Системное воспаление и хроническая сердечная недостаточность

В настоящее время нет сомнений о роли активации провоспалительных цитокинов в развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Иммунные механизмы опосредуют апоптоз кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз и гипертрофию миокарда, то есть патологические процессы, приводящие в конечном счете к его ремоделированию. Особенно хорошо эти процессы прослеживаются при ХСН, возникшей в результате обширного инфаркта миокарда (ИМ) [3].

В первую очередь, на себя обращают внимание системные цитокины, что было продемонстрировано в нескольких клинических испытаниях [10, 12]. Наибольшее количество данных было получено для фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [3, 10], была показана его корреляция с различными клиническими и лабораторными признаками у больных ХСН, например, толерантностью к физической нагрузке и нейрогуморальной активацией [12]. Обнадеживающий характер полученной информации привел в итоге к клиническим испытаниям антицитокиновых препаратов у пациентов с ХСН, однако их эффективность не была доказана [6]. Возможно, что концепция антицитокиновой терапии, основанная преимущественно на их применении у грызунов, не работает подобным образом в гетерогенной популяции пациентов с ХСН различной этиологии.

Известно, что ХСН формируется на фоне самой разнообразной сердечно- сосудистой патологии, например, ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), инфекционном воспалении и др. [11].

Поэтому в первую очередь необходимо ответить на вопрос, являются ли механизмы иммунной активации одинаковыми у всех больных ХСН независимо от ее этиологии, или же они специфичны для каждой патологии.

Различные модели СН указывают на роль врожденных иммунных механизмов вне зависимости от ее этиологии. Врожденные механизмы рано активируются в миокарде за счет распознавания довольно неспецифических стимулов — патогенных молекулярных паттернов. Эта форма асептического воспаления, как правило, развивается за счет вовлечения врожденных рецепторов опознавания паттернов, таких как толл-подобные рецепторы [3].

Вероятно, что воспаление в миокарде инициируется путем врожденного опознавания патогенных молекулярных паттернов задолго до того, когда появляются какие-либо клинические проявления СН и ставится диагноз. Однако данные, которые могли бы быть использованы для подтверждения наблюдений, полученных в экспериментах на животных, ограничены демонстрацией повышенных уровней растворимых медиаторов, главным образом цитокинов, у пациентов с уже клинически выраженной СН.

Для ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) различной этиологии имеется достаточно клинических и экспериментальных данных, чтобы подтвердить локальную экспрессию провоспалительных цитокинов в миокарде. Так, повышенный уровень ФНО-α коррелирует с систолической СН практически любой этиологии [12]. Кроме прямого воздействия на сократительную способность миокарда, ФНО-α принимает участие в процессах его ремоделирования. Так, систематическое введение ФНО-α крысам в концентрациях, соответствующим его сывороточному уровню у пациентов с ХСН, а также повышенная миокардиальная экспрессия ФНО-α         у   трансгенных               мышей                  приводят                  к    развитию   у   животных дилатационной кардимиопатии (ДКМП) [3].

Учитывая все вышесказанное, все же механизмы иммунной активации имеют определенные отличительные черты в зависимости от этиологии ХСН.

Среди причин систолической СН ведущую роль играет обширный ИМ [11]. Кроме ранней лейкоцитарной инфильтрации и локальной экспрессии цитокинов и хемокинов, большое значение имеет поддерживающееся воспаление в миокарде, которое распространяется на его отдаленные участки и является основой ремоделирования ЛЖ. Воспаление главным образом опосредовано врожденными иммунными механизмами, включая активацию толл-подобных рецепторов и NF-kB-сигнализацию как в локальных клетках (кардиомиоцитах, фибробластах), так и в лейкоцитах [3]. Доказательств активации при ИМ приобретенного иммунитета сравнительно немного. Однако повышение ауто-антител к структурным компонентам и поверхностным рецепторам кардиомиоцитов указывает на то, что ишемическое повреждение способно вызывать приобретенный аутоиммунный ответ на ткань миокарда.

