Симбирцев громов цитокины и воспаление

Последнее десятилетие характеризуется ростом интереса к изучению патогенетической роли цитокинов в формировании воспалительных заболеваний ЛОР-органов и определению перспектив цитокиновой/антицитокиновой терапии.

Цитокины регулируют взаимодействие, пролиферацию и функциональную активность клеток-участников воспалительных иммунных реакций. Они модулируют направленность дифференцировки Th0-лимфоцитов, обеспечивая различные варианты воспалительной реактивности. Вирусная инфекция активирует дифференцировку Т-хелперов в субпопуляцию Th-1 иммунных Т4-лимфоцитов, специализирующихся на продукции интерферона-γ (INF-γ), тогда как бактериальные антигены — в субпопуляцию Th-2.

Цитокины являются антиген-неспецифическими факторами, поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня тех или иных цитокинов невозможна. Тем не менее изучение цитокинового профиля позволяет получить информацию о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, а также о соотношении процессов активации Т-хелперов 1-го и 2-го типов, что очень важно при дифференциальной диагностике ряда инфекционных и иммунопатологических процессов [1].

В настоящее время более 50% воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей возникают на фоне иммунодефицитных состояний. В этих случаях заболевания протекают нетипично, латентно, длительно, с многократным рецидивированием, так как защитные механизмы не срабатывают из-за своей функциональной несостоятельности [2]. Предикторами такого рецидивирующего течения являются генетически детерминированные нарушения в механизмах врожденного и адаптивного иммунитета [3], в частности нарушения коммуникативных рецепторзависимых взаимодействий эффекторных клеток в результате изменений в мультисистеме — цитокин-рецепторной сети [1, 4]. Установлено, что гены цитокинов и их рецепторов в популяции человека характеризуются аллельным полиморфизмом и наличием изоформ, что определяет их способность модулировать направление иммунного ответа и лежит в основе формирования предрасположенности к определенному характеру течения инфекционного процесса [5]. Выявлена связь между полиморфизмом генов семейств интерлейкина (IL)-1 и IL-4 и развитием сенсибилизации к антигенам Streptococcus pyogenes, что повышает риск развития постстрептококковых осложнений [6]. Доказана ассоциативная связь полиморфизма генов провоспалительных и проаллергических цитокинов с аутоиммунной и аллергической патологией [6].

Цитокины играют роль связующего звена между лейкоцитами различных классов в реакциях общего и местного иммунитета.

Исследование содержания цитокинов IL-8, INF-γ, IL-1α и его рецептора IL-1Ra в носовом секрете у больных с различными формами риносинусита выявило, что переход острого воспаления в затяжное и хроническое течение связан с дисбалансом в системе провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, проявляющимся гиперпродукцией IL-1Ra, IL-8 и дефицитом IL-10. В работе Е.В. Безруковой и соавт. предложены методы лечения с использованием рекомбинантных форм цитокинов при их дисбалансе [7].

Показано, что дисбаланс биологического действия IL-1β может возникать за счет функционального полиморфизма генов, кодирующих белки семейства IL-1, несущего небольшие мутационные изменения (точечные замены нуклеотидов, тандемные повторы частей гена) [8]. Это обстоятельство в ряде случаев приводит к качественным нарушениям фагоцитоза, что может сказываться на развитии воспаления слизистой оболочки околоносовых пазух и приводить к хронизации процесса [9].

Исследование цитокинового профиля позволяет оценить тяжесть течения риносинусита [10]. Основными цитокинами, обеспечивающими системную воспалительную реакцию, являются IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, фактор некроза опухоли-α. Величина соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациента свидетельствует об активности и выраженности системного воспаления.

Первым в защитную реакцию организма при действии патогенных факторов включается IL-1β. Этот многофункциональный цитокин с широким спектром действия играет ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета. IL-1β инициирует и регулирует воспалительные и иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы и других цитокинов. Антагонистом IL-1β является IL-10, который продуцируется клетками Тh-2. IL-10 является противовоспалительным цитокином. Именно соотношение уровней этих цитокинов, а не их абсолютные значения наиболее полно отражает направленность иммунной реакции и активность воспаления и может быть использовано в качестве критерия определения степени тяжести воспаления при риносинусите [11]. Считается, что чем больше величина соотношения IL-1β/IL-10, тем более тяжелым является течение воспалительного процесса [1].

Активность острого воспалительного процесса клинически проявляется выраженностью болевого симптома. В настоящее время боль рассматривается как универсальный патофизиологический механизм, свидетельствующий о защитном потенциале ткани, органа и организма в целом, так как доказана роль нейроиммунных взаимодействий в формировании иммунного ответа [12].

Цитокиновый профиль пациентов с наличием и отсутствием болевого симптома имеет достоверные различия, поскольку острая боль стимулирует неспецифические факторы иммунитета. Боль и симпатический тонус стимулируют готовность к воспалительной реакции, что выражается в увеличении концентраций IL-1β и IL-4, которые по своей природе выступают в качестве плейотропных регуляторов воспалительной реакции [13].

