Роль хемокинов в воспалении
Провоспалительные хемокины продуцируются миелоидными (моноциты, макрофаги) и эндотелиальными клетками после их активации. В очагах
воспаления в синтезе хемокинов участвуют и активированные эпителиальные клетки. Стимул к выработке хемокинов — прямое действие патогенов, распознаваемых в основном TLR, а также действие провоспалительных цитокинов (IL-1, TNFa, IL-6, IL-17 и т.д.). В этом отношении провоспалительные хемокины ничем не отличаются от других провоспалительных цитокинов. Хотя эти хемокины преимущественно индуцибельные, они могут нарабатываться заранее, связываться с глюкозаминогликанами, храниться в гранулах (в нейтрофилах, эозинофилах, цитотоксических Т-клет- ках) и выбрасываться при дегрануляции клетки. При активации лимфоциты (особенно Т-клетки) тоже секретируют хемокины. Уже упоминалось, что иммобилизация хемокинов глюкозаминогликанами межклеточного матрикса и на поверхности клеток необходима для формирования их градиента, обеспечивающего направленность миграции.
К провоспалительным хемокинам относят лиганды рецепторов CXCR1, CXCR2, CXCR3, CCR1, CCR2, CCR3 и CCR5. Хемокиновые рецепторы обычно экспрессируются конститутивно, т.е. перемещение клеток при воспалении ограничено не рецепторным аппаратом клеток, а секретируемы- ми хемокинами. Спектры реактивности рецепторов провоспалительных хемокинов обычно широки и сильно перекрываются, однако они все-таки обладают некоторым своеобразием. Это определяет разнообразие клеток, привлекаемых в очаг при различных типах воспаления (острое, хроническое, классическое макрофагальное или аллергическое эозинофильное и т.д.). При воспалении хемокины играют роль не только хемотаксических факторов. Очень важно их участие в активации лейкоцитов, особенно на этапе вовлечения их в процесс миграции.
Решающую роль в привлечении нейтрофилов в начальном периоде острого воспаления играют СХС-хемокины. Среди них к группе провоспалительных факторов относят СХС-хемокины с порядковыми номерами 1—8 (только включение в эту группу CXCL4 вызывает сомнения), взаимодействующие с CXCR1 и CXCR2. Особую подгруппу образуют 3 лиганда CXCR3, секреция которых индуцируется IFNy — MIG, IP-10 и ITAC. По ряду свойств они занимают промежуточное положение между СХС- и СС-хемокинами: их мишени не только нейтрофилы, но и моноциты, а также активированные Т-клетки и Т-клетки памяти, преимущественно ориентированные на клеточный иммунный ответ (Thl-клетки).
Самый изученный и, вероятно, самый важный среди провоспалительных хемокинов — IL-8. Он относится к СХС-хемокинам и имеет характерную третичную структуру (2 a-спирали и p-слой). Существуют варианты молекулы, различающиеся по длине (от 69 до 77 остатков; основной вариант — 72 остатка). Такие различия определяются природой протеаз, осуществляющих процессинг молекулы. Молекула IL-8 содержит 2 дисульфидные связи. В жидкой фазе она существует преимущественно в виде димера. Как и другие хемокины, IL-8 обладает сродством к глюкозаминогликанам, в том числе к гепарансульфату, присутствующему в тканях. Благодаря этому значительная часть IL-8 иммобилизируется, что очень важно для формирования градиента его концентрации в тканях.
Многие клетки способны вырабатывать IL-8, однако основные его продуценты — моноциты, макрофаги и эндотелиальные клетки. Описана секреция
IL-8 тучными и эпителиальными клетками, лимфоцитами, фибробластами и некоторыми другими клетками. Условия выработки IL-8 — активация клеток микроорганизмами и вирусами и их продуктами, провоспалительными цитокинами (IL-1p, TNFa и др.), некоторыми другими медиаторами воспаления (компоненты комплемента, кинины и т.д.) и факторами тромбообразования. Ген IL-8 входит в группу генов, активируемых при участии NF-kB и других активационных транскрипционных факторов. Хемокин выявляют в секрете клеток через 2—3 ч после активации. Эндотелиальные клетки, а также нейтрофилы могут накапливать пресинтезированный IL-8 и быстро (через 10—15 мин) выделять его при активации.
