Роль цитокинов при воспалении

Цитокины, являясь медиаторами межклеточных взаимоотношений, играют Центральную роль в регуляции воспалительного ответа. Цитокиновая сеть представлена множеством протеинов или гликопротеинов, вырабатываемых преимущественно активированными лимфоцитами и моноцитарно-макрофа-гальной системой, а также в меньшей мере фибробластами, эндотелиальными, соматическими клетками, в том числе клетками эндометрия и трофобласта.

Первыми представителями этого класса явились ИФН, впервые описанные в 1957 г. A.Isaacs и J.Lindemann. В 1960-х годах были обнаружены новые белко­вые регуляторные молекулы, способные управлять процессами активации,

54Глава I

Таблица 1.10 Участие цитокинов в реакции воспаления

пролиферации и дифференцировки лимфоцитов и гемопоэтических клеток. L.A.Aarden в 1979 г. предложил термин «интерлейкин», подчеркивая способ­ность цитокинов служить коммуникационными сигналами для клеток различ­ных популяций лейкоцитов.

Цитокины представляют собой обширное семейство биологически активных пептидов, оказывающих гормоноподобное действие и обеспечивающих взаимо­действие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем. Цитокины объединяют следующие общие свойства: 1) они служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций; 2) проявляют свою активность при кон­центрациях порядка 10—11 моль/л; 3) действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток; 4) образуют регуляторную сеть; 5) обладают плейо-тропной активностью и перекрывающимися функциями. Хотя цитокины и назы­вают иногда гормонами иммунной системы, от гормонов их отличает способ передачи сигнала клетке. Так, если гормоны вступают во взаимодействие с цито-зольными рецепторами, которые встраиваются затем в ДНК, то цитокины специ­фически связываются с поверхностным рецептором, через который происходит передача сигнала внутрь клетки с помощью системы вторичных мессенджеров. Как правило, рецептор для цитокина состоит из нескольких полипептидных цепей. Последние могут отличаться по своей специфичности, аффинности и спо­собности передавать сигнал. Существует два принципиально различных механиз­ма торможения биологической активности цитокинов. Один — быстрый, за счет связывания цитокина растворимыми рецепторами или специфическими антаго­нистами. Другой механизм торможения (медленный) обеспечивается гормонами (например, глюкокортикоидами) или другими цитокинами, воздействие которых тормозит синтез цитокинов клеткой. В зависимости от выполняемой функции принято различать провоспалительные, противовоспалительные и регуляторные цитокины (табл. 1.10). С учетом такого важного свойства цитокинов, как плейо-тропность, это разделение носит в достаточной мере условный характер.

Одной из важнейших функций системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в разви­тии реакции воспаления. Так, на месте внедрения инфекции обычно имеет место массивный выброс провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а). При превышении в крови пороговых концентраций эти цитокины способны преодолевать в преоптической области гематоэнцефалический барьер и стимулировать высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона, который, в свою очередь, стимулирует продукцию АКТГ гипофизом.

Следующим этапом является усиление синтеза кортизола надпочечниками. Одновременно происходит активация симпатической нервной системы, что сопровождается повышенным высвобождением катехоламинов (адреналина и норадреналина). Как глюкокортикоиды, так и катехоламины активно вмеши­ваются в течение воспалительного процесса. Основными мишенями кортизола и норадреналина являются моноциты/макрофаги и Тh1-лимфоциты. В резуль-

Генитальные инфекции и факторы противоинфекционной защиты в генезе

воспалительных заболеваний женских половых органов 55

тате происходит торможение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов и стимулируется синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Последний вместе с кортизолом и норадреналином снижает продукцию ИЛ-2 и ИФН-у Тh1-лимфоцитами. Таким образом, активация гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой оси (ГГНО) и симпатической нервной системы сни­жает интенсивность воспалительного процесса, предотвращая тем самым пов­реждение внутренних органов медиаторами воспаления. Однако в ряде случа­ев, например при хронической инфекции, подавить реакцию воспаления не удается. В очаг воспаления продолжается рекрутирование лимфоцитов, и син­тез цитокинов остается достаточно высоким. Это приводит к формированию порочного круга, при котором равновесие между про- и противовоспалитель­ными цитокинами оказывается нарушенным. При этом противовоспалитель­ные агенты (глюкокортикоиды, катехоламины), не будучи в состоянии ликви­дировать очаг воспаления, существенно угнетают Тh1 -лимфоциты, практиче­ски не влияя при этом на Тh2-клетки. В результате образовавшегося сдвига в пользу Тh2 имеет место повышение продукции таких цитокинов, как ИЛ-4 и ИЛ-5, которые являются медиаторами синтеза низкоаффинных IgE-антител В-лимфоцитами (Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., 2004).

