Синдром системного иммунного воспаления
Иммунокомплексный вариант воспаления
Воспаление может быть ответом на образование продуктов протеолиза компонентов комплемента при активации системы комплемента при участии иммунных комплексов.
Среди таких продуктов протеолиза особое место занимают хемоаттрактанты и анафилатоксины (С3а, С4а, С5а), которые стимулируют тучные клетки и гранулоциты к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов.
Анафилатоксины индуцируют секрецию медиаторов, вызывающих быстрое повышение проницаемости сосудов.
Рецепторы для С3а и С4а экспрессированы на тучных клетках, базофилах, гладко-мышечных клетках, лимфоцитах. Рецепторы для С5а экспрессированы на тучных клетках, базофилах, нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, эндотелиальных клетках. Экспрессия С5а-рецепторов была выявлена и на эпителиальных клетках бронхов и легких, и на гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках сосудов легких. При связывании анафилатоксинов со специфическими для них рецепторами на базофилах и тучных клетках индуцируется экзоцитоз гранул, содержащих вазоактивные медиаторы (гистамин и др.).
Пептид С5а обладает дополнительно активностью хемоаттрактанта для гранулоцитов, которых он заставляет мигрировать строго по градиенту его концентрации. Пептид С5а стимулирует окислительный метаболизм нейтрофилов, их дегрануляцию и адгезию к эндотелию, повышая одновременно проницаемость эндотелия. Кроме того, С5а индуцирует секрецию гистамина тучными клетками (рис. 6.4).
Рисунок 6.4. Участие продуктов активации комплемента в патогенезе иммунного воспаления. Связанные с клетками антитела или иммунные комплексы могут инициировать активацию системы комплемента по классическому пути. Образующиеся при этом анафилатоксины С3а и С5а могут непосредственно вызывать дегрануляцию тучных клеток. С5а является хемоаттрактантом для нейтрофилов и обеспечивает их приток в очаг воспаления. Эти клетки секретируют активные медиаторы и разрушающие ферменты. Медиаторы влияют на функции лейкоцитов, эндотелия и гладких мышц сосудистой стенки. Ферменты вызывают повреждение тканей и активацию системы кининов. В результате повышения проницаемости сосудов развивается местный отек. Параллельно активируется система свертывания крови, что вместе с аггрегацией тромбоцитов способствует тромбозу. Продукты повреждения тканей могут усиливать активацию системы комплемента по альтернативному пути.
Сочетание этих эффектов анафилатоксинов обеспечивает аккумуляцию клеток и белков сыворотки, характерную для острого воспаления. Основными воспалительными клетками при этом являются нейтрофилы, которые очищают очаг воспаления от возбудителей и, в то же время, могут повреждать ткани организма секретируемыми продуктами: протеазами, реактивными кислородными радикалами.
Поскольку С3а пептид является хемоаттрактантом и для моноцитов/макрофагов, то продуцируемые этими клетками провоспалительные цитокины вносят свой вклад в развитие воспаления. Показана патогенетическая роль С 5а при опосредованных лейкоцитами легочных дисфункциях при остром респираторном дистресс-синдроме, бактериальных пневмониях, кистозном фиброзе, хронических заболеваниях легких.
В формирующемся на месте отложения иммунных комплексов очаге воспаления иммунных комплексов (ИК) могут связываться с воспалительными клетками через FcR или CR1 рецепторы и индуцировать местную секрецию цитокинов и вазоактивных медиаторов, которые тоже вносят свой вклад в развитие воспаления.
Для воспаления легких, опосредованного иммунными комплексами и активацией комплемента, характерно воспалительное повреждение легочной ткани. При этом последовательность событий может быть следующей: альвеолярные макрофаги активируются при воздействии иммунных комплексов через FcR и активированными компонентами комплемента через CR1, это приводит к усиленной продукции и секреции провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, которые усиливают экспрессию молекул ICAM-1 и Е-селектина на сосудистом эндотелии, к которому прикрепляются нейтрофилы, и активируются при участии IL-8 и PA F из эндотелиальных клеток.