IL-8 распознают 2 рецептора — CXCR1 (связывает только IL-8) и CXCR2 (связывает также некоторые другие a-хемокины). Основные клетки, экспрессирующие эти рецепторы, и главная мишень IL-8 — нейтрофилы. Показана способность IL-8 привлекать также эозинофилы, базофилы и Т-лимфоциты. Тем не менее главная функция IL-8 состоит в обеспечении экстравазации нейтрофилов и их направленной миграции в очаг воспаления. При этом в качестве источников IL-8 выступают как макрофаги воспалительного очага, так и эндотелиальные клетки сосудов в зоне воспаления. IL-8, вырабатываемый эндотелиальными клетками, обеспечивает привлечение нейтрофилов к сосудистой стенке и активацию их интегринов, а также инициируют эмиграцию клеток из сосуда. При этом IL-8 связан с поверхностью эндотелиальной клетки через глюкозаминогликаны. С эндотелием может связываться также IL-8, диффундирующий к сосудам из очага воспаления. Прикрепившись к базальной поверхности эндотелиоцита, IL-8 подвергается трансцитозу и перемещается на апикальную поверхность клетки, обращенную в просвет сосуда. Градиент IL-8, формирующийся при его фиксации на межклеточном матриксе, обеспечивает выход нейтрофилов из сосудистого русла и миграцию этих клеток в очаг воспаления.
В очаге воспаления IL-8 продолжает проявлять свою активность. Он активирует находящиеся там нейтрофилы, способствует дегрануляции клеток, стимулирует выработку мононуклеарами цитокинов. Действие IL-8 на кислородный метаболизм выражено слабее, чем у провоспалительных цитокинов. Важный эффект IL-8 — его ангиогенное действие, особенно важное не только при развитии воспаления, но и при заживлении ран.
Аналогичную роль в привлечении и активации нейтрофилов играют другие a-хемокины. Однако детальные проявления их функциональной активности, а также «разделение труда» между ними изучены недостаточно. Уже упоминалось, что некоторые СХС-хемокины, содержащие в своем составе последовательность ELR (Glu—Leu—Arg) обладают ангиогенными свойствами, т.е. способствуют размножению эндотелиальных клеток и образованию новых сосудов в очаге воспаления. Остальные СХС-хемокины не просто лишены ангиогенной активности — они проявляют антиангиогенное действие, с чем связано их противоопухолевое действие.
Среди СС-хемокинов выделяют несколько подгрупп. К провоспалительным цитокинам относят CCL с номерами 3—6, 14—16, 18 и 23. Основная мишень для большинства этих хемокинов — моноциты; для CCL5 (RANTES, от Regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted) — активированные Т-клетки и Т-клетки памяти. Этим факторам принадлежит ключевая роль на поздних этапах любой воспалительной реакции, а также при развитии хронического воспаления. Подгруппу аллергических хемокинов образуют CCL c номерами 1, 2, 7, 8, 11—13, 24 и 26. Большинство из них обладает способностью привлекать эозинофилы или базофилы и вызывать выброс гистамина. Аллергическим хемокинам также присуща провоспалительная активность, реализуемая через их способность привлекать и активировать моноциты. Другие подгруппы СС-хемокинов непосредственно не участвуют в развитии воспаления. Это хемокины, связанные с развитием клеток (представленные в тимусе CCL17, CCL22, CCL25), и гомеостатические хемокины (CCL19, CCL20, CCL21), ответственные за упорядоченное распределение лимфоидных и дендритных клеток во вторичных лимфоидных органах (см. раздел 3.4.2.5). Единственный представитель семейства СХ3С-хемокинов — фракталкин (синтезируется эндотелиальными клетками и связан с их мембраной) — сходен по составу клеток-мишеней и функциям с СС-хемокинами.