Воспалительный процесс может проявляться в виде как локальных, так и системных изменений, свидетелями которых могут быть различные маркеры воспаления, включая цитокины (Pukhalsky A.L., Shmarina G.V. et al., 2004). Для получения объективной картины патологического процесса при воспалитель­ных заболеваниях женских половых органов необходимо исследовать маркеры воспаления в крови и цервикальной слизи.

Наиболее информативными маркерами воспаления при исследовании цер­викальной слизи являются ФНО-а, ИЛ-4, ИФН-у, ИЛ-10 и ТФР-р. Эти показа­тели не только могут дать представление об интенсивности местного воспали­тельного процесса, но и укажут на сдвиги равновесия между Тh1- и Тh2-компо-нентами иммунного ответа, а также о преобладании про- или противовоспали­тельных механизмов его реализации. Однако многие цитокины (ФНО-а и ИЛ-10) могут присутствовать в биологических жидкостях не только в виде сво­бодных биологически активных молекул, но и в связанном виде — в виде ком­плекса, состоящего из цитокина и его ингибитора. Исходя из этого целесооб­разно использовать соответствующие диагностические наборы, способные определять как свободный цитокин, так и общий (свободный + связанный). Так, например, обнаружение высокого содержания общего ФНО-а при низком или нулевом содержании свободного цитокина, с одной стороны, свидетель­ствует об активации клеток — продуцентов ФНО-а, что может быть связано с наличием хронического источника инфекции, а с другой стороны — указывает на активную роль противовоспалительных механизмов. Исследование соотно­шения между уровнем ИФН-у и ИЛ-4 позволяет судить о развитии иммунного ответа по ТЫ- или Тп2-типу.

Исследование сыворотки крови позволяет судить о наличии системных изменений у данного пациента в условиях наличия локального очага воспале­ния. При этом, помимо исследования содержания цитокинов, может быть использован метод оценки индивидуальной чувствительности лимфоцитов периферической крови к антипролиферативному действию глюкокортикоид-ных гормонов. Производят определение параметра Ah, который характеризует количество активированных лимфоцитов в кровотоке и может иметь как отри­цательное, так и положительное значение (Pukhalsky A.L., Kapranov N.I. et al., 1999; Pukhalsky A.L., Kalashnikova E.A. et al., 1990). Если величина <0, это

56 Глава I

свидетельствует о том, что большую часть лимфоцитов периферической крови составляют покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуля­цию фитогемагглютинином (ФГА) может быть заблокирован глюкокортикои-дами. Положительные значения свидетельствуют о наличии в перифериче­ской крови большого количества активированных лимфоцитов, резистентных к антипролиферативному действию гормона. Такого рода резистентность свя­зана с тем, что в активированных лимфоцитах уже произошло образование мРНК для ИЛ-2, и глюкокортикоиды не могут подавить синтез этого цитоки-на. Если средние значения величины Дп существенно превышают ноль, это можно рассматривать как свидетельство персистенции в крови большого коли­чества клеток, активированных в очаге воспаления. В результате успешной антибактериальной терапии воспалительная реакция затухает и количество активированных лимфоцитов в крови уменьшается. Отражением этого процес­са является повышение чувствительности лимфоцитов к антипролифератив­ному действию глюкокортикоидных гормонов. Важным элементом монито­ринга реакции воспаления является определение высоты пролиферативного ответа лимфоцитов на Т-клеточные митогены (ФГА). Обычно при хронизации воспалительного процесса в результате сдвига иммунного ответа в направлении Th2 ответ лимфоцитов на ФГА оказывается сниженным. Напротив, при поло­жительной динамике заболевания происходит переключение иммунного ответа на Thl-тип, что сопровождается существенным повышением высоты пролифе­ративного ответа лимфоцитов периферической крови на стимуляцию ФГА.

Таким образом, исследование маркеров воспаления при заболеваниях женских половых органов позволяют ответить на ряд важных вопросов, существенных для выбора тактики дальнейшей терапии. Прежде всего можно установить, в какой мере затронуты центральные механизмы иммунорегуля-ции. Существенный сдвиг иммунного ответа в сторону Th2 требует назначе­ния адекватной иммунокорригирующей терапии. При обнаружении призна­ков центральной иммуносупрессии следует попытаться разорвать сложив­шийся порочный круг, воздействуя на различные его звенья.

