Роль макрофагов в очаге воспаления

Ген, локализованный в макрофагах, кодирует продукцию так называемого наряду с прочими эффектамиa с молекулярной массой 17 кД. ФНО-aФНО- тормозит синтез и депонирование жира, в связи с чем получил название , илиbка-хексина. Ген лимфоцитов кодирует образование ФНО- лимфотоксина, имеющего ММ 25 кД. ФНО способствует развитию лихорадочной реакции, усиливает основные функции лейкоцитов, стимулирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробластов, глад-ких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. Действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6, повышает функ-циональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что ведет к элиминации ви-руса. ФНО способствует цитолизу злокачественных клеток.

В отличие от ИЛ-1, ФНО обладают ярко выраженной способностью вы-зывать геморрагический некроз опухоли (Маянский Д.Н., 1994). Туморнек-ротизирующий эффект обусловлен, по-видимому, усилением экспрессии эн-дотелиальных адгезивных белков под влиянием ФНО, адгезией лейкоцитов, тромбоцитов к сосудистой стенке, развитием явлений тромбоза, эмболии, на-рушением трофики, васкуляризации и оксигенации опухоли. Лимфокины — это биологически активные вещества, которые продуцируются сенсибилизи-рованными лимфоцитами при специфической антигенной стимуляции. Сле-дует отметить, что часть цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.) может продуцироваться лимфоцитами, а также клетками моноцитарно-макрофагальной системы. В связи с этим они могут быть отнесены как к группе лимфокинов, так и к группе монокинов.

6. Заключение

В заключении хотелось бы отметить особую роль моноцитов/макрофагов в очаге воспаления.

Моноциты, эмигрировавшие в ткани, превращаются в тканевые макрофаги. В зоне воспаления происходит накопление макрофагов за счет эмиграции моноцитов из кровеносного русла, а также за счет мобилизации тканевых макрофагов. Макрофаги обеспечивают фагоцитоз не только инфекционных возбудителей воспалительного процесса, но и клеточный детрит, тем самым очищая зону альтерации и подготавливая ее к последующей регенерации и репарации. Мононуклеарные фагоциты участвуют в обеспечении неспецифической защиты организма посредством фагоцитоза, секреции гуморальных факторов, таких как лизоцим, a-интерферон, ФНО, компоненты комплемента. В очаге воспаления макрофаги приобретают более выраженные антимикробные свойства благодаря фагоцитозу антимикробных компонентов, продуцируемых нейтрофилами (миелопероксидазы и катионных белков). Таким образом, макрофаги приобретают способность галоидировать белки. Микробицидная функция макрофагов реализуется через продукты «респираторного взрыва», секреции монокинов, лизосомальных ферментов. Окислительные реакции сопровождаются накоплением в очаге воспаления высокотоксичных продуктов ПОЛ, вызывающим дальнейшую деструкцию клеток, сосудов и элементов соединительной ткани.

При наличии этиологического агента в виде бактериального возбудителя моноциты/макрофаги являются антигенпрезентирующими клетками, обеспечивающими запуск иммунного ответа организма. В процессе представления антигена активированные макрофаги секретируют и освобождают такие цитокины, как ФНО, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15), компоненты комплемента, хемотаксические факторы [44]. Выделение зрелых форм интерлейкинов из клеток начинается уже через 2 часа после антигенной стимуляции и продолжается в течение 24-48 часов. Моноциты/макрофаги в зоне воспаления являются источником лизосомальных протеаз — коллагеназы, эластазы, ангиотензин конвертазы, активатора плазминогена; адгезивных веществ — фибронектина, тромбоспондина, протеогликанов; факторов роста — колониестимулирующих факторов, фактора роста фибробластов; эндогенных пирогенов.

Под действием пусковых медиаторов макрофагов в очаге воспаления происходит активация различных типов лейкоцитов, клеток соединительной ткани, эндотелия сосудов, паренхиматозных клеток, что приводит к синтезу и секреции биологически активных соединений, оказывающих повреждающие, защитные и системные эффекты.

