активность. Предполагают, что сохранившие активность тканевые макрофаги принимают участие в рас-сасывании рубцовой ткани и обеспечивают формирование более мягких руб-цов.

Параллельно с созреванием грануляций происходит эпителизация раны. Она начинается в первые часы после повреждения, и уже в течение первых суток образуются 2-4 слоя клеток базального эпителия. Скорость эпителиза-ции обеспечивается следующими процессами: миграцией, делением и диф-ференцировкой клеток. Эпителизация небольших ран осуществляется, в ос-новном, за счет миграции клеток из базального слоя. Раны более крупные эпителизируются за счет миграции и митотического деления клеток базаль-ного слоя, а также дифференцировки регенерирующего эпидермиса. Новый эпителий образует границу между поврежденным и подлежащим слоем, он препятствует обезвоживанию тканей раны, уменьшению в ней электролитов и белков, а также предупреждает инвазию микроорганизмов.

В процессе пролиферации участвуют и органспецифические клеточные элементы органов и тканей. С точки зрения возможностей пролиферации ор-ганспецифических клеточных элементов все органы и ткани могут быть рас-классифицированы на три группы:

К первой группе могут быть отнесены органы и ткани, клеточные элемен-ты которых обладают активной или практически неограниченной пролифе-рацией, достаточной для полного восполнения дефекта структуры в зоне воспаления (эпителий кожи, слизистых оболочек дыхательных путей, слизи-стой желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы; гемопоэтическая ткань и др.).

Ко второй группе относятся ткани с ограниченными регенерационными способностями (сухожилия, хрящи, связки, костная ткань, периферические нервные волокна).

К третьей группе относятся те органы и ткани, где органоспецифические клеточные элементы не способны к пролиферации (сердечная мышца, клетки ЦНС). Основными факторами, регулирующими процессы пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления, являются:

1. Факторы роста, продуцируемые макрофагами, лимфоцитами, тромбо-цитами, фибробластами и другими клетками, стимулированными в зоне вос-паления. К ним относятся:

— факторы роста эпидермиса (стимулятор пролиферации и созрева-ния эпителия, стимулятор ангиогенеза);

— трансформирующий фактор роста- (стимулятор ангиогенеза);

— трансформирующий фактор роста- (хемоаттрактант фибробла-стов, стимулятор синтеза коллагена, фибронектина, ангиогенеза, ингибитор протеолиза);

— тромбоцитарный фактор роста (стимулятор миграции, пролифе-рации и синтеза белка в клетках-мишенях, обладает провоспалительным эф-фектом);

— фактор роста эндотелиоцитов;

— фактор роста фибробластов кислый и основной (стимуляторы пролиферации всех клеток сосудистой стенки);

— колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный и макрофа-гальный стимуляторы дифференцировки, пролиферации и функциональной активности клеток гранулоцитарного и моноцитарного ряда) — цитокины (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7) , продуцируемые Т- и В-лимфоцитами, мононуклеарами, тучными клетками, фибробластами, эндоте-лиоцитами, обеспечивают хемотаксис, фиброгенез, ингибируют апоптоз, стимулируют процессы пролиферации в очаге воспаления. Ингибиторами роста для некоторых клеток служат те же цитокины, которые стимулируют пролиферацию других – это ФНО, трансформирующий фактор роста  и - интерферон (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999);

— фактор роста нервов (стимулятор пролиферации, роста, морфоге-неза симпатических нейронов, эпителиальных клеток). Ростовые факторы, взаимодействуя с рецепторами на клетках- мишенях, могут непосредственно стимулировать синтез ДНК в клетках или подготавливать внутриклеточные рецепторы и ферменты к митотической деятельности.

2. Пептид гена, родственного кальцитонину, стимулирует пролифе-рацию эндотелиальных клеток, а субстанция Р индуцирует выработку ФНО в мак-рофагах.

3. Простагландины группы Е потенцируют регенерацию путем усиления кровоснабжения.

4. Кейлоны и антикейлоны, продуцируемые различными клетками, дейст-вуя по принципу обратной связи, могут активировать и угнетать митотиче-ские процессы в очаге воспаления (Бала Ю.М., Лифшиц В.М., Сидельникова В.И., 1988).