• 2020

Вы когда-нибудь слышали о цитокинах? Термин «цитокин» на самом деле происходит от комбинации двух греческих слов: «цито» означает клетка и «кинос» означает движение. Цитокины играют важную роль как в здоровье, так и в болезнях, особенно когда речь идет о воспалительных состояниях, связанных с иммунитетом проблемах, таких как инфекции, травмы организма, размножение и даже рак.

Согласно одной научной статье, в которой подчеркивается их роль в здоровье женщин, включая преждевременные роды и эндометриоз, «прогресс в понимании биологии цитокинов привел к пониманию важности цитокинов в каждой области медицины».

Так что же такое цитокины? Они представляют собой категорию небольших белков, которые обеспечивают связь между клетками. Существует несколько семейств цитокинов, которые вырабатываются по-разному, ведут себя по-разному и обладают различной активностью в организме.

С другой стороны, цитокины могут помочь нам бороться с инфекциями и оказывать положительное влияние на нашу иммунную систему и воспаление. Однако, если некоторые цитокины не ведут себя идеально или перепроизводятся, это может привести к заболеванию.

Это может быть трудно объяснить цитокины без чрезмерного научного, но, лучше понимая эти мощные молекулы, мы можем просто улучшить или даже предотвратить некоторые очень распространенные, но серьезные проблемы со здоровьем, включая артрит, рак и многое другое.

Какие цитокины?

Простое определение цитокинов: группа белков, созданных иммунной системой, которые действуют как химические мессенджеры. Цитокины представляют собой белки, пептиды или гликопротеины, секретируемые лимфоцитами и моноцитами, которые регулируют иммунные ответы, гемопоэз и развитие лимфоцитов.

Эти маленькие белки действуют как посредники между клетками, что является действительно серьезной проблемой, поскольку включает в себя передачу жизненно важной информации, которая влияет на многие вещи в организме, от эмбрионального развития до модуляции структуры кости и поддержания гомеостаза. Цитокины, вероятно, наиболее известны своей ключевой ролью в качестве медиаторов и регуляторов воспалительных реакций. Они на самом деле способны стимулировать движение клеток к участкам инфекции, травм и воспалений.

Цитокины секретируются другими типами клеток в высоких концентрациях и могут влиять либо на клетку происхождения (аутокринное действие), на ближайшие к ним клетки (паракринное действие) или на отдаленные клетки (эндокринное или системное действие). В целом, они могут действовать синергически (работая вместе) или антагонистически (действуя в оппозиции). Есть несколько разных групп или семей, которые структурно похожи, но имеют различные функции.

Имейте в виду, что хотя цитокины абсолютно необходимы для иммунной функции, чрезмерное количество может фактически стать опасным. Цитокиновый шторм, также известный как гиперцитокинемия или синдром высвобождения цитокинов, является состоянием, вызванным скачком в выработке воспалительных белков.

Этот феномен первоначально наблюдался врачами, лечившими случай заболевания «трансплантат против хозяина» в 1993 году, но с тех пор наблюдался во многих других состояниях, включая панкреатит, птичий грипп и натуральную оспу.Грипп также считается одним из немногих состояний, способных вызвать цитокиновый шторм, и может объяснять катастрофические последствия пандемии гриппа 1918 года.

Хотя исследователям до сих пор неясно, что именно вызывает цитокиновый шторм, считается, что он срабатывает, когда иммунная система сталкивается с новым патогенным захватчиком, вызывающим стремительный рост производства цитокинов. Это может привести к значительному повреждению клеток, тканей и органов и может вызвать серьезные побочные эффекты, включая лихорадку, усталость, отек, тошноту и, в тяжелых случаях, недостаточность органов и смерть.

Различные типы

Теперь мы знаем, что есть несколько подкатегорий, которые включают как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. Провоспалительные цитокины в основном продуцируются активированными макрофагами и участвуют в активизации воспалительных реакций.

Научные данные связывают эти провоспалительные белки с различными заболеваниями, а также с процессом патологической боли. Между тем, противовоспалительные цитокины являются молекулами, которые помогают регулировать иммунную систему и контролировать провоспалительный ответ цитокинов.

