Роль простагландинов при воспалении

Участие простагландинов в воспалительном процессе легких.

В основе большинства заболеваний легких и бронхов лежит воспаление как реакция организма на местное повреждение, которое может быть вызвано действием не только различных микроорганизмов (бактерий, вирусов и т.д.), но и веществ антигенной или гаптенной природы. Развивающаяся в последнем случае аллергия, или гиперчувствительность к аллергенам — не что иное, как особое условие реализации воспаления. Аллерген запускает воспаление в сенсибилизированном организме и при этом наблюдается в той или иной степени выраженное расстройство микроциркуляции в легких с экссудацией и развитием отека, эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления и пролиферация местных клеточных элементов. В возникновении и поддержании этих процессов существенную роль играют метаболиты арахидоновой кислоты, являющиеся центральным медиаторным звеном воспалительной реакции.

Действие эйкозаноидов при воспалении прежде всего направлено на лейкоциты. Простагландин Д2, тромбоксан А2 и, особенно, лейкотриен В4, 5-ГЭТЕ, 15-ГЭТЕ являются мощными хемоаттрактантами и играют, таким образом, важную роль в механизмах самоподдержания лейкоцитарной инфильтрации. Повышению сосудистой проницаемости способствуют как простагландины Е„ Д, и И2, так и лейкотриены С4, Д4 и Е4, образующие медленно реагирующее вещество анафилаксии (МРВ-А), а также моногидроокиси эйкозаноидов (ГЭТЕ и 15-ГЭТЕ). Причем ПГ являются сильными вазодилататорами, а ЛТ повышают проницаемость сосудов путем прямого сокращения эндотелиальных клеток. Нарушение проницаемости сосудов в сочетании с агрегацией тромбоцитов, вызванной действием тромбоксана, а также спазм легочных артериол под влиянием ТхА2 и ПГД2 способствуют нарушению микроциркуляции в легких и развитию легочной гипертензии.

Многим заболеваниям легких сопутствует нарушение проходимости бронхиального дерева, в патогенезе которого существенную роль играют эйкозаноиды. Так, бронхоспазм вызывают ПГД2, ПГF2a, TxA2, ЛТВ4 и МРВ-А, отек слизистой оболочки бронхов — ЛТВ4, МРВ-А, ПГЕ2, ПГД2, гиперсекрецию слизи — МРВ-А, ГЭТЕ. Кроме непосредственного участия в развитии перечисленных выше патологических процессов эйкозаноиды либо потенцируют, либо ингибируют действие других биологически активных веществ: гистамина, брадикинина, серотонина, ацетилхолина. Известно, что ПГД, усиливает высвобождение гистамина базофилами, ПГЕ, избирательно потенцирует влияние брадикинина на сосудистую проницаемость, а ПГР2а — ингибирует увеличение сосудистой проницаемости, вызванное серотонином.

Именно простагландины играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, осуществляя двунаправленную регуляцию бронхиального и сосудистого тонуса, эмиграции и дегрануляции лейкоцитов и фагоцитоза.

простагландины при воспалении легких

Участие метаболитов арахидоновой кислоты в воспалении при острых и хронических заболеваний легких и бронхов показано многими исследователями. Так, обнаружены высокие концентрации ЛТС4 в носоглотке у новорожденных детей с бронхиолитом и острой респираторной вирусной инфекцией верхних дыхательных путей (парагрипп, РСВ, вирус гриппа) в первые 3-8 дней от начала заболевания. Согласно гипотетической модели существует своеобразная «нервная цепочка», в которой клетки эпителия бронхов являются первичными эффекторными клетками, активирующими липоксигеназный путь метаболизма АК в ответ на воздействие патологического агента (например респираторного вируса). Лейкотриены опосредованно влияют на ухудшение проходимости дыхательных путей и формирование гиперреактивности бронхов.

