Роль глюкокортикоидов при воспалении
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 27 декабря 2019;
проверки требуют 5 правок.
Биосинтез глюкокортикоидов
Глюкокортикоиды, или глюкокортикостероиды — стероидные гормоны из подкласса кортикостероидов, продуцируемые корой надпочечников. Основным и наиболее активным естественным глюкокортикоидом человека является кортизол, но это не всегда верно для других животных. Например, у крысы основным глюкокортикоидом является кортикостерон, а кортизола производится мало и он малоактивен для тканей организма крысы. У человека наоборот: кортикостерон производится в очень малых количествах и он малоактивен для тканей человеческого организма.
Классификация глюкокортикоидов[править | править код]
- 11-Дезоксикортизол → Кортизол → 5α-Дигидрокортизол1 → 3α,5α-Тетрагидрокортизол1
- Кортизон → 5α-Дигидрокортизон1 → 3α,5α-Тетрагидрокортизон1
- 5α-Дигидродезоксикортизол1 → 3α,5α-Тетрагидродезоксикортизол1
Физиологическая роль[править | править код]
Глюкокортикоиды обладают разносторонним действием на организм.
Влияние на кроветворение[править | править код]
Глюкокортикоиды тормозят синтез гемопоэтических факторов – IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), которые необходимы для процесса деления стволовых клеток костного мозга. Поэтому на фоне введения глюкокортикоидов в крови снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов. В то же время образование нейтрофилов в костном мозге и их концентрация в крови возрастает. После однократного введения глюкокортикоидов этот эффект достигает максимального значения к 6-му часу и уменьшается к концу суток.
Антистрессовое и противошоковое действие[править | править код]
Глюкокортикоиды оказывают мощное антистрессовое, противошоковое действие. Их уровень в крови резко повышается при стрессе, травмах, кровопотерях, шоковых состояниях. Повышение их уровня при этих состояниях является одним из механизмов адаптации организма к стрессу, кровопотере, борьбы с шоком и последствиями травмы. Глюкокортикоиды повышают системное артериальное давление, повышают чувствительность миокарда и стенок сосудов к катехоламинам, предотвращают десенситизацию рецепторов к катехоламинам при их высоком уровне.
Влияние на обмен веществ[править | править код]
Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови, увеличивают глюконеогенез из аминокислот в печени, тормозят захват и утилизацию глюкозы клетками периферических тканей, угнетают активность ключевых ферментов гликолиза, повышают синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, усиливают катаболизм белков и уменьшают их синтез, повышают анаболизм жиров в подкожной жировой клетчатке и других тканях.
Кроме того, глюкокортикоиды оказывают также определённое минералокортикоидное действие — способствуют задержке катиона натрия, аниона хлора и воды, усилению выведения катионов калия и кальция.
Взаимоотношения с другими гормонами[править | править код]
Понижают секрецию печенью соматомедина и инсулиноподобных факторов роста в ответ на соматотропин, понижают чувствительность периферических тканей к соматомедину и соматотропину, тем самым тормозя анаболические процессы и линейный рост. Также глюкокортикоиды понижают чувствительность тканей к гормонам щитовидной железы и половым гормонам.
Глюкокортикоиды являются мощными контринсулярными гормонами: они понижают чувствительность тканей к инсулину. Повышение секреции глюкокортикоидов в ответ на гипогликемию или в ответ на гиперинсулинемию при нормальном уровне глюкозы крови является одним из физиологических механизмов быстрой коррекции гипогликемии или предотвращения гипогликемии при гиперинсулинемии.
Иммунорегулирующее действие[править | править код]
Глюкокортикоиды обладают мощным иммунорегулирующим действием. Они угнетают активность клеток лимфоидного ряда, тормозят созревание и дифференцировку как Т-, так и B-субпопуляций лимфоцитов, вызывают апоптоз лимфоидных клеток и тем самым снижают количество лимфоцитов в крови. Глюкокортикоиды также тормозят продукцию антител B-лимфоцитами и плазматическими клетками, уменьшают продукцию лимфокинов и цитокинов разными иммунокомпетентными клетками, угнетают фагоцитарную активность лейкоцитов.