Вот основные семьи и их основные характеристики или действия:

• Chemokines: Прямая миграция клеток, адгезия и активация
• Интерфероны: Противовирусные белки
• интерлейкины: Разнообразие действий зависит от типа клеток интерлейкина
• монокины: Мощные молекулы, созданные моноцитами и макрофагами, которые помогают направлять и регулировать иммунные реакции
• лимфокины: Белковые медиаторы, как правило, вырабатываются лимфоцитами (лейкоцитами) для направления реакции иммунной системы путем передачи сигналов между ее клетками.
• Фактор некроза опухоли: Регулировать воспалительные и иммунные реакции

Существует также эритропоэтин, также называемый гемопоэтин, который является цитокиновым гормоном, который регулирует выработку эритроцитов (эритроцитов).

4 Преимущества цитокинов

1. Регулирование иммунной системы

Двумя основными продуцентами цитокинов являются Т-хелперные клетки и макрофаги. Что это? Т-хелперы помогают другим клеткам в иммунном ответе, распознавая чужеродные антигены и секретируя цитокины, которые затем активируют Т- и В-клетки. Макрофаги окружают и убивают микроорганизмы, поглощают инородный материал, удаляют мертвые клетки и усиливают иммунные реакции.

Воздействуя на клетки иммунной системы и взаимодействуя с ними, цитокины способны регулировать реакцию организма на болезни и инфекции. Цитокины влияют как на наши врожденные, так и на адаптивные иммунные реакции. Оптимальное производство и поведение наших цитокинов является ключом к здоровью нашей иммунной системы.

В одной научной статье, опубликованной в 2014 году, рассматривалось влияние цитокинов, таких как интерфероны (INF) и интерлейкины (IL), на микобактериальные инфекции, особенно туберкулез. Исследователи пришли к выводу: «В целом семейство цитокинов IFN, по-видимому, является критическим для исхода микобактериальной инфекции» и играет важную роль в сдерживании роста бактерий.

2. Помогает уменьшить боль при артрите

Поскольку эти белки регулируют различные воспалительные реакции, неудивительно, что исследования показывают, какую важную роль играют эти белки при артрите, воспалительном заболевании суставов. Как упоминалось ранее, перепроизводство или неправильное производство определенных цитокинов организмом может привести к заболеванию.

Согласно научной статье, опубликованной в 2014 году под названием «Роль воспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе остеоартрита», интерлейкин-1-бета и фактор некроза опухолей-альфа, как полагают, являются основными воспалительными цитокинами, вовлеченными в остеоартрит (ОА). в то время как интерлейкин-15 связан с патогенезом ревматоидного артрита (РА).

Хотя очевидно, что провоспалительные цитокины находятся на повышенных уровнях у пациентов с артритом, их противовоспалительные варианты были также обнаружены в синовиальной оболочке и в синовиальной жидкости пациентов с РА. На сегодняшний день научные исследования на животных моделях продемонстрировали способность противовоспалительных цитокинов уменьшать боль, возникающую в результате артрита. Однако они не препятствуют повреждению суставов. Клинические испытания с участием людей продолжаются, и, надеюсь, вскоре приведут к некоторым полезным результатам для больных артритом.

3. Уменьшить воспаление и боль

Я уверен, что не удивительно, что противовоспалительное средство Цитокины известны своей способностью уменьшать воспаление в организме, которое огромно, так как мы знаем, что воспаление является причиной большинства заболеваний. Согласно научной статье под названием «Цитокины, воспаление и боль», которая была опубликована в журнале Международная Анестезиологическая КлиникаИз всех противовоспалительных цитокинов интерлейкин 10 (IL-10) обладает одними из самых сильных противовоспалительных свойств и способен подавлять экспрессию воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 1 (IL- 1) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α).

IL-10 также способен подавлять провоспалительные цитокиновые рецепторы, поэтому он способен снижать выработку, а также функцию молекул провоспалительных цитокинов на нескольких уровнях. Согласно этой статье, «Острое введение белка IL-10 было хорошо документировано для подавления развития спинально-опосредованного облегчения боли в различных моделях животных, таких как периферический неврит, экситотоксическое повреждение спинного мозга и повреждение периферического нерва».

Кроме того, недавние клинические исследования демонстрируют, что низкие уровни в крови IL-10 и интерлейкина 4 (также противовоспалительного цитокина) могут быть важными факторами, когда речь идет о хронической боли, поскольку было обнаружено, что пациенты, борющиеся с хронической широко распространенной болью, имеют низкие концентрации из этих двух цитокинов.

4. Помогает бороться с раком

Определенные цитокины в настоящее время используются в иммунотерапии рака, включая лечение лейкемии, лимфомы, меланомы, рака мочевого пузыря и рака почки. Наш организм естественным образом вырабатывает цитокины, но когда он используется для естественного лечения рака, эти белки создаются в лаборатории, а затем вводятся в больших дозах, чем организм обычно делает самостоятельно.