Интенсивная эмиграция лимфоцитов в зону воспаления в большинстве случаев осуществляется после эмиграции нейтрофилов и моноцитов. Стимулированные лимфоциты выделяют биологически активные вещества — лимфокины, обеспечивающие развитие иммунного ответа, аллергических реакций, процессов пролиферации и репарации.

Все лейкоциты в зоне воспаления довольно быстро подвергаются жировой дегенерации, превращаются в гнойные тельца и удаляются вместе с гноем. В очаге воспаления возможны два пути гибели лейкоцитов.

Первый — грубое повреждение мембраны, нарушение целостности клетки и ее некроз, что возможно в очаге первичной и вторичной альтерации под влиянием самого повреждающего агента и различных цитотоксических медиаторов воспаления.

Второй — более мягкий, запрограммированный путь клеточной гибели, или апоптоз. При апоптозе наблюдаются уменьшение ядра лейкоцита, конденсация ядерного хроматина, фрагментация ДНК, подавление транскрипции, снижение синтеза рибосомной РНК и белков. Стареющие нейтрофилы теряют способность секретировать лизосомальные ферменты, и это исключает дальнейшее повреждение ткани. Макрофаги активно фагоцитируют апоптозные нейтрофилы. Поглощение апоптозных нейтрофилов обеспечивается взаимодействием тромбоспондина, секретируемого макрофагом и рецепторами нейтрофила. Путем апоптоза могут удаляться из очага воспаления не только нейтрофилы, но и эозинофилы и лимфоциты.

Как видно, моноциты являются дирижерами клеточного ансамбля воспаления, играют важнейшую роль в удалении микроорганизмов и очищении очага, но в конце их неизбежно ждёт смерть за правое дело.

7. Список литературы

1.Журнал «Цитокины и воспаление». 2007. Т. 6, № 3. С. 44-48

2.https://www.rae.ru/monographs/28-724

3. Абелев Г.И. «Воспаление»

4.Зайко Н.Н., Быць Ю.В. Патологическая физиология. – Киев “Логос”, 1996. – 647 с.

5.Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология. Изд-во Томского Университета. – Томск, 1994. – 464

6.Зайко Н.Н. Патологическая физиология. – Элиста АОЗГ “Эссен”, 1994.

7.Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Курс лекций. – М.: медицина, 1995. – 745 с.

8. Серов В.В., пауков В.С. Воспаление. М., медицина, 1995. – 640 с.

9. Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы. – С.-П., 1996. – 278 с.

Государственное образовательное учреждение высшегопрофессионального образования Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет

имени академика И.П.Павлова

Кафедра патологической физиологии

РЕФЕРАТ

на тему:

«Роль лейкоцитов в патофизиологии воспаления»

Выполнила: студентка 318 группы

лечебного факультета

Умёнушкина Е.А..

Научный руководитель:

Евстигнеев А.С.

Санкт-Петербург

2010

Цель обзора. Рассмотреть некоторые приоритетные патогенетические механизмы формирования хронической обструктивной болезни легких.

Основные положения. Продемонстрировать приоритетное действие цитокинов в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, а также связь реализации неспецифических и специфических иммунных реакций при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с влиянием на различные гомеостатические системы организма целого ряда универсальных медиаторов, среди которых особое место занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности.

Заключение. Изучение хронического альвеолярного/бронхиального воспаления является ключевым фактором в развитии теории патогенеза многих легочных патологий.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одна из важнейших проблем современного здравоохранения, причем это характерно практически для всех стран в связи с постоянно возрастающей распространенностью и смертностью от этого заболевания. ХОБЛ является единственной болезнью, от которой смертность продолжает увеличиваться. По данным исследования, проведенного Всемирной организацией здравоохранения и Мировым банком, к 2020 г. ХОБЛ будет занимать 5-е место по заболеваемости и 3-е место в структуре смертности среди всех болезней.