5. Полиамины (путресцин, спермидин, спермин), обнаруживаемые во всех клетках млекопитающих, жизненно необходимы для роста и деления клеток.

Они обеспечивают стабилизацию плазматических мембран и суперспи-ральной структуры ДНК, защиту ДНК от действия нуклеаз, стимуляцию транскрипции, метилирование РНК и связывание ее с рибосомами, актива-цию ДНК-лигаз, эндонуклеаз, протеинкиназ и многие другие клеточные про-цессы. Усиленный синтез полиаминов, способствующих пролиферативным процессам, отмечается в очаге альтерации (Березов Т.Т., Федорончук Т.В., 1997).

6. Циклические нуклеотиды: цАМФ ингибирует, а цГМФ активирует про-цессы пролиферации.

Заживление раны.

Морфологически процесс заживления раны может протекать различно, в зависимости от анатомического субстрата поражения, степени инфицирован-ности, общего состояния организма, характера лечебных мероприятий (Ку-зин М.И., Костюченок Б.М. и соавт., 1990). Однако в любом случае течение раневого процесса отражает один из классических типов заживления:

1. Заживление первичным натяжением.

2. Заживление вторичным натяжением.

3. Заживление под струпом.

Заживление раны первичным натяжением. Такой тип заживления харак-теризуется сращением краев раны без видимой промежуточной ткани, путем соединительнотканной организации раневого канала. Заживление первичным натяжением является наиболее экономичным видом заживления. Для зажив-ления первичным натяжением необходимы следующие условия:

1. Небольшая зона повреждения.

2. Плотное соприкосновение краев раны.

3. Сохранение жизнеспособности краев раны.

4. Отсутствие очагов некроза и гематомы.

5. Асептичность раны.

Морфологическая картина заживления первичным натяжением проявля-ется умеренной гиперемией, отеком тканей в стенках раны, пролиферацией фибробластов и новообразованием капилляров путем эндотелизации каналов и щелей в сгущающемся фибрине (аутохтонный механизм) от одного края раны к противоположному. На 6-8-й день грануляционная ткань прочно со-единяет стенки раны, и в этот период прекращается эпителизация. В хирур-гической практике заживление первичным натяжением возможно в двух слу-чаях: при небольших размерах раны (края отстают не более 10 мм друг от друга), а также при хирургических вмешательствах, заканчивающихся нало-жением швов. Местные изменения в области раны выражены незначительно (отечность краев, гиперемия, инфильтрация, боль). К общим проявлениям относится повышение температуры тела, которая постепенно снижается к 3-м суткам после операции. Изменения морфологического состава крови вы-ражены незначительно или отсутствуют. Иногда отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз и увеличение СОЭ до 20 мм/ч. На 5-6-е сутки эти показатели обычно нормализуются.

Заживление раны вторичным натяжением происходит при обширных по-вреждениях тканей, при наличии в ране нежизнеспособных тканей, гематомы и при развитии инфекции в ране. Любой из этих факторов ведет к заживле-нию вторичным натяжением. При различных вариантах течения заживления вторичным натяжением речь идет о заживлении гнойной раны, то есть о за-живлении через нагноение и гранулирование. На 5-6-е сутки после альтера-ции, после отторжения некротизированных клеток в ране появляются ост-ровки грануляций, которые, постепенно разрастаясь, заполняют всю полость раны. Изменения характера грануляций всегда объективно отражают ослож-нения заживления, которые могут наступить под влиянием местных и общих факторов. Реорганизация рубца проявляется активной эпителиизацией раны. Эпителий нарастает на поверхность грануляций в виде голубовато-белой каймы очень медленно. Помимо эпителизации заживлению способствует фе-номен раневой контракции — равномерного концентрического сокращения краев и стенок раны. Этот феномен объясняется появлением в грануляцион-ной ткани в период регенерации фибробластов, обладающих способностью к сокращению.