Спектр клеток-мишеней СС-хемокинов шире, чем у СХС-хемокинов. Способность СС-хемокинов привлекать моноциты находит отражение в названии пяти из них — хемотаксические белки моноцитов (МСР — от Monocyte chemotactic protein). Однако большинство из провоспалительных СС-хемокинов служит хемотаксическими факторами и для дендритных клеток, В-лимфоци- тов, NK-клеток, Т-клеток памяти и активированных Т-лимфоцитов (в ряде случаев СС-хемокины избирательно действуют на субклассы Т-клеток — Th1 и Th2). Наряду с хемотаксическим действием эти хемокины стимулируют провоспалительную активность моноцитов и марофагов. Этому соответствует обозначение шести СС-хемокинов как воспалительных белков макрофагов (MIP — от Macrophage inflammation protein). Способность привлекать в очаг воспаления эозинофилы дала название трем эотаксинам (CCL11, CCL24, CCL26).
Среди 20 провоспалительных хемокинов группы СС ключевая роль в инициации и развитии воспалительных процессов, обусловленных преимущественной активностью моноцитов, принадлежит двум факторам: CCL2 (MCP-1) и CCL5 (RANTES). Удаление этих факторов с помощью моноклональных антител или «выключения» соответствующих генов приводит к ослаблению воспалительного процесса и рассматривается как потенциальный терапевтический подход при некоторых воспалительных заболеваниях. Показана роль CCL2 и CCL5 в патогенезе атеросклероза и противоопухолевой защите. При аллергии защитного эффекта достигают при воздействии на хемокины CCL11 (эотаксин) и CCL5.
Из данных о спектре клеток-мишеней провоспалительных СС-хемокинов следует, что функциональная роль хемокинов проявляется не на начальных фазах острого воспаления, а в более поздние его сроки, а также при хроническом воспалении и реализации иммунологической или аллергологической составляющих воспалительной реакции. Иными словами, если роль СХС-хемокинов проявляется практически исключительно в рамках врожденного иммунитета, то СС-хемокины во многом служат факторами, интегрирующими врожденный и адаптивный иммунитет.
Источник
Хемокины — семейство мелких (от 8 до 10 кДа) белков, которые действуют в основном как хемоаттрактанты для определенных типов лейкоцитов. Идентифицировано около 40 разных хемокинов и 20 разных рецепторов к ним. Хемокины распределены в группы в соответствии с расположением остатков цистеина в матричных белках:
— CXC-хемокины (а-хемокины). Имеют один аминокислотный остаток, разделяющий два первых цистеиновых остатка. СХС-хемокины первично действуют на нейтрофилы. IL-8 — типичный представитель этой группы. Он секретируется активированными макрофагами, эндотелиальными клетками и вызывает активацию и хемотаксис нейтрофилов при лимитированной активности моноцитов и эозинофилов. Самые важные индукторы IL-8 — микробные продукты и другие цитокины, в основном IL-1 и TNF;
— СС-хемокины (b-хемокины). Имеют два первых смежных цистеиновых остатка. К этой группе относятся моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (МСР-1), эотаксин, воспалительный белок макрофагов 1а (М1Р-1а) и хемокин RANTES, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации.
СС-хемокины обычно привлекают моноциты, эозинофилы, базофилы и лимфоциты, но не нейтрофилы. Большинство хемокинов этого класса имеют перекрывающиеся эффекты, кроме эотаксина, который селективно мобилизует эозинофилы;
— С-хемокины (у-хемокины). В их структуре отсутствуют два (первый и третий) из четырех ци-стеинов. С-хемокины относительно специфичны для лимфоцитов (например, лимфотактин);
— CX3C-хемокины. Содержат три аминокислоты между двумя цистеинами. Единственным известным членом этого класса является фрактал-кин, существующий в двух формах. Клеточная белковая мембраносвязанная форма может появиться на эндотелиальных клетках под действием воспалительных цитокинов и обеспечивает сильную адгезию моноцитов и Т-клеток.