Известно, что острое или хроническое альвеолярное/бронхиальное воспаление является ключевым фактором в развитии патогенеза многих легочных патологий, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых, идиопатический фиброз легких. Локализация и специфические особенности воспалительного ответа могут быть различными для каждого из этих заболеваний, однако, для всех них характерно привлечение в легочную ткань и активация воспалительных клеток. Эти активированные клетки могут продуцировать цитокины, оксиданты и многие другие медиаторы, которые вовлечены в воспаление [1-4].

Основу патогенеза ХОБЛ составляет хроническое, диффузное, неаллергическое воспалительное поражение дыхательных путей, которое проходит с участием нейтрофилов, с повышенной активностью миелоперексидазы, нейтрофильной эластазы, металлопротеиназ. Воспалительная реакция связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаге воспаления при повышенной активности интерлейкинов-6 и -8 и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) [5-7]. Процесс воспаления имеет многофакторную природу и представляет собой сложную систему взаимодействия клеток воспаления, продуцируемых ими цитокинов и факторов роста, а также активации рецепторного ответа каждой группы клеток, вовлеченных в воспалительный процесс. Повышение симпатической активности у больных ХОБЛ способствует активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и других нейрогормонов и медиаторов (цитокинов, эндотелинов, вазопрессина и др.).

На сегодняшний день известно, что единицей воспаления при ХОБЛ являются мелкие бронхи, бронхиолы и ацинусы, где в результате воспаления слизистого и подслизистого слоев развивается утолщение стенок бронхиол, гипертрофия гладких мышц этих структур и вовлечение в процесс воспаления микроокружения бронхиол, что потенцирует развитие порочного круга воспаления, разрушение межальвеолярных мембран [8-13]. Персистированию воспаления способствует привлечение к месту первичного повреждения фагоцитарноактивных клеток – нейтрофилов, макрофагов, иммунокомпетентных клеток, являющихся основными источниками медиаторов воспаления [12]. Баланс системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, факторов роста, регулирующих их выработку и взаимодействие, а также привлекающих к месту воспаления новые иммунокомпетентные клетки, определяет степень перехода обратимой обструкции дыхательных путей в необратимую и, следовательно, определяет тяжесть течения ХОБЛ [7,14].

Цитокины – это гормоноподобные белки, вырабатываемые различными клетками (лимфоцитами, моноцитами, гранулоцитами, мастоцитами, эндотелиоцитами, фибробластами, и др. клетками), обладающие широким спектром биологической активности, осуществляющие межклеточные взаимодействия при гемопоэзе, иммунном и воспалительном ответах, межсистемных взаимодействиях [15-18].

Цитокины традиционно делят на интерлейкины (Ил-1 – ИЛ-15), факторы некроза опухоли (TNF-альфа и -бетта), фактор, ингибирующий миграцию, интерфероны, хемотаксические факторы, ростовые факторы (фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста – ТФР-бетта, эпителиалные и эндотелиальные факторы роста и т.д.) [7,8,19,20].

Основная часть провоспалительных цитокинов продуцируется нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелитальными и гладкомышечными клетками. В норме провоспалительные цитокины не должны находится в циркуляции, однако в ряде случаев они могут появляться, являсь проявлением вялотекущих скрытых воспалительных процессов, а также иммунопатологических состояний. ФНО-aльфа обладает широким спектром эффектов. Благодаря ФНО-опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов, он вовлечен в индукцию кахексии. Существуют экспериментальные подтверждения того, что активация системы цитокинов, главным образом продукция ФНОальфа, связана с высокой активностью САС, РААС и состоянием хронической гипоксии [13]. Повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием, что определяет развитие патологических изменений. Ведущая роль в патогенезе воспаления при ХОБЛ отведена нейтрофилам. Как показывают уже существующие данные, в регуляции апоптоза нейтрофилов крайне важно соблюдение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, который обеспечивает своевременное устранение “излишних” гранулоцитов после исполнения их функции в очаге воспаления. Если же происходит торможение апоптоза нейтрофилов, то появляется риск развития персистенции воспаления окружающих тканей, так как нейтрофилы крайне агрессивно вырабатывают цитокины воспаления, что наблюдается у больных с гнойно-септическими заболеваниями при исследованиях различных маркеров апоптоза в бронхо-альвеолярном лаваже, при биопсии в слизистой бронхов и в крови [5,9,15,21].