Глюкокортикоиды угнетают эозинофилопоэз и вызывают апоптоз зрелых эозинофилов крови, и тем самым снижают содержание эозинофилов в крови вплоть до полной анэозинопатии (отсутствия в пробе крови эозинофильных лейкоцитов).
Противовоспалительная активность[править | править код]
Глюкокортикоиды обладают свойством существенно уменьшать воспаление. Они тормозят активность различных разрушающих ткани ферментов — протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазу А2 и другие, тормозят синтез простагландинов, кининов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты. Они также понижают проницаемость тканевых барьеров и стенок сосудов, тормозят экссудацию в очаг воспаления жидкости и белка, миграцию лейкоцитов в очаг (хемотаксис) и пролиферацию соединительной ткани в очаге, стабилизируют клеточные мембраны, тормозят перекисное окисление липидов, образование в очаге воспаления свободных радикалов и многие другие процессы, играющие роль в осуществлении воспаления.
Один из механизмов такого действия связан с индуцированием выделения белков, ингибирующих фосфолипазу A2 и известных под общим названием «липокортины». Эти белки, как предполагается, контролируют биосинтез таких сильнодействующих медиаторов воспаления, как простагландины и лейкотриены, путём торможения высвобождения их общего предшественника — арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота выделяется из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы A2.
Антиаллергическое действие[править | править код]
Глюкокортикоиды уменьшают аллергию. Механизмы этого их свойства могут быть обусловлены понижением выработки IgE-иммуноглобулинов, повышением гистамин-связывающей (гистаминопексической) способности крови, стабилизацией мембран тучных клеток и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, понижением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину и пр.
Антагонисты глюкокортикоидов[править | править код]
В настоящее время не существует клинически применимого антагониста глюкокортикоидных эффектов, поскольку увеличение секреции АКТГ быстро преодолевает действие блокады этих эффектов за счет повышения секреции кортизола надпочечниками. Однако некоторые стероиды проявляют частичную или тканезависимую способность к конкурентному торможению действия кортизола и родственных глюкокортикоидов.
Большинство глюкокортикоидов обладает аксиальной 11гидроксильной группой, которая может играть важную роль в связывании и активации рецептора. Такие стероиды, как кортизон и кортексолон (11дезоксикортизол или соединение S) и производные прогестерона, связываются с глюкокортикоидными рецепторами, но практически не обладают собственной глюкокортикоидной биологической активностью.
Эти соединения могут действовать как частичные агонисты или антагонисты, особенно in vitro, когда они не метаболизируются дальше в глюкокортикоиды.
In vivo последний процесс может препятствовать проявлению полного антиглюкокортикоидного действия таких стероидов, за исключением неметаболизируемых соединений, таких, как ципротеронацетат и позднее полученные антагонисты.
«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер
Побочные действия глюкокортикоидов[править | править код]
Глюкокортикоиды, применяемые местно, в отличие от принимаемых пероральных, внутримышечных и внутривенных, обладают значительно меньшими побочными действиями на организм. Длительный прием приводит к появлению тяжелых побочных действий (снижение иммунитета, остеопороз, гипергликемия, изъязвление слизистой оболочки желудка, нарушение минерального и белкового обменов, психические нарушения, перераспределение жировой ткани, глаукома, катаракта, задержка физического и психического развития у детей и др.).
Ссылки[править | править код]
- Инна Цветкова, Риски при лечении глюкокортикоидами — WebMedInfo.ru [неавторитетный источник?]
- Фармакологическая группа — Глюкокортикоиды. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
- Безопасность глюкокортикостероидов в условиях инъекционной фармакотерапии хронических болей в спине
Отставнов Максим —Фармакология под ред. Р.Н. Аляутдина
Источник
Глюкокортикоидные гормоны угнетают все основные фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В этой связи существует много гипотез.
Наиболее приемлемы следующие :
1. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мембраностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым выход из них ферментов и, в результате, повреждение тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожогах). Глюкокортикоиды способствуют поддержанию целостности клеточной мембраны даже в присутствии токсинов, что снижает отечность клеток.