Заживление раны под струпом характерно для незначительных повреж-дений (ссадины, царапины, небольшие по площади ожоги 1-й и 2-й степени). Раневой процесс начинается свертыванием излившейся крови или только лимфы, которая подсыхает с образованием струпа. Под ним происходит бы-страя регенерация эпидермиса, и струп затем отторгается. Весь процесс длится 3-7 дней. Если заживление под струпом происходит без осложнений, то рана заживает первичным натяжением; если под струпом начинается на-гноение, то заживление идет по типу вторичного натяжения. В ряде случаев может развиться вялотекущее флегмонозное поражение жировой клетчатки, окружающей рану. В такой ситуации необходимы хирургическая обработка раны и удаление струпа (Кузин М.И., Костюченок Б.М. и соавт., 1990).

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел

Эта группа препаратов используется для ускорения восстановительных процессов
в организме.

В процессе жизнедеятельности организма клетки, прежде всего короткоживущие (клеточные элементы крови, эпителиальные клетки слизистой
оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта и покровного эпителия кожи) и
их функциональные элементы (нервные волокна, сократительные белки и т.д.),
постоянно заменяются. Для осуществления физиологической регенерации необходимо
стимулировать клеточное деление и биосинтез пуриновых и пиримидиновых оснований,
нуклеиновых кислот, структурных и ферментных белков,
фосфолипидов, формируемых из составных частей пищи (аминокислоты, моносахара,
незаменимые жирные кислоты, витамины, микроэлементы и т.д.). При недостаточном
питании нарушаются трофические процессы в тканях, возникает дефицит энергии,
необходимой для биосинтетических процессов. При этом у пациентов развивается та
или иная патология.

Восстановление структуры и функции органа после заболеваний, травм,
чрезмерной нагрузки и т.д. обозначают термином «репаративная
регенерация». Для стимуляции этого вида регенерации следует прежде всего
устранить повреждающий агент, убрать нежизнеспособные ткани и учесть другие
факторы, тормозящие регенерацию (стресс, воспаление, инфекция, перегружающие
зубочелюстную систему протезы, недостаточная витаминная обеспеченность,
нарушение кровоснабжения органов и тканей и т.д.).

В основе фармакологической регуляции процесса регенерации лежит стимуляция
белкового синтеза и активация защитных механизмов, обеспечивающих
функционирование организма как единого целого.

Для стимуляции процессов регенерации могут быть использованы различные группы
лекарственных препаратов:

1. Витаминные препараты (особенно пластического обмена — кислота фолиевая,
витамины В12, B6, B1,
С, А, U и др.).

2. Стероидные анаболические средства (метандростенолон, феноболин и др.).

3. Нестероидные анаболические средства
(рибоксин, калия оротат, натрия нуклеинат, метилурацил и
др.).

4. Биогенные стимуляторы (алоэ, ФиБС, гумизоль,
пелоидин, хонсурид и т.д.).

5. Иммуномодуляторы (левамизол,
тималин, тактивин,
продигиозан,
пирогенал и др.).

6. Неспецифические стимуляторы регенерации растительного и животного
происхождения (масло облепихи, масло шиповника, каротолин, масло
пихты, апилак, прополис, перга, румалон, церебролизин,
актовегин, солкосерил и др.).

Влияние на процессы регенерации витаминных препаратов, стероидных анаболических средств и иммуномодуляторов рассматривается в
соответствующих разделах («Витаминные препараты», «Гормональные
препараты», «Средства, влияющие на систему иммунитета»).

К нестероидным анаболическим средствам относят препараты, стимулирующие
биосинтез нуклеиновых кислот (субстратная активация). Это либо предшественники
пуриновых или пиримидиновых оснований, либо продукты частичного гидролиза
нуклеиновых кислот. В отличие от стероидных анаболических препаратов они не
обладают гормональной активностью и имеют низкую токсичность.

Инозин (рибоксин) — предшественник адениловых и гуаниловых нуклеотидов и калия оротат — предшественник пиримидиновых
оснований. Применяют их в основном при заболеваниях печени и миокарда.

Достаточно часто назначают натрия дезоксирибонуклеат (натрия
нуклеинат) и метилурацил (метацил). Стимулируя метаболические
процессы, синтез нуклеиновых кислот и белковый обмен, анаболические средства ускоряют размножение и рост клеток, восстановление массы и функции
поврежденных органов и тканей, активируют лейкопоэз, повышают лейкоцитарную
активность, способствуют образованию антител, лизоцима, комплемента,
пропердина,
интерферона, оказывают противовоспалительное
действие. Они не только ускоряют регенерацию, но и улучшают ее качество,
способствуя заживлению раневых и язвенных поверхностей, делая рубец более
эластичным, восстанавливая функцию ткани.

