Роль тучных клеток в воспалении
Не следует путать с адипоцитами — «клетками жировой ткани».
Тучные клетки (также известные как мастоциты или лаброциты) — это один из типов белых клеток крови, а именно, один из типов гранулоцитов, которые в зрелом состоянии встраиваются в соединительные ткани, являются частью и нейроиммунной иммунной системы. Происходят из миелоидных стволовых клеток. Содержат большое количество гранул, содержащих медиаторы и модуляторы воспаления, пролиферации и миграции клеток (гистамин, нейтральные протеазы — химаза и триптаза, кислые гидролазы, катепсин G, карбоксипептидаза, гепарин- и хондроитин-сульфат протеогликаны), а также медиаторы воспаления, которые синтезируются при активации клетки PAR , простагландин D2, лейкотриен С4, цитокины IL-4 , IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, TNF-aльфа, MIP-laльфа (воспалительный белок la макрофагов), bFGF, гепарин. Несмотря на то, что лучше всего изучена их роль в аллергических реакциях, в частности, при анафилаксии, известно также, что мастоциты играют важную защитную роль, будучи тесно связанными с залечиванием ран, ангиогенезом, аутотолерантностью, противостоянием патогенам и с функциями гемато-энцефалического барьера.
Мастоциты по внешнему виду и функциям сильно схожи с базофилами, другим типом белых клеток крови. Несмотря на то, что мастоциты изначально считали тканевой разновидностью базофилов, было доказано, что эти клетки развиваются не из базофилов (хотя и из общих с ними гемоцитобластов [1]), поэтому не являются одним типом клеток.
Происхождение и классификация[править | править код]
Мастоциты были впервые описаны в 1878 г. Паулем Эрлихом в его докторской диссертации. Наличие гранул привело Эрлиха к неправильному мнению, что эти клетки существуют для питания окружающих тканей, поэтому он назвал их Mastzellen (от немецкого глагола Mast, означающего «откармливать»). Сейчас мастоциты рассматриваются как клетки иммунной системы.
Иллюстрация активации мастоцитов и анафилаксии
Мастоциты сильно схожи с базофильными гранулоцитами (класс белых клеток крови). Оба типа являются гранулоцитами, содержащими антикоагулянты гистамин и гепарин. Fc-фрагмент иммуноглобулина Е (IgE) связывается с мастоцитами и базофилами, когда активный центр иммуноглобулина E связывается с антигеном. Это приводит к высвобождению путем дегрануляции гистамина и других медиаторов воспаления. Эти сходства позволили многим ученым считать, что мастоциты относятся к базофильной ткани, кроме того, мастоциты и базофилы имеют общего предка в красном костном мозге, выделяющего белок CD34. Базофилы покидают костный мозг в зрелом состоянии, тогда как мастоциты циркулируют в незрелой форме, созревая лишь после выхода в ткани. Место, на котором обосновывается незрелая клетка, вероятно, зависит от характеристик отдельных клеток. Первая выращенная и дифференцированная in vitro чистая популяция мышиных мастоцитов была получена благодаря использованию кондиционированной среды, полученной с применением конквалин А-стимулированных спленоцитов. Позже было показано, что интерлейкин-3 являлся необходимым компонентом для дифференциации и роста мастоцитов. Мастоциты грызунов принято подразделять на 2 подтипа: мастоциты соединительной ткани и мастоциты слизистой. Активность последних зависит от Т-клеток. Мастоциты представлены во многих тканях, в том числе вокруг кровеносными сосудов и нервов, а особенно многочисленны они рядом с границей между внешней и внутренней средой — в коже, слизистой легких, тканях пищеварительного тракта, в тканях ротовой полости, в конъюнктиве и др.
Физиология[править | править код]
Мастоциты играют ключевую роль в воспалительных процессах. При активации мастоциты могут постепенно выделять (частичная дегрануляция) или мгновенно выделять (анафилактическая дегрануляция) «медиаторы воспаления», или соединения, приводящие к воспалению, хранящиеся в гранулах, в микросреду. Дегрануляцию могут вызывать:
- аллергены через кросс-связывание с рецепторами иммуноглобулинов Е (к примеру FcεRI)
- физическая травма, через рецепторы молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями (DAMP)
- бактериальные патогены через толл-подобные рецепторы (рецепторы ПАМП)
- различные соединения через их связанные с G-белком рецепторы (к примеру, морфий, через опиоидный рецептор) или через лиганд-зависимые ионные каналы.