В крови больных острой пневмонией и острым бронхитом выявлено достоверное повышение уровня ПГЕ2, ЛТВ4, 15-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ и уменьшение ГИТ . Выявлена связь нарушения легочного кровотока и вентиляции с избыточным накоплением в крови липоксигеназных метаболитов АК. При этом действие 5-ГЭТЕ и 15-ГЭТЕ ассоциировалось как со снижением притока и кровенаполнения легких, так и с ухудшением венозного оттока. ЛТВ4 оказывал влияние только на венозный отдел легочного кровотока, а 12-ГЭТЕ играла роль в повышении легочного сосудистого сопротивления. В восстановительный период острой пневмонии отмечались высокие значения ТхВ, и высокая корреляция последнего с показателями легочного кровотока, что может свидетельствовать о сохраняющихся нарушениях микроциркуляции и о значительном повреждении ткани легких у больных острой пневмонией.

При хронических бронхолегочных заболеваниях также отмечена активация АК. Образующиеся при этом липоксигеназные метаболиты, как известно, оказывают не только хемотаксическое действие на мононуклеары, но и вносят свой вклад в разрыхление гисто-гематического барьера, нарушение мукоцилиарного клиренса и обструкцию бронхиального дерева. Увеличение содержания лейкотриенов установлено при аллергическом бронхите, экзогенном аллергическом альвеолите и хронической пневмонии у детей, а также у взрослых при кистофиброзе, диффузном панбронхиолите, хроническом бронхите и бронхоэктатической болезни.

Выявлено повышенное содержание ЛТВ4 в бронхоальвеолярной лаважной жидкости при катаральном обструктивном бронхите, тогда как при гнойном воспалительном процессе в бронхиальном дереве наблюдался подъем ТхА2. Повышение этих же метаболитов обнаружено в легких крыс при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.

Различные формы хронических бронхолегочных заболеваний протекают с явлениями гиперчувствительности замедленного действия, в развитии которой также участвуют метаболиты АК. Так, при фиброзирующем альвеолите активированные альвеолярные макрофаги, наряду с другими факторами воспаления, выделяют интерлейкин-1, ПГЕ2, ЛТВ Интерлейкин-1 усиливает пролиферацию фибробластов и синтез фибробластами простагландина Е2 и коллагеназы. ПГЕ,, в свою очередь, ингибирует синтез интерлейкина-1 и подавляет выделение альвеолярными макрофагами факторов, стимулирующих пролиферацию фибробластов (фибронектина, фактора роста фибробластов тромбоцитарного происхождения). Показано, что уровень ПГЕ2 в нижних отделах респираторного тракта в 50 раз выше, чем в сыворотке крови. Выделенный из альвеолярных макрофагов ЛТВ4, с одной стороны, способствует привлечению нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов в альвеолы, а с другой — активирует синтез интерлейкина-1.

Таким образом, в регуляции процессов пролиферации клеток важен баланс между стимулирующими и ингибирующими факторами альвеолярных макрофагов, которыми, в данном случае, являются циклооксигеназные и липоксигеназ-ные метаболиты АК.

— Также рекомендуем «Аспириновая бронхиальная астма. Механизмы развития аспириновой астмы.»

Оглавление темы «Регуляция бронхиальной проходимости.»:

1. Клеточные и субклеточные механизмы регуляции пролиферативных процессов при воспалении

2. Превращение при воспалении защитных клеточных механизмов в патологические.

3. Системные медиаториые воздействия на клетку при воспалении.

4. Метаболиты арахидоновой кислоты в патогенезе воспаления легких и бронхов.

5. Легочный контроль за образованием и инактивацией эйкозаноидов.

6. Участие простагландинов в воспалительном процессе легких.

7. Аспириновая бронхиальная астма. Механизмы развития аспириновой астмы.

8. Кальций как регулятор бронхиальной проходимости.

9. Роль натрия и калия в регуляции бронхиальной проводимости.

10. Магний в регуляции бронхиальной проходимости.

Источник

введение

Простагландины — это молекулы природного происхождения, которые обычно вырабатываются организмом.

Подробно, это производные полиненасыщенных жирных кислот, которые синтезируются во многих тканях организма и выполняют различные функции в нем.

Несмотря на участие в многочисленных физиологических процессах, наиболее известная роль простагландинов, скорее всего, та, которую они играют в воспалительных процессах .