Их трансмиграция в альвеолы индуцируется С5а, который генерируется в альвеолах при взаимодействии иммунных комплексов с системой комплемента. Рекрутирование гранулоцитов из сосудов идет при участии интегринов LFA-1 и Мас-1. Активация альвеолярных макрофагов с усилением секреции TNF-a приводит к повышению экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 на альвеолярном эпителии.
К этим адгезионным молекулам прикрепляются клетки внутри альвеол: макрофаги и нейтрофилы, которые активируются, секретируют повреждающие цитокины и ферменты. Воспалительное повреждение легких при таком типе воспаления опосредуется рекрутированными нейтрофилами.
На модели воспалительного повреждения легких после депозиции иммунных комплексов было показано, что природным регулятором воспаления служит цитокин IL-10, который способен супрессировать продукцию TNF-a, экспрессию адгезионных молекул ICAM-1 и рекрутирование нейтрофилов в очаг. За счет всех этих механизмов IL-10 уменьшает степень повреждения легких. Продукция IL-10 в легких является конститутивной, она усиливается в первые часы развития иммунокомплексного воспаления.
Иммунное воспаление — гиперчувствительность замедленного типа
Иммунное воспаление — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного иммунного ответа и включает следующие события: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций макрофагов лимфокинами в очаге гиперчувствительности замедленного типа, элиминацию причинного антигена путем очищения очага ГЗТ от возбудителей и/или повреждение тканей секретируемыми продуктами активированных макрофагов и лимфоцитов. Основными участниками иммунного воспаления являются: моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты (ТН1) и эндотелиальные клетки (рис. 6.5).
Рисунок 6.5. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В верхней левой части рисунка — стадия сенсибилизации при первой встрече с антигеном включает: представление антигена антиген-представляющей клеткой (АРС) Т-лимфоциту (ТН) с последующей его активацией, пролиферацией, дифференцировкой в ТН1, продукцией соответствующих цитокинов. В правой нижней части рисунка — стадия ответа на повторную встречу с тем же антигеном включает: представление антигена и его распознавание ТН1, что ведет к его активации, секреции цитокинов и активации макрофагов.
В процессе иммунного воспаления ведущую роль играют следующие цитокины: IFNy, TNF-a, TNF-в, IL-1, IL-6. В реакциях гиперчувствительности замедленного типа различают острую фазу и стадию хронического воспаления. Острая фаза по своим проявлениям сходна с ранним воспалительным неспецифическим ответом, но отличается тем, что макрофаги исходно активируются не микробными продуктами, а IFNy и другими цитокинами (MIF, GM-CSF). Продукты активированных Т-лимфоцитов IL-3, GM-CSF стимулируют и продукцию моноцитов, и их рекрутирование из кровяного русла (TNF-a, TNF-в, МСР). В результате на месте очага иммунного воспаления формируется мононуклеарный инфильтрат.
В стадии хронического воспаления те же провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-a) стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена как непосредственно, так и через индукцию каскада других цитокинов: PDGF, TGFp, FGF, которые в совокупности еще усиливают ангиогенез.
Сочетанный эффект перечисленных медленно действующих цитокинов и ростовых факторов при длительной неконтролируемой активации макрофагов в очаге хронического иммунного воспаления ведет к замещению тканей органов (в том числе легких) фиброзной тканью. Фиброз, как правило, сопутствует хроническому иммунному воспалению, приходящему на смену неэффективному острому воспалению, которое не привело к элиминации причинного антигена.
При хроническом течении воспаления с персистенцией сдвигов сывороточных белков, описанных выше в связи с ранним воспалительным ответом, повышенный уровень сывороточного амилоида А может вести к его отложению в интерстициальной ткани в форме фибрилл. Развивается амилоидоз, нарушающий жизненно важные функции.