- некоторые мембранные белки на поверхности мастоцитов, влияя на их функционирование.
Мастоциты экспрессируют высокоаффинный рецептор (FcεRI) для Fc-фрагмента IgЕ. Этот рецептор имеет столь большое сродство с IgЕ, что их связывание по сути необратимо. В результате мастоциты оказываются облепленными IgЕ, которые производятся плазматическими клетками (антителообразующие клетки иммунной системы). Молекулы IgE, как и все антитела, специализируются на одном конкретном антигене.
При аллергических реакциях мастоциты остаются неактивными до связывания аллергена с IgE, которые уже облепили клетку. Как правило, аллергенами являются белки или полисахариды. Антигены связываются с антигенсвязывающими участками, расположенными на вариабельных участках молекул IgE, связанных с поверхностью мастоцита. Оказывается, что связь двух и более молекул IgE (путем кросс-сопряжения, то есть образования поперечных межмолекулярных связей) обязательна для активации мастоцита. Кластеризация внутриклеточных доменов Fc рецепторов, соединенных с кросс-связанными молекулами IgE, вызывает сложную последовательность реакций внутри мастоцитов, которая приводит к их активации (и последующей дегрануляции). Несмотря на то, что данные реакции обычно рассматриваются как причина аллергии, они появились и развивались как защитная реакция против бактерий и паразитов.
За активацией мембранных рецепторов мастоцита следует высвобождение путем дегрануляции уникального, стимул-специфического набора медиаторов мастоцита. Примеры медиаторов, выделяющихся в внеклеточное пространство во время дегрануляции мастоцитов:
- преформированные (образованные предварительно) медиаторы (из гранул)
- сериновые протеазы, к примеру, триптаза и химаза
- гистамин
- серотонин
- протеогликаны, в основном гепарин (действует как антикоагулянт)
- некоторые хондроитинсульфаты
- аденозинтрифосфат (АТФ)
- лизосомальные ферменты
- β-гексозаминидаза
- β-глюкуронидаза
- арилсульфаты
- синтезируемые при стимуляции липидные медиаторы (эйкозаноиды)
- тромбоксан
- простагландин D2
- лейкотриен С4
- тромбоцит-активирующий фактор
- цитокины
- фактор некроза опухоли-α (TNF-α)
- основной фактор роста фибробластов
- интерлейкин-4
- фактор стволовых клеток
- хемокины, к примеру хемотаксический фактор эозинофилов
- реактивные формы кислорода
Гистамин расширяет посткапиллярные венулы, влияет на эндотелий, увеличивая проницаемость кровеносных сосудов. Это приводит к местному отеку, повышению температуры, покраснению и активации других близлежащих (местных) воспалительных клеток. Также приводит к деполяризации нервных окончаний, что приводит к появлению зуда или боли. Признаки выделения гистамина на коже проявляются в виде вздутостей и красных пятен, подобных тем, которые незамедлительно следуют за комариным укусом. Симптомы такой реакции появляются в считанные секунды после контакта аллергена с мастоцитом.
Некоторые данные указывают на то, что мастоциты играют важную роль в врожденном иммунитете. Они способны вырабатывать в огромных количествах важные цитокины и другие воспалительные медиаторы, такие как TNF-α; также они в больших количествах экспрессируют толл-подобные рецепторы (рецепторы ПАМП), которые вовлечены в распознавание широких классов патогенов; мыши, не имеющие мастоцитов, гораздо более восприимчивы к большинству инфекций, нежели мыши с мастоцитами. Гранулы мастоцитов содержат множество биологически активных веществ. Эти гранулы через псевдоподии мастоцитов могут передаваться в соседние клетки иммунной системы и нейроны.
Ссылки[править | править код]
- Тучные клетки: общие сведения. База знаний по боплогии человека. Дата обращения 12 июня 2019.
- Тучные клетки. Гипермаркет-здоровья.рф. Дата обращения 12 июня 2019.
