Рак на фоне воспаления

«Химическое оружие», которое иммунитет использует для уничтожения инфекции и вредных молекул, заодно вызывает канцерогенные мутации в ДНК.

Часто приходится слышать о том, что хроническое воспаление повышает вероятность онкологических болезней – считается, что один из пяти случаев заболевания раком начинается с затянувшихся воспалительных реакций иммунитета.

После того, как врачи заметили статистическую взаимосвязь между тем и другим, начались активные поиски молекулярных механизмов. Как известно, воспалением иммунная система отвечает на появление в организме патогенов или же каких-то опасных веществ (или же веществ, которые она принимает за опасные). В ответную реакцию вовлечены клетки, которые должны поглощать инфекцию, и специальные агрессивные молекулы, которые разрушают и обезвреживают то, что раздражает иммунитет.

Среди таких «боевых отравляющих веществ» можно назвать пероксид водорода, оксид азота NO и хлорноватистую кислоту. Это довольно сильные окислители, и, кроме патогенов, патогенных молекул и больных тканей, они могут повреждать и здоровые клетки, находящиеся рядом с очагом воспаления.

Ранее исследователям из Массачусетского технологического института удалось заметить, что в тканях мыши, воспалившихся из-за бактерии Helicobacter hepaticus, возникают специфические повреждения в ДНК, связанные с тем, что азотистое основание цитозин превращается в 5-хлороцитозин. Модифицирующим агентом тут явно была вышеупомянутая хлорноватистая кислота. Обычно ненужные модификации генетических «букв» своевременно исправляются ДНК-репарирующими системами, однако 5-хлороцитозин накапливался и накапливался, что говорило о неспособности ремонтных систем исправить такую ошибку.

Вредные мутации часто возникают из-за того, что изменённые основания в ДНК претерпевают ряд превращений, и в результате оказываются заменены на другие, которых на их месте быть не должно. (Причём замена может происходить в рамках ремонта ДНК.)

Может ли превращение цитозина в хлороцитозин стать причиной злокачественного перерождения клетки? Чтобы узнать это, Джон Эссигман (John Essigmann) и его коллеги внесли в ДНК некоего бактериального вируса «хлорную» мутацию и пустили его размножаться в бактерию. Азотистые основания, наши «генетические буквы», расположены по принципу комплементарности, то есть если в одной цепи ДНК стоит цитозин (Ц), то в другой напротив него будет стоять гуанин (Г), а напротив аденина (А) – тимин (Т). Но, как пишут авторы работы в журнале PNAS, 5-хлороцитозин себе в напарники «требовал» не гуанин, а аденин. То есть после модификации в ДНК возникала структурная напряжённость из-за неспаренности нуклеотидов, которую спешили устранить специальные обслуживающие ДНК ферменты. В результате в соседней цепи «по просьбе» хлорцитозина появлялся аденин – и при следующем цикле удвоения молекулы напротив аденина появлялся уже не цитозин, который там стоял раньше до появления на нём хлорной метки, а тимин. Иными словами, происходила мутация с заменой нуклеотида – код-то исходно был другой. Зашифрованный здесь белок после синтеза будет нести в себе какую-то другую аминокислоту, как раз из-за того, что А заменили на Т.

Известно, что при появлении желудочно-кишечных опухолей в клетках активно происходят два типа мутаций: аденин замещается на гуанин, цитозин – на тимин. Именно вторую мутацию и удалось увидеть, наблюдая за судьбой хлороцитозина, причём частота её оказалась именно такой, какая наблюдается при онкологических процессах. Напомним, что хлорноватистая кислота, которая способна модифицировать цитозин, используется иммунной системой как химическое оружие, которое, как видим, вполне способно провоцировать канцерогенные мутации. Авторы работы полагают, что модификации могут случаться не только самой ДНК, но и в свободноплавающих нуклеотидах с цитозином, которые служат сырьём при синтезе ДНК.

Пока что эксперименты выполнялись в модельной системе, с вирусом и бактериями, и теперь их нужно повторить с человеческими тканями. Впрочем, то, что человеческие белки могут создавать такие же мутации, авторы работы уже проверили: если ремонтом ДНК занимался человеческий фермент, то он, как и его бактериальный «коллега», «шёл на поводу» у модифицированного цитозина и встраивал в комплементарную цепь аденин, то есть открывал путь к мутантному изменению кода.