При ГЗТ активированные макрофаги постепенно претерпевают ряд изменений: увеличиваются в размерах, приобретают морфологию «эпителиоидных» клеток или сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки. Такие активированные видоизмененные макрофаги собираются в конгломераты вокруг антиген-содержащих частиц или клеток. Образуется узел воспалительной ткани — гранулема. Гранулема — это характерный ответ в виде хронической формы ГЗТ на длительно персистирующую в ткани микробную инфекцию, например, при туберкулезе или микозах, которые препятствуют распространению инфекции. Исходом гранулемы может быть деструкция ткани вплоть до некроза с последующим фиброзом.
Проникающий через респираторный тракт Cryptococcus neoformans в случаях недостаточно эффективного раннего воспалительного ответа не вычищается из ткани легкого и вызывает персистирующую хроническую инфекцию. В этих случаях защитную роль берет на себя Т-клеточный ответ, эффективность которого во многом зависит от вирулентности возбудителя. Высоковирулентные штаммы гриба вырабатывают меланин, который является скавенджером для свободных радикалов и тем самым защищает возбудителя от антимикробного действия супероксидных и нитроксидных радикалов.
При высоком уровне продукции меланина возбудитель индуцирует минимальный воспалительный ответ в легких, отсроченный и неэффективный. В этом случае снижена продукция TNF-a альвеолярными макрофагами и снижен про-лиферативный ответ Т-лимфоцитов. Дефектность клеточного иммунного ответа на меланин-продуцирующие штаммы гриба проявляется низким содержанием в легких СD4+Т-клеток, минимальным рекрутированием воспалительных клеток, сниженной активацией макрофагов, сниженным очищением легких, повышенной диссеминацией гриба в центральную нервную систему, минимальной выраженностью обоих типов ответа: ТН1 и ТН2.
В генезе индуцированной туберкулезным антигеном в ткани легкого гранулемы ведущую роль играют IFNy и TNF-a. Эти два цитокина обеспечивают максимальную выраженность местного воспаления за счет усиления экспрессии адгезионных молекул и хемокинов, необходимых для рекрутирования моноцитов/макрофагов в очаг воспаления. К тому же IFNy активирует функции макрофагов и способствует дифференцировке ТН1 лимфоцитов в региональных лимфоузлах, а также может усиливать адгезию лимфоцитов к эндотелию при их рекрутировании.
Активированные макрофаги продуцируют не только провоспалительные цитокины, но и противовоспалительные, в том числе IL-10. Этот цитокин ингибирует генерацию ТН1 лимфоцитов в региональных лимфоузлах, ингибирует их активность, препятствует формированию гранулемы и тем самым способствует диссеминации инфекции.
Результатом ГЗТ в респираторном тракте может быть развитие эксудативного воспаления и аккумуляция лейкоцитов в просвете дыхательных путей. Экссудация — выход плазмы через ткани дыхательных путей в просвет — происходит в два этапа. Сначала белки плазмы выходят из мелких сосудов через эндотелий в интерстициальную ткань. Трахео-бронхиальные микрососуды образуют густую сеть в подслизистой и проявляют очень высокую чувствительность к действию провоспалительных медиаторов.
Далее жидкость преодолевает слой эпителия и поступает в просвет дыхательных путей, откуда она может удаляться механизмами очищения. Эффекторная фаза легочной реакции ГЗТ, как правило, достигает максимума через 24 часа после повторной встречи с антигеном и проявляется накоплением в просвете жидкости, гранулоцитов и моноцитов, рекрутированных из кровяного русла.
При системной гранулематозной болезни легких — саркоидозе иммуно-гистологическими исследованиями показано совместное отложение в гранулемах фибрина и цитокина IL-1в. Высказано предположение, что в очаге хронического воспаления, где условия способствуют коагуляции и аккумуляции фибрина, взаимодействие между мононуклеарами и фибриновым матриксом ведет к продукции IL-1в.