Примечания[править | править код]
Источник
Тучные клетки представляют собой лейкоциты, которые образуются из кроветворных клеток-предшественников. В крови тучные клетки циркулируют в незрелой форме, мигрируют в васкуляризированные (богатые сосудами) ткани, где подвергаются окончательной дифференцировке и созреванию с помощью фактора стволовых клеток, цитокинов эндотелиальных клеток и фибробластов в месте локализации тучных клеток. Тучные клетки находятся в большинстве тканей тела, особенно в местах, которые находятся в тесном контакте с внешней средой, таких как кожа, дыхательные пути и кишечник.
В зависимости от локализации различают тучные клетки слизистых, тучные клетки вблизи сосудов — периваскулярные. Тучные клетки способны активно перемещаться в тканях, мигрировать в тканях. Для этого они используют свои псевдоподии или филоподии. Внутри тучных клеток находится несколько сотен везикул (не гранул!). При стимуляции клеток антигеном через иммуноглобулин Е (IgE) они сливаются с клеточной мембраной в течение доли секунды, и их содержимое освобождается в виде интактных пузырьков, Высвобождение содержимого везикул характеризуют термином «дегрануляция», этот процесс играет важную роль в аллергических реакций немедленного типа (тип 1 аллергия, анафилаксия).
Термин «дегрануляция» восходит к световой микроскопии и не правилен, потому что на самом деле это быстрый экзоцитоз покрытых мембраной пузырьков. Термин «тучные клетки- гранулоциты» также не корректен, так как гранулы не ограничены мембраной — гранулы гликогена. Как видно на фотографии (рис.1)
везикулы тучных клеток очень однородные электронно-плотные и равномерные. В тучных клетках человека везикулы имеют очень разное содержимое. Диаметр везикул около 1 мкм. Разное содержимое везикул определяет их разное окрашивание при световой микроскопии. базофильное, метахроматическое (рис.2). 
В состав пузырьков кроме воды входят гистамин, гепаринм и гликозаминогликаны (построеные из глюкуроновой кислоты, серной кислоты и глюкозамина, что объясняет метахромазию), хемотаксические факторы, ферменты триптазы и / или химазы. В пузырьках тучных клеток хранятся следующие медиаторы: фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкины 4,5,6 и 8 (IL-4, IL-5, IL-6, IL8) и хемотаксический фактор иммиграции эозинофилов способствует мобилизации эозинофилов, которые позже блокируют эффекты гистамина и помогают ограничить воспаление. Кроме того, с пузырьками освобождается фактор роста фибробластов, фактор стволовых клеток, фактор сосудистой проницаемости и фактора роста эндотелия сосудов. Другие медиаторы в тучных клетках формируются и освобождаются только при стимуляции.
Вероятно, они не хранится в пузырьках: простагландин GD2 (PGD 2), лейкотриен С4 (LTC4), лейкотриен D4 (LTD4), фактора активации тромбоцитов (PAF).
В 1 мм³ кожи человека обычно находят 7000-10000 тучных клеток предпочтительно вблизи капилляров, лимфатических сосудов и нервов. Тучные клетки человека, как правило, вытянуты и размером около 5 х 15 микрон. По морфологическим и биохимическим особенностям выделяют три типа тучных клеток.
Тип 1 (рис.3) наиболее распространенный тип, преимущественно в коже, в основном, с пузырьками, которые имеют аморфное электронно-плотное содержимое Пузырьки содержат химазу и триптазу, которые образуют рулонообразные структуры по краю клеток.
Тип 2 встречается реже, преобладает в легких, содержит большое количество различных пузырьков и осмиофильные липидные тела высокой электронной плотности (рис.4). Липидные тела содержат циклооксигеназы. Тучные клетки 2 типа производят только триптазу.
Тип 3 (рис.5) Редко этот тип синтезирует химазу. Тучные клетки типа 3 находятся в подмышечных лимфатических узлах, легких и соединительной ткани кишечника.
Тучные клетки имеют очень мало шероховатой эндоплазматической сети и малый аппарат Гольджи. В цитоплазме рядом с пузырьками можно найти некоторые свободные рибосомы, микротрубочки, актин и промежуточные филаменты.
Тучные клетки участвуют в аллергии, остром и хроническом воспалении, активации Т-клеток и изгнании паразитов из тканей. При многих заболеваний кожи, таких как псориаз, хроническая экзема, склеродермия и лишаи — красный плоский лишай — их функция нарушается.
Локализация тучных клеток в тканях, их пластичность, способность синтезировать различные медиаторы определяют их важность как иммунных эффекторных клеток и модуляторов как во врожденном, так и адаптивном иммунитете против бактерий, вирусов, грибов и паразитов.