 Возможно, что такой же механизм провоцирует и другие виды рака, а не только желудочно-кишечные, но здесь опять-таки нужны дополнительные исследования. С другой стороны, это может быть не единственный способ, которым иммунитет способен провоцировать развитие опухоли: например, год назад в журнале Nature была опубликована статья, в которой говорилось, что воспалительные молекулярные сигналы, выделяемые нейтрофилами, побуждают рак кожи к метастазированию.

Как стало известно, хроническое воспаление и злокачественные опухоли — это два взаимосвязанных процесса:

1) хроническое воспаление вызывает предрасположенность индивидуума к заболеванию опухолями;

2) развивающаяся опухоль индуцирует микро- или макроокружение в виде хронического воспаления, ассоциированного с усилением роста опухоли и появлением метастазов.

Механизмы хронического воспаления при опухолях

Ещё в ХIХ в. была впервые осознана взаимосвязь между раком и воспалением. Наличие проявлений хронических воспалительных реакций при различных опухолях наблюдал Р. Вирхов, а также в более позднее время и Ю. Конгейм. В последние годы интерес к этой проблеме значительно возрос.

Эпидемиологическими исследованиями было показано, что хроническое воспаление предваряет развитие многих форм рака. Хроническое воспаление повышает риск возникновения злокачественных опухолей, индуцируя синтез медиаторов воспаления: свободных радикалов, альдегидов, цитокинов, факторов роста, таких ключевых ферментов воспаления, как циклооксигеназа-2 и индуцибельная NO-синтаза, различных транскрипционных факторов (например, ядерный фактор кв), эйкозаноидов и многих других медиаторов.

Чем продолжительнее воспалительный процесс, тем больше риск возникновения опухоли. Было показано, что блокада NFkP сигнального пути в клетках глиобластомы, дифференцирующихся in vitro и in vivo, приводит к остановке репликации и старению этих клеток. Факторы вторичной альтерации влияют на контроль экспрессии онкогенов и генов-супрессоров при воспалительном процессе, способствуя образованию различных опухолей.

Клетки воспалительного процесса, такие как макрофаги и нейтрофилы, высвобождают против инфекционных агентов высокореактивные элементы оксигены и нитрогены, повреждающие молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Долгое время полиамины считали маркерами опухолевого роста, однако путресцин, спермидин и спермин являются, в первую очередь, сигнальными молекулами разрушения структур ДНК, а уже во вторую очередь активизируют фермент орнитиндекарбоксилазу, что приводит к повышению пролиферативного потенциала клеток. Вероятно, этот механизм также осуществляется через воспалительный процесс.

При хроническом воспалении повышенный уровень повреждений ДНК, наряду с ускоренным синтезом и увеличением повреждений ферментов репарации, торможением апоптоза, стимуляцией ангиогенеза и клеточной пролиферации, относят к предраковым состояниям. Асептические воспалительные процессы также способствуют появлению злокачественных опухолей.

Мало кто обращал внимание на тот факт, что индукцию злокачественных опухолей с помощью разнообразных канцерогенов в основном проводили и продолжают проводить на животных, а не в клеточной культуре. Оказывается, индуцировать канцерогеном опухоль в условиях in vitro удаётся очень редко. Введение же канцерогена в организм сопровождается развитием хронического асептического воспаления, на фоне которого часто появляются опухолевые зачатки.

Особенности хронического воспаления при опухолях головного мозга

Головной мозг, как известно, является забарьерным органом. Одно время предполагали, что гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) защищает ткани мозга от воспалительных процессов. Однако связь между черепно-мозговыми травмами (ЧМТ) и опухолями головного мозга известна давно.

Описаны случаи возникновения глиом после огнестрельных ранений и механических непроникающих травм черепа. У 24% больных с глиомами головного мозга в анамнезе отмечено наличие черепно-мозговых травм. В среднем опухоли головного мозга возникали через 3 месяца — 12 лет после ЧМТ, а в некоторых случаях опухоли возникали и через 15-20 лет после травмы. Каких-либо серьёзных концепций, объясняющих эти наблюдения, не существует.

В головном мозге, который является иммунологически привилегированным органом, воспалительные процессы имеют свои характерные особенности. Клетки микроглии, активные участники внутримозгового воспалительного процесса, в отличие от других клеток мозга, образуются в костном мозге и мигрируют в головной мозг в позднем эмбриональном периоде.

Среди многих молекул, клетки микроглии вырабатывают хемоаттрактанты, их рецепторы, и несут адгезивные молекулы, которые активно участвуют в процессе воспаления. Характерно, что воспалительные процессы в головном мозге, ассоциированные с ростом глиом, как правило, не обнаруживаются общепринятыми системными гематологическими показателями, такими как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок и др.