Вторая форма, растворимая, образуется при протеолизе мембраносвязанного белка и имеет потенциальную хемоаттрактантную активность в отношении тех же клеток.
Хемокины опосредуют свои эффекты через взаимодействие с 7-трансмембранными G-белок-связанными рецепторами. Эти рецепторы (CXCR и CCR для СХС-и СС-хемокинов соответственно) высокоспецифичны, и лейкоцит обычно экспрессирует несколько типов таких рецепторов.
Определенные хемокиновые рецепторы (CXCR4, CCR5) работают как корецепторы для вирусного гликопротеина оболочки вируса иммунодефицита человека типа I и вовлечены в процессы связывания и проникновения вируса в клетку.
Хемокины выполняют две основные функции: стимулируют мобилизацию лейкоцитов в очаг воспаления и контролируют нормальную миграцию клеток в различные ткани. Некоторые хемокины образуются быстро в ответ на стимул воспаления и запускают мобилизацию лейкоцитов в очаг воспаления.
Другие хемокины образуются в тканях постоянно и ответственны за анатомическую сегрегацию различных популяций клеток в тканях. В обоих случаях хемокины могут образовываться в высоких концентрациях, прикрепляясь к протеогликанам на поверхности эндотелиальных клеток и в ВКМ.
— Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей «Типы ферментов лизосом лейкоцитов и их функции»
Оглавление темы «Патогенез воспаления»:
- Цитокины участвующие в воспалении
- Хемокины участвующие в воспалении
- Типы ферментов лизосом лейкоцитов и их функции
- Образование нейропептидов и их функции при воспалении
- Система комплемента как плазменно-белковый медиатор воспаления
- Участие системы коагуляции и кининов как медиаторов воспаления
- Исходы острого воспаления
- Фазы острого воспаления и их морфология
- Причины хронического воспаления и его определение
- Морфология (гистология) хронического воспаления
Источник
Хемоки́ны (англ. chemokines от chemotactic cytokine) — большое семейство структурно-гомологичных цитокинов, которые стимулируют передвижение лейкоцитов и регулируют их миграцию из крови в ткани. У человека имеется около 50 хемокинов, которые представляют собой полипептиды массой от 8 до 10 кДа, содержащие две дисульфидные связи[1]. Выделяют четыре основных группы хемокинов: CXC, CC, CX3C и C. Действие всех хемокинов опосредовано взаимодействием с особыми рецепторами хемокинов, которые представляют собой связанные с G-белками трансмембранные рецепторы. Хемокиновые рецепторы встречаются только на поверхности клеток-мишеней, которыми выступают различные лимфоциты[2].
Структура[править | править код]
Хемокины образуют характерную структуру «греческий ключ», стабилизированную дисульфидными связями между консервативными остатками цистеина
Для хемокинов характерен ряд структурных особенностей. Все представители этого семейства представляют собой относительно маленькие полипептиды массой от 8 до 10 кДа. Они идентичны друг другу примерно на 20—50 % по аминокислотным последовательностями и гомологичны[en] друг другу. Общим для хемокинов является наличие нескольких консервативных аминокислотных остатков, которые играют ключевую роль в поддержании их пространственной структуры. Это, прежде всего, четыре остатка цистеина, которые образуют друг с другом дисульфидные связи, так что молекула хемокина приобретает характерную структуру, известную как «греческий ключ». Внутримолекулярные дисульфидные связи, как правило, образуются между первым и третьим, а также вторым и четвёртым остатками цистеина (номера даны по тому, в каком порядке они встречаются по ходу полипептидной цепи от N-конца к C-концу). Как правило, хемокины первоначально синтезируются в виде пропептидов (пептидов-предшественников), начинающихся с сигнального пептида длиной около 20 аминокислотных остатков (а. о.). При выделении хемокинов из клетки сигнальный пептид удаляется, и хемокин становится зрелой функциональной молекулой. В молекуле хемокина первые два остатка цистеина, образующие внутримолекулярные дисульфидные связи, располагаются недалеко от N-конца близко друг к другу, третий остаток цистеина находится в центральной части полипептидной цепочки, а четвёртый — вблизи C-конца (у хемокинов семейства C на N-конце присутствует только один остаток цистеина). После двух первых остатков цистеина в молекуле хемокина находится петля, состоящая из приблизительно 10 а. о. и известная как N-петля. После неё идёт спираль типа 310[en] из одного витка, три β-листа и концевая α-спираль. Эти спирали и листы соединяются петлевидными участками, известными как 30s-, 40s- и 50s-петли. Третий и четвёртый остатки цистеина располагаются в петлях 30s и 50s соответственно[3].