Интуиция существования простагландинов восходит к 1930-м годам после исследований, проведенных на семенной жидкости человека. Однако описание первого простагландина произошло намного позже, в начале 1960-х годов. С этого момента исследования в этой области активизировались, были обнаружены многочисленные другие простагландины и определена их роль в организме.

Более того, для некоторых простагландинов были созданы аналоги и производные, которые используются в терапевтической области для лечения различных состояний (например, индукция родов, лечение эректильной дисфункции и т. Д.).

Что они?

Что такое простагландины?

Простагландины — это молекулы, которые естественным образом вырабатываются организмом и участвуют в многочисленных физиологических и нефизиологических функциях (воспалительные процессы). Подробно, это продукты, полученные из полиненасыщенных жирных кислот и принадлежащие к эйкозаноидной группе (вместе с липоксинами, тромбоксанами и лейкотриенами).

Простагландины продуцируются разными клетками, и каждая из них может продуцировать простагландины разных сортов и количеств.

номенклатура

Схема номенклатуры и общая химическая структура простагландинов

В настоящее время известно много типов простагландинов, вырабатываемых организмом. Они обозначены аббревиатурой « PG » (ProstaGlandine), за которой следует заглавная буква от A до I: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH и PGI.

Знаете ли вы, что …

Простагландины I — следовательно, PGI — более известны как « простациклины ». Часто они рассматриваются как группа эйкозаноидов сами по себе.
Простагландины серий G и H ( PGG и PGH ), с другой стороны, рассматриваются в качестве промежуточных продуктов в синтезе других простагландинов . Кроме того, согласно действующему на них ферменту, PGH могут вызывать — в дополнение к другим простагландинам A, B, C, D, E и F — простациклины (PGI) и тромбоксаны (TX).

Общая химическая структура природных простагландинов показана на рисунке ниже; как можно видеть, он характеризуется наличием циклопентанового кольца ; в то время как гидроксильная группа обычно связана с углеродом 15 (С-15).

Простагландины — Общая структура

Различные серии простагландинов (A, B, C, D, E, F, G, H и I) отличаются друг от друга типом и стереохимией заместителей, присутствующих в положениях 9 и 11 . Например: простагландины серии E (PGE) имеют карбонильную группу в положении 9 и гидроксильную группу, связанную с углеродом 11; простагландины серии F имеют гидроксильные группы, связанные с атомами углерода как в положении 9, так и в положении 11; простагландины серии D, с другой стороны, имеют гидроксильную группу, связанную с углеродом 9, и карбонильную группу в положении 11; и т.д.

Эндопероксид ПГГ и ПГХ

Простагландины серий G и H ( PGG и PGH ) вместо этого, которые, как мы помним, являемся промежуточными для синтеза других простагландинов, представляют собой циклоэндопероксиды .

Химическая структура простагландинов и двойных связей

В природных простагландинах всегда присутствует двойная связь между углеродом 13 (С-13) и углеродом 14 (С-14). Однако в зависимости от полиненасыщенной жирной кислоты, из которой происходят PG, возможно, что присутствуют дополнительные двойные связи. Точнее:

Простагландины, имеющие двойную связь (присутствующие между C-13 и C-14), происходят из 8, 11, 14-эйкозатриеновой кислоты .
Простагландины, имеющие две двойные связи (одну между С-13 и С-14 и одну между С-5 и С-6), получают из арахидоновой кислоты (или 5, 8, 11, 14-эйкозатетраеновой кислоты).
Простагландины, имеющие три двойные связи (одна между С-13 и С-14; одна между С-5 и С-6 и одна назад С-17 и С-18) происходят из кислоты 5, 8, 11, 14, 17 -eicosapentaenoico (EPA).

Двойные связи, присутствующие в простагландинах, обозначены цифрой рядом с буквой, представляющей серию; например: PGE1 обозначает простагландин серии E с двойной связью; PGE2 обозначает простагландин серии E с двумя двойными связями; PGE3 обозначает простагландин серии E с тремя двойными связями.