2. Глюкокортикоиды усиливают синтез липомодулина — эндогенного ингибитора фосфолипазы А-2, угнетая этим ее активность. Фосфолипаза А-2 способствует мобилизации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и образованию метаболитов этой кислоты (простагландины и лейкотриены), которые играют ключевую роль в процессе воспаления.
Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют синтез межклеточного вещества — гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение эксудации связывают также со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (адреналин). Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается.
Угнетение глюкокортикоидами пролиферации связывают со снижением синтеза белка и уменьшением поступления лейкоцитов в ткани. Происходит ограничение хемотаксиса, спонтанной миграции.
Таким образом кортикостероиды не влияют на причину воспаления, поэтому их противовоспалительная активность неспецифична и наблюдается как при системном, так и при местном их применении.
АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ И ИММУНОДЕПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Глюкокортикоиды вызывают как абсолютную, так и относительную Т-лимфоцитопению, то есть угнетают клеточный иммунитет.
Глюкокортикоиды тормозят реакцию отторжения трансплантата, так как подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа.
При этом гормоны этой группы не изменяют выработку антител В-лимфоцитами, а также образование иммунных комплексов.
Глюкокортикоиды угнетают фагоцитоз и переваривающую функцию микрофагов и макрофагов.
Кроме того, глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецеп
торов к катехоламинам (пермиссивный эффект).
Таким образом, учитывая то, что глюкокортикоиды обладают иммунодепрессивным влиянием, связанным с действием на различные этапы иммунного ответа, становится понятным, почему глюкокортикоиды повышают подверженность организма к различным бактериальным, грибковым, вирусным и паразитарным инфекциям.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА СИСТЕМУ КРОВИ
Глюкокортикоидные гормоны вызывают быстрый лизис лимфоидной ткани и лимфопению на фоне общего лейкоцитоза. Происходит снижение числа эозинофилов.
Однако, в то же время, глюкокортикоиды способствуют повышению уровня тромбоцитов и эритроцитов.
Следует помнить, что помимо всех перечисленных эффектов глюкокортикоиды обладают еще одним чисто фармакологическим эффектом — они воспроизводят эффекты естественных гормонов при их дефиците в организме.
Показания к применению препаратов глюкокортикоидных гормонов :
1. Как средство заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности (при болезни Аддисона) в комбинации с минералокортикоидами).
2. Как средство противовоспалительной терапии :
— при коллагенозах (диффузных заболеваниях соединительной ткани, например, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная краснаяволчанка); Обычно по этому показанию глюкокортикоиды назначают в комбинации с другимим средствами при самых тяжелых случаях :
— при тяжелых формах гломерулонефрита;
— при тяжелых формах гепатита;
— при заболеваниях глаз воспалительной этиологии (интерстициальный кератит, конъюнктивиты, ириты, иридоциклиты, симпатическая офтальмия и т. д. );
— при заболеваниях кожи (воспалительные дерматозы, экзема, псориаз и др. ).
3. Как средство противоаллергической терапии :
— при бронхиальной астме;
— при аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении.
4. С целью снижения проницаемости сосудистой стенки, мембран вообще :
— при остром отеке мозга и легких;
— при токсических и токсикосептических формах пневмоний (особенно у детей);
— токсичекие, токсикосептические поражения ЖКТ стафилококковой и вирусной этиологии;
— при комплексной терапии шока (любого).
5. С целью влияния на систему крови :
— при анемиях, тромбоцитопениях;
— при лимфоидных лейкозах, лимфоме;
— для подавления реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.
При всех показаниях следует помнить о том, что глюкокортикоиды не действуют на основные пусковые механизмы развития перечисленных патологий, а только подавляют симптоматику. В этой связи глюкокортикоиды — средства паллиативной (поддерживающей) терапии.
Источник
Одни их боятся, другие не представляют себе жизни без них. Все это о глюкокортикостероидах. Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.