Функции[править | править код]
По выполняемым функциям хемокины подразделяют на две группы[4]:
- Гомеостатические, или базальные, хемокины постоянно вырабатываются некоторыми тканями и необходимы для базальной миграции лейкоцитов. К числу гомеостатических хемокинов относятся CCL14[en], CCL19[en], CCL20[en], CCL21[en], CCL25[en], CCL27[en], CXCL12 и CXCL13[en]. Впрочем, некоторые гомеостатические хемокины могут работать и как воспалительные, например, CCL20[4].
- Воспалительные хемокины выделяются при патологических состояниях под действием провоспалительных стимулов, таких как интерлейкин IL-1, фактор некроза опухоли α (TNF-α), липополисахариды и вирусы. Воспалительные хемокины активно участвуют в воспалительном ответе, привлекая иммунные клетки к очагу воспаления. Примером воспалительных хемокинов могут служить CXCL8, CCL2, CCL3[en], CCL4[en], CCL5[en], CCL11[en] и CXCL10[en][5].
Главная функция хемокинов заключается в управлении миграцией лейкоцитов (хоумингом[en]) в нужные ткани. Гомеостатические хемокины образуются в тимусе и лимфоидных тканях. Наиболее хорошо гомеостатическую функцию хоуминга иллюстрируют хемокины CCL19 и CCL21, которые экспрессируются в лимфатических узлах и лимфатическими эндотелиальными клетками, а их рецептор[en] — CCR7 — экспрессируется клетками органа, в который нужно направить лейкоциты. С их помощью в ходе адаптивного иммунного ответа антигенпрезентирующие клетки привлекаются в лимфоузлы. Другой рецептор гомеостатических хемокинов, CCR9, направляет лейкоциты к кишечнику, CCR10[en] — к коже, а CXCR5 способствует миграции B-лимфоцитов в лимфоузлы. Гомеостатический хемокин CXCL12, также известный как SDF-1, постоянно продуцируется костным мозгом и способствует пролиферации предшественников B-лимфоцитов в нём[6][7].
Воспалительные хемокины образуются в больших количествах в ходе инфекции или при повреждении тканей и обеспечивают миграцию воспалительных лейкоцитов в поражённую область. Типичным примером воспалительного хемокина может служить CXCL8, который функционирует как хемоаттрактант для нейтрофилов[7].
Хемокины, образуемые клетками определённой ткани, связываются с молекулами гепарансульфата[en] на эндотелиальных клетках, выстилающих посткапиллярные венулы. Благодаря этому хемокины могут быть встречены лейкоцитами, которые связаны с эндотелиальными клетками посредством молекул адгезии. Благодаря связи с эндотелием достигается высокая локальная концентрация хемокинов, вследствие чего они получают возможность связаться с рецепторами хемокинов на лейкоцитах. Связывание хемокинов с рецепторами на поверхности лейкоцитов усиливает их адгезию к эндотелиальным клеткам, что необходимо для дальнейшего выхода лейкоцита из сосуда во внешнюю ткань. Кроме того, хемокины, продуцируемые внесосудистыми тканями, образуют градиент концентрации, по которому лейкоциты движутся по ткани к очагу воспаления (этот процесс называют хемокинезом[en])[8].