Цис и транс изомерия

Мы заключаем намеки на номенклатуру простагландинов, помня, что наличие греческой буквы рядом с числом связей, присутствующих в структуре простагландина, указывает на положение возможной гидроксильной группы, связанной с C-9 (углерод 9), относительно возможной связанной гидроксильной группы С-11 (углерод 11).

Более подробно, гидроксильная группа, связанная с C-9, может находиться в цис- положении — в этом случае она будет указываться греческой буквой α — или в транс- положении — в этом случае будет указываться греческая буква β — на связанной гидроксильной группе к С-11.

PGF2α

Например: PGF2α указывает на простагландин, принадлежащий к серии F с двумя двойными связями (следовательно, происходящий из арахидоновой кислоты), имеющий гидроксильную группу, связанную с углеродом 9, в цис- положении по отношению к гидроксильной группе 11 углеродного сплава.

резюме

Как производятся простагландины?

Простагландины синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот, перечисленных в предыдущем абзаце. Как уже упоминалось, в зависимости от жирной кислоты, с которой начинается синтез, полученные простагландины могут иметь одну, две или три двойных связи в пределах своей химической структуры.

У людей простагландины, происходящие из арахидоновой кислоты (следовательно, простагландины, имеющие в своем составе два двойных дерева), играют доминирующую биологическую роль.

По этой причине мы рассмотрим процесс синтеза простагландина, начиная с арахидоновой кислоты, который для простоты будет обобщен в следующих основных пунктах:

Арахидоновая кислота находится внутри фосфолипидных мембран в этерифицированной форме. Под действием фосфолипазы А2 из этерифицированной формы получается истинная арахидоновая кислота.
Выделенная таким образом арахидоновая кислота может идти разными путями синтеза:
- Циклооксигеназный путь (или циклический путь), который приводит к синтезу простагландинов и тромбоксанов;
- Липоксигеназный путь (или линейный путь), приводящий к синтезу лейкотриенов.
Под действием фермента циклооксигеназы (СОХ) циклический эндопероксид PGG2 (простагландин G2) получается из арахидоновой кислоты и, впоследствии, под действием пероксидазы, циклический эндопероксид PGH2 (простагландин H2).
Из PGH2 можно получить:
- Простагландин E2 (PGE2) под действием изомеразы PGE.
- Простагландин F2α (PGF2α) под действием простагландин-F-синтазы.
- Простагландин D2 (PGD2) под действием другой изомеразы.
- Простагландин I2 (PGI2) — более известный как простациклин — под действием простациклин синтазы.
- Тромбоксан А2 (TXA2) обусловлен действием тромбоксан-синтазы.

Углубление: фермент циклооксигеназы

Существует три различных изоформы фермента циклооксигеназы: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Оставляя в стороне ЦОГ-3, чьи функции внутри тела еще не до конца поняты; ЦОГ-1 является конститутивной изоформой, которая обычно экспрессируется в клетках и участвует в клеточном гомеостазе, поэтому участвует в физиологических процессах; напротив, ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой, которая активируется при повреждении тканей и приводит к синтезу провоспалительных простагландинов .

функции

Какие функции делают простагландины?

Простагландины участвуют в выполнении различных физиологических функций, так как они вовлечены в патологические процессы (воспаление).

В физиологических условиях, поэтому при отсутствии воспалительных состояний простагландины выполняют многие важные функции для организма:

Они участвуют в регуляции вазодилатации (PGE2 и PGI2) и вазоконстрикции (PGF2α);
Они участвуют в регуляции агрегации тромбоцитов (PGI2 ингибирует ее);
Они регулируют бронходилатацию (PGE2) и бронхоспазм (PGF2α);
Они оказывают цитопротекторное действие против слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта;
Они вовлечены в поддержание почечной функции ;
У женщин они стимулируют сокращение матки (PGE2 и PGF2α) и действуют на желтое тело, регулируя выработку прогестерона (PGE2 увеличивает продукцию, PGF2α ингибирует ее).

Как видно, простагландины выполняют различные действия, иногда противоположные друг другу, но которые позволяют поддерживать гомеостаз внутри тела.