При заболеваниях околоносовых пазух адекватный ответ иммунной системы на внедрение инфекционного агента проявляется умеренным болевым симптомом [14]. При этом смещение цитокинового баланса в сторону провоспалительных цитокинов усиливает болевой симптом, а в сторону противовоспалительных — ослабляет. Диссоциация выраженности болевого симптома и тяжести течения риносинусита является отражением нарушений формирования иммунных механизмов воспаления [15].

Выраженный болевой симптом при синуситах по типу нейрогенной боли свидетельствует о включении нейроиммунного механизма воспаления [10]. При этом IL-1β сам активирует ноцицепторы. Действуя в качестве датчика, IL-1β может непосредственно сигнализировать нервным клеткам о продолжающемся воспалении ткани [16]. Блокирование эффектов IL-1β в настоящее время рассматривается как терапевтический фактор при лечении болевых симптомов [17]. При этом баланс активности Th1- и Th2-лимфоцитов смещен в сторону Th-1, иммунная реакция проходит по цитотоксическому типу с преобладанием провоспалительного звена, которое продолжает стимулировать ноцицепцию, пролонгируя болевой симптом.

Латентные формы синуситов нередко протекают без болевого симптома, но имеют тяжелое течение с вовлечением в воспалительный процесс нескольких пазух и развитием орбитальных и внутричерепных осложнений [14]. Отсутствие боли свидетельствует о нарушении нейроиммунного взаимодействия и может служить маркером иммунодефицита. Дисбаланс цитокинов в виде недостаточности провоспалительного звена приводит к нарушению дифференцировки Т-лимфоцитов, несостоятельности воспалительной реакции и, как следствие, тяжелому или затяжному течению заболевания. У таких больных снижены концентрации IL-4, необходимого для развития гуморального Th-2 опосредованного иммунного ответа, и INF-γ, нарушен Th-1 путь дифференцировки лимфоцитов. Высокое содержание IL-10 сопровождается активацией супрессорных клеток и торможением воспалительного процесса, который еще не завершился. В результате течение гнойного воспалительного процесса становится более тяжелым. Низкие концентрации провоспалительных цитокинов IL-1β и INF-γ не индуцируют выработку алгогенов, а высокие концентрации IL-10 блокируют ноцицепторы, приводя к исчезновению болевого симптома. В этом случае доказана эффективность иммуностимулирующей терапии. Отсутствие болевого симптома у пациентов с тяжелым течением гнойного воспалительного процесса является частью нарушения единого нейроиммунного взаимодействия, запускающего механизмы защиты организма от патогена.

Скорость и специфичность реакции цитокинового профиля при различных внешних воздействиях позволяют использовать их в качестве индикатора эффективности различных методов лечения [18, 19].

Еще одна актуальная область исследования цитокинов — изучение особенностей течения воспалительных процессов на фоне аллергии.

Известно, что при аллергических заболеваниях имеет место дисбаланс в системе Т-хелперных лимфоцитов с превалированием субпопуляции Т-хелперов 2-го типа и относительным снижением активности Т-хелперов 1-го типа. О функциональной активности и преобладании одного из типов Т-хелперов судят по продуктам секреции этих клеток. Для Т-хелперных лимфоцитов 1-го типа таким маркером считают INF-γ, а для Т-хелперных лимфоцитов 2-го типа — IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13.

Последние исследования, посвященные изучению участия цитокинов в патогенезе аллергических заболеваний дыхательных путей, свидетельствуют о ведущей роли IL-33 и IL-22. IL-33 — цитокин семейства IL-1, экспрессируется в эпителиальных клетках лимфокольца глотки. Его экспрессия коррелирует с нейтрофильным воспалением и провоспалительными цитокинами, имеет обратную корреляцию с уровнями цитокинов IL-4, IL-5 и IL-22 [20]. IL-22 — цитокин семейства IL-10, участвует в регуляции хронического воспаления. Доказано, что дисбаланс IL-22 и его рецептора IL-22R1 лежит в основе местной эозинофильной инфильтрации и формирования полипов носа [21].

Установлено, что у детей с хроническим тонзиллитом (ХТ) в сочетании с атопическими процессами в период обострения данного заболевания (что практически всегда сопровождается обострением аллергических заболеваний дыхательных путей) уровень IL-4 в плазме крови достоверно выше по сравнению с таковым в межприступный период. В период ремиссии ХТ уровень IL-4 в плазме крови уменьшается. При динамическом исследовании уровней цитокинов в плазме крови было отмечено, что колебания уровней IL-4 и INF-γ носят прямо противоположный характер. Сделан вывод, что IL-4 и INF-γ, являясь медиаторами разных звеньев иммунного ответа, косвенно отражают направленность иммунологических реакций (активация клеточного или гуморального звена иммунитета) и что представленные данные свидетельствуют о клинико-патогенетическом значении данных цитокинов у детей с ХТ и сопутствующей аллергической патологией [22].