Тучные клетки могут участвовать как в прямом киллинге (убийстве) микроорганизмов путем фагоцитоза и образования реактивных форм кислорода, так с помощью антимикробных пептидов (антибиотиков), таких как кателицидины, которые они продуцируют как постоянно, так и в ответ на распознавание определенных молекул возбудителей – липополисахаридов или липотейхоевой кислоты. Кроме того, аналогично нейтрофилам, тучные клетки образуют внеклеточные ловушки, которые захватывают и убивают микроорганизмы. Хотя эти бактерицидные ответы могут быть важными при некоторых инфекциях, но относительно небольшое число тучных клеток в тканях предполагает, что более важна роль тучных клеток в координации врожденных и адаптивных реакций,в балансе иммунной защиты путем освобождения медиаторов гранул.
Высвобождение гистамина и других вазоактивных медиаторов повышает проницаемость сосудов и ускоряет местный кровоток, что может увеличить изгнание паразитов через усиление сокращения гладких мышц слизистых. Кроме того, гистамин усиливает образование слизи эпителиальными клетками, которая защищает клетки от колонизации патогенами.
Тучные клетки синтезируют хемотаксические факторы, которые рекрутируют, мобилизуют множество клеток воспаления, включая эозинофилы (эотаксин), натуральные киллеры (NK) и нейтрофилы (интерлейкин -8 и TNF-α).
Продукты секреции тучных клеток участвуют в регуляции адаптивного иммунного ответа. Цитокины и хемокины тучных клеток (TNF-α и CCL20) усиливают миграцию дендритных клеток и эффекторных Т-клеток (CXCL10/IP10 и CCL5/RANTES) к месту инфекции и в лимфатические узлы. Тучные клетки могут функционировать непосредственно как антиген-представляющие клетки особенно для CD8+ Т-клеток (цитотоксических Т лимфоцитов). Кроме того, продукты тучных клеток ускоряют созревание незрелых дендритных клеток и активируют презентацию антигена и экспрессию костимулирующих молекул. Гистамин тучных клеток путем ингибирования секреции интерлейкина-12 и усиления секреции интерлейкина-10 способствуют формированию клонов Т хлеперов 2. Таким образом, тучные клетки способствуют развитию различных иммунных реакций в зависимости от конкретной ситуации в месте воспаления.
Важно отметить, что наряду с усилением локальной иммунной защиты, тучные клетки могут ухудшить течение инфекций через перепроизводство провоспалительных медиаторов.
В ответ на внедрение паразитов, в том числе нематод и малярию, у человека вырабатываются антитела IgE с высоким сродством к рецептору на тучных клетках FcεRI. Благодаря высокому сродству (аффинности) антител IgE к FcεRI они сенсибилизирует тучные клетки, связываются с ними. Антиген, который индуцировал синтез IgE, cвязывается со специфическим антителами -IgE — на поверхности тучных клеток. Процесс связывания антигенспецифических IgE с антигеном приводит к кластеризации FcεRI, которая, в свою очередь, включает сигнальный путь высвобождения медиаторов.
Тучные клетки также экспрессируют рецепторы к IgG — FcγR, рецепторы к комплементу. При инфицировании паразитами возможна активация тучных клеток и через эти типы рецепторов.
Как и другие лейкоциты, тучные клетки могут быть активированы непосредственным взаимодействием их с патогенами через рецепторы распознавания молекул на поверхности мембран патогенов, включая Toll-подобные рецепторы (TLR), Nod-подобные рецепторы, C-тип лектинов, таких как Dectin-1 и др.
Важным механизмом в управлении типом ответа тучных клеток является распознавание патоген ассоциированных молекул.
Так, пептидогликаны патогенов через TLR2 на тучных клетках опосредуют как высвобождение клетками цитокинов, так и дегрануляцию. Cтимулирование тучных клеток липополисахаридами паразитов (LPS) через TLR4 приводит к высвобождению только цитокинов.
Связывание грибкового β-глюкана с Dectin-1 индуцирует высвобождение тучными клетками лейкотриена С4, в то время как при связывании CD48 адгезина FimH кишечной палочкой индуцируется высвобождение TNF-α .
В отсутствие паразитов, активацию сенсибилизированных IgE тучных клеток осуществляют аллергены.
Источник