Чтобы узнать больше: хорошие и плохие эйкозаноиды »

Роль простагландинов в воспалении

Простагландины не только участвуют в гомеостатических функциях организма, но и участвуют в воспалительных процессах. Действительно, в подобных ситуациях провоспалительные простагландины, происходящие от действия ЦОГ-2 на арахидоновую кислоту:

Стимулировать вазодилатацию путем увеличения проницаемости сосудов;
Способствовать появлению отеков ;
Болевой порог уменьшается за счет сенсибилизации ноцицепторов (болевых рецепторов) к медиаторам воспаления (простагландины, на самом деле, не являются единственными молекулами, участвующими в так называемом воспалительном ответе);
Они способствуют повышению температуры тела (однако это увеличение также регулируется другими непростагландиновыми факторами).

Действие нестероидных противовоспалительных препаратов

Конечно, роль простагландинов в воспалении имеет большое значение. Поэтому неудивительно, что основные и наиболее распространенные лекарственные средства, используемые для противодействия воспалительным процессам, — НПВП, нестероидные противовоспалительные средства — препятствуют синтезу этих эйкозаноидов.

Подробно, эти препараты ингибируют активность фермента циклооксигеназы : неселективные НПВП способны ингибировать как изоформы COX-1, так и COX-2; в то время как селективные НПВП — более известные как «оксикам» (например, пироксикам) — селективно ингибируют индуцибельную изоформу СОХ-2. Благодаря этой селективности оксикамы должны уменьшать побочные эффекты, типичные для неселективных НПВП, которые связаны именно с ингибированием конститутивной изоформы ЦОГ-1.

Чтобы узнать больше: НПВП и простагландины »

Терапевтические применения

Терапевтические применения простагландинов

Природные простагландины, а также их аналоги и синтетические производные находят различные применения и в терапевтической области . Фактически, зная роль различных простагландинов в организме, можно было создавать лекарства на основе природных простагландинов или их аналогов, полезных для лечения различных состояний или заболеваний. Ниже приведены некоторые примеры.

мизопростол

Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина Е1. Это активный ингредиент, который входит в состав лекарственных средств, используемых для:

Оказывать цитопротекторное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта с целью лечения или предотвращения ее повреждений, вызванных применением нестероидных противовоспалительных препаратов.
Индуцировать роды с 36-й недели беременности у женщин с неблагоприятной шейкой матки, у которых показана индукция родов.
Терапевтический аборт и фармакологический аборт.

сульпростона

Сулпростон является синтетическим аналогом простагландина Е2, который используется для:

Индуцировать роды в случае внутриутробной гибели плода;
Вызвать аборт при наличии показаний матери или плода;
Лечить послеродовое кровотечение из-за отсутствия тонуса мышц матки.

гемепростом

Гемепрост является синтетическим аналогом простагландина Е1, входящим в состав лекарственных средств, указанных для:

Индуцировать роды в случае внутриутробной гибели плода;
Индуцируйте медикаментозный аборт или терапевтический аборт, когда это возможно и указано.

Узнать больше: медикаментозный аборт »Узнать больше: терапевтический аборт»

динопростона

Динопростон — это природный простагландин Е2. Он представляет собой активный ингредиент лекарственных средств, используемых для:

Индуцировать роды до конца беременности, когда есть условия, при которых целесообразно предвидеть рождение ребенка;
Индукция родов у беременных после срока;
Индукция родов при внутриутробной смерти плода.

Чтобы узнать больше: Лекарства для индукции родов »

Alprostadil

Алпростадил является синтетическим аналогом простагландина Е1, который используется:

У взрослых для борьбы с эректильной дисфункцией.
У детей с врожденными пороками сердца держать артериальный проток открытым, пока они не получат хирургическое лечение, необходимое для устранения вышеупомянутых дефектов.

Латанопрост и Травопрост

Латанопрост и травопрост являются аналогами простагландина F2α, которые входят в состав лекарственных средств, применяемых для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и у пациентов с глазной гипертензией (включая детей).

Пожалуйста, обратите внимание

Естественно, лекарства на основе природных простагландинов, их производных или синтетических аналогов могут использоваться только по назначению врача и только под строгим наблюдением этого медицинского работника.

Источник