В свою очередь, активацию иммунных механизмов при ХСН, этиологическим фактором которой является хроническая ИБС, подтверждают преимущественно повышенные концентрации цитокинов и цитокиновых рецепторов в периферической крови пациентов [12], что привело к идее о возможной эффективности антицитокиновых препаратов.

К формированию ХСН могут привести также инфекционные воспалительные заболевания миокарда — миокардиты. Миокардиальное воспаление определяют как наличие более 14 лейкоцитов на 1 квадратный миллиметр сердечной мышцы. Эндомиокардиальная биопсия позволяет дифференцировать вирус-позитивные и вирус-негативные миокардиты. Преимущественно миокардит вирусной природы вызывают вирус герпеса человека 6 и парвовирус В19 [12]. Вирусы оказывают не только прямое повреждающее действие на миокард; последующий иммунный ответ организма вносит значительно больший вклад в поражение миокарда и развитие ХСН [1]. Хотя репликация вирусов в какой-то момент останавливается, воспалительные процессы в миокарде поддерживаются на постоянном уровне из-за возникающих аутоиммунных реакций; локальное воспаление распространяется все дальше и в результате приводит к прогрессирующему миокардиальному фиброзу и формированию, в сущности, ДКМП. В экспериментах на животных было продемонстрировано, что определенную роль в формировании приобретенного иммунного ответа при миокардитах играет генетическая предрасположенность, влияющая на взаимодействие клеток врожденного иммунитета и лимфоцитов с формированием аутоиммунного ответа и персистирующего воспаления [3]. Однако до сих пор не совсем понятно, почему у одних пациентов возможно контролировать течение или даже полностью избавиться от вирусной инфекции сердца, а состояние других больных с миокардитами прогрессивно ухудшается, приводя к формированию ДКМП. То же самое можно сказать о широкой распространенности вирусного генома без каких-либо признаков локального воспаления в миокарде, даже в здоровых сердцах [5]. Так, Kindermann и соавторы [4] предположили, что большую прогностическую ценность у больных с подозрением на миокардит имеет обнаружение иммуногистологическими методами воспалительных инфильтратов и экспрессии молекул HLA II класса в миокарде, а не генома вируса.

Также остается неясным, возможно ли развитие аутоиммунного миокардита у больных без предшествующей инфекции миокарда. Результаты исследования TIMIC [2] доказывают, что разделение миокардитов на вирус- позитивные и вирус-негативные имеет значение для терапии заболевания. Отмечено, что состояние пациентов с вирус-негативными миокардитами улучшается при иммуносупрессивной терапии стероидами и азатиоприном, что позволяет предположить, что аутоиммунный миокардит является самостоятельной клинической единицей.

Свои особенности имеет патогенез ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и гипертрофией миокарда. Хроническая перегрузка давлением также вызывает экспрессию хемокинов, цитокинов и моноцитарную инфильтрацию в сердечной мышце. Хорошо прослеживается патофизиологическая связь между  воспалением и интерстициальным фиброзом. Особую роль в этом процессе играют макрофаги, запуская его развитие в ответ на различные стимулы. Активированные макрофаги индуцируют интерстициальный фиброз через экспрессию таких протеинов, как аргиназа, фактор свертывания XIII и трансформирующий ростовой фактор-β (TGF-β). Экспериментально доказано, что Т-лимфоциты также играют свою роль в патофизиологии фиброза миокарда. Так, продуцируемый Т-клетками ИЛ-18 вызывает экспрессию остеопонтина и результирующие фиброз и диастолическую дисфункцию [8]. Соответственно, T-дефицитные SCID мыши оказались более защищенными от разрастания в миокарде коллагеновых волокон по сравнению с «дикими»: у них отмечались меньшее количество межмолекулярных сшивок фибриллярного коллагена и пониженная активность отвечающего за сшивку фибрилл фермента лизилоксидазы. Эти данные указывают на участие CD4 Т-клеток в развитии интерстициального фиброза.

Таким образом, клинических доказательств, предполагающих роль воспаления в развитии гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции, немного, но имеющиеся экспериментальные исследования на животных указывают на доминирующую роль макрофагов и лимфоцитов.