Контролирует выработку и уровень этих гормонов система, в которую входят структуры головного мозга: гипоталамус, гипофиз и сами надпочечники. Главным является гипоталамус, он чувствителен к количеству гидрокортизона в плазме крови и стрессу. Если уровень гидрокортизона в крови низкий или случился стресс (напряжение, повреждение, вторжение инфекции) гипоталамус вырабатывает специальное вещество, которое активирует гипофиз. Гипофиз, в свою очередь, выделяет в кровь адренокортикотропный гормон. Он уже действует на надпочечники и стимулирует их на продукцию глюкокортикостероидных гормонов. Когда уровень этих веществ в крови поднимается до нужной концентрации, гипоталамус прекращает стимулировать эту цепочку. Также работу гипофиза и надпочечников могут стимулировать провоспалительные цитокины. Наличие большого количества ГКС угнетает их производство. Так в упрощенном виде происходит взаимодействие и регуляция синтеза глюкокортикостероидов в организме. Надпочечники активно вырабатывают гормоны утром с 6-8 часов, а вечером и ночью их активность минимальна.
На клеточном уровне глюкокортикостероиды попадают в клетку и повышают скорость производства белков с противовоспалительным действием. Эффект проявляется не сразу, а через несколько часов, так как на синтез этих веществ требуется время.
Действие в организме
Противовоспалительное
Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.
Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.
Подавление иммунитета
Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.
Обмен веществ
Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.
Углеводный обмен. Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.
Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.
Липидный обмен. Происходит перераспределение жировых отложений. Количество жира на руках и ногах уменьшается, а на теле (спина, плечи) и лице, наоборот, накапливается. Может нарушаться липидный профиль крови и возникать гиперхолистеринэмия.
Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.
В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.
Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.
Кровь
Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.
Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.
Противострессовое действие
Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях.
Действие на другие гормоны
Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.
Виды препаратов
На группы эту группу гормонов можно разделить по скорости выведения из организма:
- от 8 до 12 часов, короткого действия: гидрокортизон, кортизон;
- от 18 до 36 часов, средней продолжительности: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон;
- от 36 до 54 часов, длительного действия: дексаметазон, бетаметазон.
Гормоны также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по силе воздействия на систему регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Применение
Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.
Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.
При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.
Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.
Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.
Формы препаратов
Выпускаются различные формы гормональных препаратов. Это сделано не только для удобства применения, но и позволяет получить нужный эффект. Таблетированные формы используются для лечения системных заболеваний, аллергий.
В лечении заболеваний дыхательной системы используются ингаляционные формы (Симбикорт, Пульмикорт, Серетид). Так как их применение обычно длительно, они сделаны так, чтобы оказывать минимальное системное действие.
Для лечения аутоиммунных воспалительных заболеваний суставов производят препараты для внутрисуставного введения (Дипроспан, Кенолог). Они высвобождаются медленно и действие 1 инъекции на сустав может быть достаточно долгим.
Мази (Синафлан), гели используются в дерматологии для лечения кожных заболеваний, аллергий.
Нежелательные эффекты
Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.
Нежелательные эффекты:
1. На начальных этапах приема:
- плохой сон;
- эмоциональная возбудимость;
- избыточный аппетит, прибавка в весе.
2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:
- гипертоническая болезнь;
- повышенный уровень сахара и риск диабета;
- язвы пищеварительной системы;
- акне.
3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:
- кушингоид;
- подавление работы надпочечников;
- ослабление защиты от инфекционных заболеваний;
- остеонекроз;
- миопатия;
- плохое заживление при травмах.
4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):
- остеопороз;
- катаракта;
- атеросклероз;
- задержка роста у детей;
- жировая дистрофия печени.
Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов.
Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.
Противопоказания
Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.
Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:
- декомпенсированный сахарный диабет;
- симптомы психических заболеваний;
- обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
- выраженный остеопороз;
- тяжелая гипертония;
- тяжелая сердечная недостаточность;
- активная форма туберкулеза;
- системные микозы и грибковые поражения кожи;
- острые вирусные инфекции;
- тяжелые бактериальные заболевания;
- первичная глаукома;
- беременность.
Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.
Литература:
- Клиническая фармакология : уч. пособие / под ред. Н. В. Изможеровой; ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. — Екатеринбург : Издат-во УГМУ, 2018. — 108 с.
- Борисова Е.О. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ФОРМ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ//Лечебное дело 2007 №3
Источник