Процессы регенерации усиливают так называемые биогенные стимуляторы. К ним
относят препараты животного или растительного происхождения, содержащие
вещества, как правило, неустановленной природы, оказывающие стимулирующее
влияние на организм и ускоряющие репаративные процессы. Считают, что подобные
вещества образуются в переживающих и изолированных тканях для адаптации к
неблагоприятным условиям.

Стимулируют процесс регенерации масло облепихи и масло шиповника, содержащие ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты,
каротиноиды,
токоферолы, витамины группы В, С, Р и другие
органические вещества. Местно (аппликации) их применяют для ускорения заживления
ран, ожогов, трофических и радиационных язв, трещин и т.д. Внутрь масло облепихи
и шиповника используют при язвенной болезни желудка и у онкологических больных
после химиотерапии и облучения. Соки, отвары, настои и настойки из ряда
лекарственных растений (зверобой, каланхоэ, подорожник большой, кровохлебка лекарственная, окопник лекарственный, ноготки лекарственные, сушеница болотная,
софора японская и др.) стимулируют процессы регенерации, оказывают
антибактериальное и противовоспалительное действие, в связи с чем их применяют в
виде аппликаций, «ванночек», полосканий при лечении
инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта и горла,
для улучшения заживления раневых и ожоговых
поверхностей.

Продукты пчеловодства — апилак (маточное молочко пчел),
прополис (пчелиный клей), мед и перга (мед с высоким
содержанием пыльцы растений) оказывают стимулирующее влияние на регенерацию,
улучшают трофические процессы в тканях, снимают спазмы сосудов, обладают
антибактериальным действием, повышают иммунитет. Их используют для лечения
длительно незаживающих ран, язв, афт, эрозий.

Активными стимуляторами регенерации являются безбелковые препараты,
получаемые из крови крупного рогатого скота, солкосерил и
актовегин. Их используют в виде мази, желе или геля местно для улучшения
обменных процессов и ускорения регенерации при язвенно-некротических процессах,
ожогах, травмах.

В неврологии и травматологии широко используются тканеспецифические
стимуляторы регенерации — церебролизин (при заболеваниях нервной системы)
и румалон(при дистрофии хряща, при длительно незаживающих
переломах).

Стимулирующее влияние на процессы регенерации оказывает древний
«чудотворный бальзам» — мумие, использующийся в народной
медицине более 3000 лет. Его находят в виде натеков в труднодоступных для
человека горных районах. Внешне оно представляет собой блестящую
темно-коричневого цвета вязкую клейкую массу, которая хорошо растворяется в
воде. В зависимости от места сбора химический состав его может меняться. Но в
любом мумие содержится большое количество макро- и микроэлементов, окиси металлов, ряд витаминов, эфирные масла, пчелиный яд, смолоподобные вещества.
Входящие в его состав компоненты активируют заживление ран и переломов,
оказывают противовоспалительное, антитоксическое, общеукрепляющее действие,
улучшают адаптацию организма к неблагоприятным условиям. Однако создание на
основе мумие лекарственного препарата затруднено, поскольку оно с трудом
поддается стандартизации.

Препараты:

Метилурацил
(метацил)

Применяется внутрь (во время или после еды), в комплексной терапии
заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, при длительно
незаживающих язвах, переломах; местно — в виде 5-10% мази.

Выпускается в порошке; в таблетках по 0,5 г; 10% мази в тубах по 25 г.

Экстракт алоэ жидкий для инъекций

Вводится в переходную складку полости рта (для стимуляции процесса
регенерации при заболеваниях пародонта) и подкожно (при хронических
воспалительных процессах).

Выпускается в ампулах по 1 мл.

Солкосерил

Применяется местно, внутримышечно. внутривенно или внутриартериально.

Выпускается в ампулах по 2 мл; желе и мази в тубах по 20 г.