Федосеев Г.Б.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
www.sponh.org
Антифосфолипидный синдром
Антифосфолипидный синдром (АФС) – это приобретенное аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует фосфолипиды, являющиеся нормальной частью всех клеток (мебран) организма.
АФС может поражать практически любой орган и вызывает состояние гиперкоагуляции (чрезмерное свертывание крови). Образование тромбов приводит к серьёзным проблемам со здоровьем: инфаркту миокарда, ишемическому инсульту, тромбозу глубоких вен нижних конечностей, невынашиванию беременности (выкидыш).
Анафилаксия
Анафилаксия – опасная для жизни аллергическая реакция. Наиболее распространенными триггерами являются продукты питания, лекарства, яд насекомых и латекс.
При анафилактической реакции иммунная система выделяет ряд химических веществ, которые могут вызвать развитие шока, признаками чего являются: затрудненное дыхание, частый пульс, низкое артериальное давление. Анафилаксия требует немедленного лечения – инъекции адреналина.
www.aminoco.com
Синдром Гийена-Барре
Синдром Гийена-Барре – это редкое состояние, при котором иммунная система атакует периферическую нервную систему, что приводит к мышечной слабости или даже параличу.
Периферическая нервная система включает в себя нервы, которые соединяют головной и спинной мозг с конечностями. Эти нервы помогают контролировать движение мышц. Наиболее распространенным симптомом синдрома Гийена-Барре является слабость в ногах или руках, частичный или полный паралич.
Саркоидоз
Саркоидоз – это аутоиммунное воспалительное заболевание, вызывающее воспаление тканей организма, известное как гранулемы. Эти гранулемы могут изменить функцию пораженных органов.
Саркоидоз обычно поражает легкие и лимфатические узлы, глаза и кожу. Симптомы легочной формы: постоянный сухой кашель, одышка, легкая боль в груди. Внелегочные проявления: чешуйчатая сыпь, лихорадка, боль в глазах, опухшие и болезненные лодыжки, увеличение лимфатических узлов, снижение веса.
www.metaforya.com
Псориаз
Псориаз является аутоиммунным заболеванием, которое проявляется воспаленными участками сухой кожи с зудящими бляшками. Псориатические бляшки чаще всего развиваются на локтях, коленях, коже головы, спине, лице, ладонях и ступнях.
Псориаз возникает, когда иммунная система начинает атаковать клетки кожи. Считается, что псориаз вызван сочетанием генетических факторов и внешних триггеров, к которым относится стресс, вакцинация, холодная погода.
Синдром Шегрена
Синдром Шегрена – это хроническое аутоиммунное заболевание, которое поражает железы внешней секреции, в первую очередь слезные и слюнные. Половина всех людей с синдромом Шегрена также имеют другое аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, волчанка или склеродермия.
Чаще всего болеют женщины в возрасте 40-60 лет. Симптомы заболевания: сухость глаз, сухость во рту и горле, что затрудняет жевание и глотание, сухой кашель, увеличенные околоушные железы, сыпь, боли в мышцах, суставах или по всему телу, потеря памяти.
Другие статьи об аутоиммунных заболеваниях:
Системная красная волчанка – головоломка, которую важно разгадать прежде, чем случится трагедия!
Рассеянный склероз – под прицелом молодые женщины!
Целиакия – «бриллиант» в ожерелье аутоиммунных заболеваний.
Источник
Воспользуюсь очень наглядной формулировкой, найденной в сети:
«ВИЧ-инфекция это поезд, который везёт человека от начальной станции — момента инфицирования до конечной станции — стадии СПИДа.
Иммунный статус это оставшееся расстояние до конечной станции.
Вирусная нагрузка — скорость поезда.
Терапия — стоп кран, который останавливает поезд и включает обратный ход.»(1)
Попробуйте представить себе этот поезд.