Наконец, появляется все больше сведений о том, что ожирение само по себе приводит к формированию системного воспалительного ответа, проявляющегося эндотелиальной дисфункцией, оксидативным стрессом и лейкоцитарной активацией. Воспалительный ответ, опосредованный такими гормонами жировой ткани, способствует ремоделированию миокарда при ожирении [9, 12]. Открытым остается вопрос, может ли ожирение приводить к формированию ХСН вне зависимости от ИБС. Так, количество эпикардиального жира коррелирует с тяжестью гипертрофии и миокардиальной дисфункции, однако эти данные получены с помощью неинвазивных методов исследования, информативность которых у пациентов с ожирением ограничена. Известно, что адипонектин, пониженный у лиц с ожирением, предотвращает гипертрофию ЛЖ. Опыты на адипонектин- дефицитных мышах продемонстрировали вызванную повышенной постнагрузкой гипертрофию миокарда за счет нарушения активации АМФ- активируемой протеинкиназы [7]. Однако результаты, полученные на различных биологических моделях, не позволяют сформулировать определенные выводы о влиянии вызванного ожирением воспаления на функцию сердца.

Таким образом, можно сделать вывод, что системное воспаление при ХСН имеет общие механизмы развития вне зависимости от этиологической причины сердечной недостаточности, однако каждое из вышеупомянутых патологических состояний все же придает воспалительному процессу отличительные черты.

Список литературы

1.     Corsten MF, Schroen B, Heymans S. Inflammation in viral myocarditis: friend or foe? Trends in Molecular Medicine. 2012;18(7):426–437.

2.     Frustaci A, Russo MA, Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: The TIMIC study. European Heart Journal. 2009;30(16):1995–2002.

3.     HofmannU,FrantzS.Howcanwecureaheart“inflame”?Atranslational      view on inflammation in heart failure. Basic Research in Cardiology. 2013;108(4).

4.     Kindermann I, Kindermann M, Kandolf R, et al. Predictors of outcome in patients with suspected myocarditis. Circulation. 2008;118(6):639–648.

5.     LotzeU,EgererR,GlückB,etal.LowlevelmyocardialparvovirusB19 persistence is a frequent finding in patients with heart disease but unrelated to ongoing myocardial injury. Journal of Medical Virology. 2010;82(8):1449–1457.

6.     Mann DL. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized Etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation. 2004;109(13):1594–1602.

 7.     Pei H, Qu Y, Lu X, et al. Cardiac-derived adiponectin induced by long-term insulin treatment ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury in type 1 diabetic mice via AMPK signaling. Basic Research in Cardiology. 2012;108(1).

8.     Yu Q, Vazquez R, Khojeini EV, Patel C, Venkataramani R, Larson DF. IL- 18 induction of osteopontin mediates cardiac fibrosis and diastolic dysfunction in mice. AJP: Heart and Circulatory Physiology. 2009;297(1):H76–H85.

9.     Токмачев Е.В., Токмачев Р.Е., Алимханова З.З., Мухортова М.С. Нарушения ритма у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа. Всборнике: Перспективыразвитиясовременноймедицины.Сборникнаучных  трудовпоитогаммеждународнойнаучно-практическойконференции. 2015.С.69-71.

10. Токмачев Р.Е., Дробышева Е.С., Токмачев Е.В., Овсянников Е.С. Коморбидные нозологии: хроническая сердечная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь легких, особенности течения. Научно-медицинскийвестникЦентральногоЧерноземья. 2016. №65.  С.105-108.

11.Токмачев Р.Е., Кравченко А.Я., Будневский А.В., Токмачев Е.В., Дробышева Е.С., Овсянников Е.С., Феськова А.А. Оценка этиологической структуры хронической сердечной недостаточности с помощью регионального регистра. Кардиоваскулярнаятерапияи профилактика.2015.Т.14.№S2.С.115-116.

12. Токмачев Р.Е., Кравченко А.Я., Будневский А.В., Токмачев Е.В., Трибунцева Л.В. Активация провоспалительных цитокинов у больных хронической сердечной недостаточностью в сочетании с метаболическим синдромом. Кардиоваскулярнаятерапияи профилактика.2015.Т.14.№S2.С.116-117.