Хемокины играют важную роль в развитии лимфоидных органов. Именно при помощи хемокинов B- и T-лимфоциты занимают строго определённые зоны в пределах лимфатического узла[9].
Рецепторы[править | править код]
Рецепторы хемокинов относятся к числу рецепторов группы GPCR. Рецепторы этой группы активируют клеточный ответ посредством взаимодействия с тримерными[en] G-белками. G-белки, в свою очередь, стимулируют перестройки цитоскелета, полимеризацию актиновых и миозиновых филаментов, что в итоге увеличивает подвижность клетки. Кроме того, при связывании хемокинов с рецепторами меняется конформация поверхностных интегринов клетки и увеличивается сродство интегринов к их лигандам. Лейкоциты разных типов экспрессируют разные комбинации хемокиновых рецепторов, что обусловливает различные пути миграции лейкоцитов. Рецепторы хемокинов экспрессируются во всех лейкоцитах, однако наибольшее их количество и разнообразие присуще T-лимфоцитам. Некоторые рецепторы хемокинов, такие как CCR5 и CXCR4, служат корецепторами для вируса иммунодефицита человека[1].
Классификация[править | править код]
На основании количества и расположения N-концевых остатков цистеина хемокины подразделяют на четыре семейства, причём хемокины разных семейств кодируются разными кластерами генов. Два самых крупных семейства — это CC (или β) хемокины, у которых два первых остатка цистеина располагаются непосредственно рядом друг с другом, и CXC (или α) хемокины, у которых они разделены одним аминокислотным остатком. Хемокины семейства C имеют один остаток цистеина на N-конце, а у хемокинов семейства CX3C два остатка цистеина на N-конце разделены тремя аминокислотными остатками. Как правило, за привлечение нейтрофилов отвечают хемокины семейства CXC, моноциты чаще всего мигрируют под действием хемокинов CC, а миграция лимфоцитов зависит от хемокинов CXC и CC[1].
Примечания[править | править код]
- ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 39.
- ↑ Rubin B. S., King J. C. A relative depletion of luteinizing hormone-releasing hormone was observed in the median eminence of young but not middle-aged rats on the evening of proestrus. (англ.) // Neuroendocrinology. — 1995. — September (vol. 62, no. 3). — P. 259—269. — doi:10.1159/000127012. — PMID 8538863. [исправить]
- ↑ Fernandez E. J., Lolis E. Structure, function, and inhibition of chemokines. (англ.) // Annual Review Of Pharmacology And Toxicology. — 2002. — Vol. 42. — P. 469—499. — doi:10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838. — PMID 11807180. [исправить]
- ↑ 1 2 Zlotnik A., Burkhardt A. M., Homey B. Homeostatic chemokine receptors and organ-specific metastasis. (англ.) // Nature Reviews. Immunology. — 2011. — 25 August (vol. 11, no. 9). — P. 597—606. — doi:10.1038/nri3049. — PMID 21866172. [исправить]
- ↑ Zlotnik A., Yoshie O. The chemokine superfamily revisited. (англ.) // Immunity. — 2012. — 25 May (vol. 36, no. 5). — P. 705—716. — doi:10.1016/j.immuni.2012.05.008. — PMID 22633458. [исправить]
- ↑ Le Y., Zhou Y., Iribarren P., Wang J. Chemokines and chemokine receptors: their manifold roles in homeostasis and disease. (англ.) // Cellular & Molecular Immunology. — 2004. — April (vol. 1, no. 2). — P. 95—104. — PMID 16212895. [исправить]
- ↑ 1 2 Graham G. J., Locati M. Regulation of the immune and inflammatory responses by the ‘atypical’ chemokine receptor D6. (англ.) // The Journal Of Pathology. — 2013. — January (vol. 229, no. 2). — P. 168—175. — doi:10.1002/path.4123. — PMID 23125030. [исправить]
- ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 39—41.
- ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015, p. 31, 41.
Литература[править | править код]
- Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology : [англ.]. — Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. — ISBN 978-0-323-22275-4.
Источник