Если однажды человеку довелось сесть в его вагон и услышать гудок отправления, то выйти, к сожалению, пока невозможно(*). И вариант у пассажира только один: добираться от станции А к станции Б как можно медленнее. Тянуть за стоп-кран плавно, но изо всех сил. В награду за это его ожидает вполне комфортное путешествие, в котором о конечной станции можно не думать долгие годы: жизнь современного ВИЧ-положительного человека, вовремя принимающего комплекс противовирусных препаратов (ВААРТ), не отличается качеством от жизни здоровых людей.
Примеры препаратов антиретровирусной терапии
Но что будет, если пассажир забылся, отпустил стоп-кран (перестал принимать терапию или не начинал её с самого начала) и дал поезду набрать значительную скорость (резко повысить вирусную нагрузку)? Теперь поезд летит с каждой минутой быстрее, приближаясь к станции Б на всех парах. Спохватившись, забывшийся пассажир в панике кидается на стоп-кран и резко тянет ручку к полу. Лязг, скрежет тормозов и… поезд слетает с рельс, сминая купе с пассажиром внутри.
Что значит эта страшная аналогия? Когда количество защитников (CD4-лимфоцитов) в крови пациента уже упало очень сильно, организм приспособился к этому худо-бедно, позволил разным болячкам расползтись по закоулкам тела. Где-то охрана пропустила шайку бактерий, что теперь устроили засаду за занавесками в гостиной.
И вот внезапно в человека врываются батальоны свеженьких и полных сил охранников, бросившихся на поиски террористов — начинается ВААРТ терапия. Наши притаившиеся злодеи, что планировали тихо-мирно набираться сил для захвата гарнизона, понимают, что «позади Москва», собирают все свои силы и бросаются в бой — у пациента впервые начинается или резко прогрессирует заболевание, способное его убить.
Это явление называется ВСВИС — воспалительный синдром восстановления иммунной системы.
То есть иммунитет резко становится лучше, и от этого пациенту становится хуже.
Одним из таких заболеваний, способным притаиться в игнорирующем ВААРТ пациенте, является туберкулёз легких.
Представьте, что в больницу поступил пациент с тяжелыми и разными симптомами. Мы знаем, что у него ВИЧ, а он не принимает ВААРТ. Кстати, поэтому и случилось это ухудшение его состояния, ведь ВИЧ страшен не сам по себе, а по той причине, что открывает ворота куче вторичных и сопутствующих опасных заболеваний.
Что кажется самым разумным в этом случае? Повысить его иммунитет, начав терапию. Но ведь мы помним, что если начнём терапию, а в нем спряталась засада, то бандиты пойдут ва-банк и прикончат нашего пациента скорее, чем это бы сделала та болячка, с которой он попал в больницу.
Что нам остаётся? Сначала аккуратно проверить за занавесками и убедиться, что там пусто. А если не пусто, то сначала провести локальную зачистку, и только после неё начинать терапию.
В случае задачи, что стояла передо мной в дипломе, убедиться мне нужно было, что такую засаду не устроил туберкулёз.
Почему эта проблема так важна для врачей? К сожалению, существует два пути узнать точно, есть у пациента туберкулёз или нет.
Первый путь быстрый, но очень дорогой — поиск генетических следов бактерии туберкулеза. Бюджет больниц не выдержит проводить его всем пациентам.
Второй путь — медленный, но относительно дешевый. Посев. Только занимает этот анализ много дней. А у больного этих дней может не быть в запасе.
Методы вроде рентгенографии или КТ хоть и быстрые, но ненадежные.
Поэтому одной из важнейших задач для ученых сегодня является найти способ дёшево и быстро выяснять, есть ли у ВИЧ-инфицированного пациента притаившийся туберкулёз.
Над вкладом в решение этой проблемы работают не только биологи и медики, но и информатики — специалисты по анализу данных и машинному обучению.
(*) Есть истории, о которых стоит поговорить отдельно.
(1) https://myhiv.livejournal.com/66952.html
Источник