В развитии и функционировании нейтрофилов можно выделить три стадии, когда наблюдаются наиболее существенные различия по готовности клеток к реализации процесса апоптоза: 1) созревание в костном мозге; 2) пребывание в циркуляции; 3) нахождение в тканях, в том числе сюда необходимо отнести и экссудативные нейтрофилы (саливарные, перитонеальные, раневые, интраназальные, вагинальные, бронхоальвеолярные) [22,23].

Таким образом, активация системы цитокинов у больных ХОБЛ является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез все новых и новых составляющих, включая нейрогуморальную систему организма человека, приводящую к появлению и прогрессированию ЛГ, что требует особой фармакотерапевтической тактики в ведении этих больных [6].

При исследовании нейтрофилов у больных с тяжелыми гнойно-септическими заболеваниями обнаружен интересный факт – наличие высокого процента нейтрофилов (по сравнению со здоровыми людьми) с выраженной экспрессией CD95 (АРО-1, Fas) на мембранах клеток, что означало высокую готовность клеток к реализации апоптоза. Однако, при этом обнаружено торможение гибели нейтрофилов по времени (по сравнению с нейтрофилами, CD95-экспрессированными у здоровых людей), что означает наличие несостоятельности иммунитета у больных с тяжелыми гнойно-септическими заболеваниями в связи с дисбалансом между проапоптическими и антиапоптическими цитокинами.

Известно, что уровень некоторых циркулирующих в крови цитокинов и острофазных белков у пациентов ХОБЛ выше нормы. Пока не исследовалось, как базисная терапия ХОБЛ влияет на их динамику. Задачей исследования Malo O., Sauleda J. и др.[9,17,23] было описание изменений, происходящих в системе взаимодействия некоторых провоспалительных цитокинов, циркулирующих в крови во время обострения заболевания у больных ХОБЛ тяжелого течения и оценка потенциального эффекта проводимой кортикостероидной терапии. Исследователи определяли уровень TNF-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-8 сыворотки крови и СРБ у 10 больных с ХОБЛ тяжелого течения в первые 24 ч. госпитализации по поводу внезапно нараставшей дыхательной недостаточности; повтороное лабораторное исследование проводили при выписке больного и спустя 2 месяца. Была набрана контрольная группа из 8 здоровых человек того же возраста [24]. По результатам исследования уровень сывороточного ИЛ-6 были значительно выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с группой контроля, а уровни ИЛ-8 в сыворотке крови в группе контроля и у больных ХОБЛ были похожими. Не было статистически значимого изменения исследованных показателей ни во время улучшения течения заболевания (несмотря на кортикостероидную терапию), ни спустя 2 месяца. Таким образом, полученные результаты продемонстрировали наличие системного воспаления во время обострения ХОБЛ, которое практически не изменилось даже под действием внутривенного введения кортикостероидов [23]. Определение TNF-альфа методом тест-системы ELISA является мало чувствительным, и не рекомендуется применять для подобного исследования.

Интересное исследование проведено группой испанских ученых — M.Miravitlles и соавт. [17], целью которого было определение роли повышенного уровня сывороточного ИЛ-6 или его растворимого рецептора (sRIl-6) в активации системы воспаления у больных с дефицитом альфа1-антитрипсин Обследованы 7 человек с дефицитом альфа1-антитрипсина и 23 человека с диагнозом ХОБЛ с такой же степенью обструкции по данным ФВД (ОФВ1 35.5-38.3%). Пациенты обеих групп были сопоставимы во возрасту (51-63 года). При сравнении показателей сывороточного ИЛ-6 и его растворимого рецептора в этих двух группах оказалось, что у больных с дефицитом альфа1-антитрипсина уровни ИЛ-6 сыворотки и растворимого рецептора ИЛ-6 в среднем составляли 4.7 pg/ml и 129.1 ng/ml соответственно, а у больных ХОБЛ с нормальным значением альфа-1-антитрипсина уровни ИЛ-6 и sRIl-6 — 4.1 pg/ml и sRIl-6 140.8 ng/ml соответственно. И только у одного больного с дефицитом альфа1-антитрипсина уровень ИЛ-6 был выше нормы. Таким образом, были обнаружены статистически не значимые различия значений уровня ИЛ-6 и рецептора ИЛ-6 сыворотки крови в обеих группах пациентов, что означает отсутствие разницы между этими показателями. Однако, динамическое исследование этих цитокинов на фоне терапии не проводилось [7-9,21,25].