Исследование динамики провоспалительных цитокинов в раннем послеоперационном периоде после хирургических вмешательств на лимфоглоточном кольце позволяет адекватно оценить необходимость использования нестероидных противовоспалительных препаратов [23] в целях улучшения качества жизни пациентов и профилактики осложнений, например, поздних кровотечений [24, 25].

Механизмы функционирования воспалительных и провоспалительных цитокинов, участвующих в регуляции местной иммунной защиты, изучены недостаточно. В научной литературе имеются немногочисленные и противоречивые сведения об изучении показателей цитокинового статуса ткани глоточной миндалины путем проведения иммуногистохимических исследований у детей с гипертрофическими и воспалительными процессами [4, 26—29].

Исследование местной продукции IL-6, IL-8, IL-1β, IL-1α в ткани глоточной миндалины у детей с лимфопролиферативным синдромом позволило выявить различия в степени угнетения внутриклеточной продукции изучаемых цитокинов при лимфоидной пролиферации вирусной и бактериальной этиологии. Установлено, что герпесвирусная инфекция (вирус Эпштейна—Барр и цитомегаловирус) вызывает более глубокую иммуносупрессию, чем бактериальная. Стрептококковая инфекция характеризуется наиболее высокими показателями продукции провоспалительных цитокинов в ткани глоточной миндалины. Подавление продукции регуляторных цитокинов способствует вялому течению процесса заболевания с последующей хронизацией [26].

H. Wang и соавт. [30] изучали корреляционные связи продукции IL-6 и сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) у детей с гипертрофией глоточной миндалины. VEGF является ключевым регулятором ангиогенеза, участвующим в формировании хронических воспалительных и опухолевых процессов [31, 32]. Учитывая многочисленные биологические эффекты VEGF и IL-6, авторы предположили их возможное участие в гипертрофии глоточной миндалины у детей. В этих целях были исследованы экспрессия VEGF в ткани глоточной миндалины методом иммуногистохимии, содержание IL-6 в отделяемом из носоглотки с помощью иммуноферментного анализа и изменение экспрессии VEGF в изолированных клетках глоточной миндалины после стимуляции IL-6 in vitro. Обнаружено, что экспрессия VEGF и содержание IL-6 в секрете носоглотки при значительной гипертрофии глоточной миндалины были достоверно выше, чем при ее умеренном увеличении при наличии корреляционной зависимости между исследуемыми цитокинами. Кроме этого, при инкубации клеток глоточной миндалины в присутствии рекомбинантного человеческого IL-6 in vitro отмечено достоверное дозо- и времязависимое увеличение экспрессии VEGF. Отмечено, что увеличение экспрессии VEGF в ткани гипертрофированной глоточной миндалины вполне ожидаемо, поскольку он стимулирует ангиогенез, являющийся необходимым условием гипертрофии любой ткани [33]. Полученные авторами результаты свидетельствуют об участии оси VEGF—IL-6 в развитии гипертрофии лимфоидной ткани носоглотки и объясняют связь увеличения аденоидов с хроническим воспалением.

Таким образом, имеющиеся в литературе немногочисленные исследования содержания цитокинов при различных заболеваниях верхних дыхательных путей свидетельствуют о том, что дальнейшее изучение вопроса поможет решить многие проблемы диагностики и лечения атипичного латентного течения воспалительных заболеваний ЛОР-органов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.С., Н.Б.

Написание текста: И.С., Н.Б., Е.Г., А.Б.

Редактирование: Н.Б.

Сведения об авторах

Стагниева Ирина Вениаминовна, к.м.н., доцент [Irina V. Stagnieva, MD, PhD, associate Professor]; адрес: Россия, 344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29 [address: 29 Nakhichevanskiy per., 344022 Rostov-on-Don, Russia]; e-mail: irinastagnieva@yandex.ru; Бойко Наталья Владимировна, д.м.н., профессор [Natalia V. Boyko, MD, PhD, Professor]; адрес: Россия, 344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29 [address: 29 Nakhichevanskiy per., 344022 Rostov-on-Don, Russia]; e-mail: nvboiko@mail.com; Гукасян Елена Леонидовна, аспирант [Elena L. Ghukasyan]; адрес: Россия, 344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29 [address: 29 Nakhichevanskiy per., 344022 Rostov-on-Don, Russia]; e-mail: elena.guckasyan@yandex.ru; Бачурина Анастасия Сергеевна, врач-оториноларинголог [Anastasia S. Bachurina, MD]; адрес: Россия, 344000, Ростов-на-Дону, Ворошиловский просп., 105/243/264 [address: 105/243/264 Voroshilovsky prosp., 344000 Rostov-on-Don, Russia]; e-mail: anastasiya.bachurina@inbox.ru