По данным Национального института рака, интерлейкин-2 был первым цитокином, который оказал терапевтическое действие при раке. В 1976 году Роберт Галло, доктор философии и Фрэнсис Рускетти, доктор философии. продемонстрировали, что этот цитокин может «значительно стимулировать рост клеток Т и естественных киллеров (НК), которые являются неотъемлемой частью иммунного ответа человека».

Спустя почти 10 лет другая группа исследователей во главе со Стивеном Розенбергом, доктором медицинских наук, как сообщается, успешно вылечила нескольких пациентов с распространенным метастатическим почечно-клеточным раком (тип почечного рака) и меланомой, дав им интерлейкин-2. Интерлейкин-2 стал первой противораковой иммунотерапией, одобренной FDA в США. До сегодняшнего дня он все еще используется для лечения метастатической меланомы и рака почки.

Побочные эффекты интерлейкина-2 могут включать озноб, лихорадку, усталость, увеличение веса, тошноту, рвоту, диарею и низкое кровяное давление. Редкие, но серьезные побочные эффекты включают нарушение сердечного ритма, боль в груди и другие проблемы с сердцем. Другие интерлейкины продолжают изучаться как возможное лечение рака.

Как обеспечить здоровый баланс цитокинов

Цитокины являются важной темой научных исследований, которые продолжаются, но до сих пор кажется, что здоровая диета, богатая полезными питательными веществами, физические упражнения и снижение стресса, могут помочь в поддержании здорового баланса цитокинов в организме.

Предполагается, что цитокины обычно зависят от состояния питания. Хронический дефицит питательных веществ отрицательно влияет на наш иммунный ответ, который включает снижение выработки и активности цитокинов. Поэтому соблюдение диеты с целебными продуктами с большим количеством противовоспалительных продуктов является ключевым способом повышения цитокинового статуса нашего организма.

Исследования in vitro также показали, что экстракт корицы повышает уровень интерлейкина-10, одновременно подавляя провоспалительные цитокины на экспериментальных моделях индуцированного воспалительного заболевания кишечника.

Есть также продукты, которые вы хотите избегать, особенно рафинированный сахар. Как указывает Фонд Артрита, исследования показали, что обработанные сахара вызывают выброс воспалительных цитокинов.

Исследование, опубликованное в Журнал Физиологии смотрел на эффекты длительных физических нагрузок на провоспалительные и противовоспалительные цитокины. Исследователи обнаружили, что в то время как физические упражнения увеличивали некоторые провоспалительные цитокины, уровни противовоспалительного интерлейкина-10 в плазме показали 27-кратное увеличение сразу после тренировки, и ингибиторы цитокинов также высвобождались. Таким образом, в целом, исследование предполагает, что физические упражнения могут увеличить противовоспалительные цитокины, которые помогают уменьшить воспалительный ответ, который может возникнуть в результате длительной напряженной активности.

Исследования показали, что вначале стресс может вызывать подавление воспалительных цитокинов и активацию противовоспалительных цитокинов. Однако длительный хронический стресс дополнительно увеличивает провоспалительные цитокины, которые затем приводят к воспалительным реакциям и в конечном итоге могут вызывать различные заболевания. Так что это еще одна причина ежедневно практиковать естественные снятия стресса.

Тем, кто страдает от цитокиновых бурь, следует немедленно обратиться к врачу. Лечение этого состояния обычно включает введение лекарств, которые нейтрализуют определенные цитокины, включая TNF. Также изучаются другие подходы, включая лекарственную терапию, которая модулирует иммунную функцию для предотвращения выхода из-под контроля цитокинов.

Последние мысли

• Какие цитокины? Группа белков, созданных иммунной системой, которые действуют как химические мессенджеры.
• Существует несколько семейств этих сигнальных белков, включая воспалительные или противовоспалительные.
• Они особенно важны для иммунной функции и воспалительных реакций.
• Исследования продолжаются, но пока что текущие или потенциальные выгоды включают в себя:
  • Усилитель иммунной системы
  • Артрит обезболивающее
  • Обезболивающее
  • Воспаление спокойнее
  • Боец рака
• Способы поощрения здорового функционирования и баланса включают здоровую диету, основанную на цельных продуктах, которая загружена противовоспалительными продуктами и исключает воспалительные продукты, такие как сахар. Снижение стресса, в том числе регулярные физические упражнения, также могут способствовать поддержанию оптимального цитокинового статуса.