В настоящее время альвеолярный макрофаг считается централь¬ной клеткой воспаления и регулятором сложных межклеточных взаимодействий. В результате активации альвеолярных макрофагов происходит скопление лимфоцитов, фибробластов, моноцитов, а также значи¬тельно активируются Т-лимфоциты. Активированные Т-лимфоциты выделяют интерлейкин-2, под влиянием которого Т-эффекторные лимфоциты активируются и продуцируют ряд лимфокинов. Наряду с этим Т-лимфоциты, как и альвеолярные макрофаги, вырабаты¬вают ряд веществ, стимулирующих пролиферацию фибробластов и, следовательно, развитие фиброза.

Альвеолярные макрофаги гиперпродуцируют ряд биологически активных веществ, в том числе интерлейкин-1, который стимулирует Т-лимфоциты и привлекает их в очаг воспаления, т.е. интерстициальную ткань легких и альвеолы [26].

Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна — они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена Т-клеткам, секретируют лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, многие компоненты комплемента, ингибиторы ферментов (антиактиватор плазминогена, альфа2-макроглобулин), транспортные белки (трансферрин, фибронектин, трансбаламин II), нуклеозиды и цитокины (ФНО альфа, ИЛ-1 ,ИЛ-8, ИЛ-12). ИЛ-1 выполняет много важных функций: воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга; активирует лимфоциты и нейтрофилы. Макрофаги являются одним из орудий врожденного иммунитета. Кроме того макрофаги, наряду с В- и Т-лимфоцитами, участвуют и в приобретенном иммунном ответе, являясь «дополнительным» типом клеток иммунного ответа: макрофаги являются фагоцитирующими клетками, чья функция – «проглатывание» иммуногенов и процессирование их для представления Т-лимфоцитами в форме, пригодной для иммунного ответа [27].

Т-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином МНС класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания Т-клетки выделяют лимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.

Таким образом, терапия, направленная на коррекцию моноцитарно-макрофагальной системы, является приоритетной у больных, имеющих воспалительную природу заболевания, на всех этапах воспалительного процесса и независимо от его локализации, как в бронхолегочной системе, так и в других.

Оценку прогрессирования хронической обструктивной болезнь легких необходимо проводить, сравнивая клинические показатели состояния пациента с показателями функции внешнего дыхания и с биомаркерами воспаления как специфическими, так и неспецифическими, так как прогрессирование заболевания у данной группы больных обусловлено особенностями процессов ремоделирования стенок бронхов [28]. Для оценки возможности влияния медикаментозной терапии на замедление прогрессирования заболевания важно изучить динамику уровня провоспалительных цитокинов [5,19].

Известно, что коварство ХОБЛ заключается в медленном, но неуклонном прогрессировании. Выраженная клиническая симптоматика появляется лишь в развернутой стадии болезни (2 стадия). На ранних стадиях ХОБЛ протекает скрыто, без постоянных клинических симптомов.

Совершенствование наших представлений о сущности заболевания – патогенеза ХОБЛ – является важнейшим инструментом, влияющим на основные подходы к классификации ХОБЛ, лечнению и профилактике заболевания.

С ХОБЛ нужно и можно бороться. Существуют лечебные мероприятия, способные уменьшить симптомы болезни, замедлить ее прогрессирование и улучшить качество жизни пациентов.