Однако, в эксперименте на животных было показано, что внутримозговую глиому С6 после перевивки инфильтрируют, кроме клеток микроглии, также и клетки периферической крови: лимфоциты, макрофаги, фибробласты, цитотоксические Т-клетки и др.. Как обнаружилось, в процессе роста внутримозговых опухолей происходит разрушение гемато-энцефалического барьера и погибающие опухолевые клетки выделяют в прилежащие кровеносные сосуды массу биологически активных факторов, которые способствуют миграции клеток крови из кровеносных сосудов в опухолевый очаг.

Кроме того, из костного мозга происходит миграция стволовых клеток гематогенного происхождения, которые могут дифференцироваться в нейроны и глию, замещая дефекты в тканях опухолевого и неопухолевого генеза. Вероятно, все эти клетки посредством факторов роста, которые они синтезируют, способствуют восстановлению опухолевой массы, стимулируя её разрастание, васкуляризацию, инвазию в прилежащие соседние ткани и т.д., выполняя защитно-компенсаторную функцию в ответ на частичную гибель опухолевой массы.

Известно, что тромбоцитарный фактор роста, кислый и основной факторы роста фибробластов, а также некоторые другие ростовые факторы стимулируют пролиферацию глиом. Макрофаги, инфильтрирующие опухоль, вырабатывают эпидермальный фактор роста, который стимулирует рост многих злокачественных опухолей, в том числе и глиом. Следует предположить, что одним из стимулов для последующего роста и прогрессии глиом может стать хронический асептический воспалительный процесс.

Механизмы опухоль-ассоциированного воспаления

К сожалению, большинство работ ограничивается установлением связи между хроническими воспалительными заболеваниями и злокачественными опухолями, не раскрывая патогенетических механизмов этих процессов. Кроме того, ранее онкологами не разделялись механизмы, принадлежащие сугубо опухолевому росту, и сопровождающим этот рост защитно-компенсаторным реакциям.

Помимо воспалительного процесса, вызванного различными этиологическими факторами, способствующего новообразованию опухолей, существует также воспалительный процесс, вызываемый исключительно некрозом клеток уже существующих опухолей. А.Н. Лучником впервые в 2000 г. был сформулирован общий принцип поддержания злокачественного роста во всех типах опухолей.

Его сущность заключается в том, что опухоль жертвует небольшим количеством погибающих клеток ради стимуляции пролиферации остальных клеток опухоли за счёт развития воспалительного процесса, и получившего название «синдром незаживающей раны». В этом обзоре впервые было обращено внимание на воспаление, как на механизм «самоподдержания» опухолевого микроокружения.

Следует подчеркнуть, что, вероятно, механизмы развития опухолей и поддержания опухолевого микроокружения могут быть различными. Мы предполагаем, что в первом случае воспалительный процесс стимулирует образование опухолей через механизм потери гетерозиготности в ядерных хромосомах, а во втором случае — путём непосредственного воздействия на клетки опухоли медиаторов воспаления.

Идею А.Н. Лучника поддержала П.М. Шварцбурд, которая развила представления предыдущего автора анализом механизмов дисрегуляции, способствующих индукции предракового микроокружения (ПРМ). В работе были обобщены современные данные о сравнительном влиянии острого и хронического воспаления на индукцию ПРМ и конкретные механизмы, поддерживающие состояние ПРМ в перманентном режиме. Т.обр., воспалительный процесс, вызванный гибелью клеток опухоли, носит характер эндогенного хронического асептического микровоспаления и отличается от других видов воспаления влиянием на микроокружение опухоли (МкО).

Влияние опухоль-ассоциированного воспаления на микроокружение опухолей

Впервые учение о микроокружении опухоли было сформулировано S.Paget и I.Filder. Существует мнение, что в перифокальной зоне любой опухоли процессы носят воспалительный характер, которое в последнее время получило экспериментальное подтверждение. Так, в обзоре подробно описана роль клеток иммунной системы в формировании микроокружения опухоли и влияния на её свойства.

Автор приводит сведения об усилении роста опухоли клетками микроокружения и их влияния на активацию иммуносупрессирующих воздействий. Среди факторов, важных для формирования МкО различных солидных опухолей, центральное место занимает гипоксия или оксидативный стресс. При гипоксии в опухолях индуцируется фактор транскрипции генов (HIF), обеспечивающих адаптацию клеток к гипоксии и стимуляцию ангиогенеза. HIF регулирует частоту апоптоза, влияет на скорость клеточного цикла, контролирует гликолиз, внутриклеточный рН, клеточную инвазию и миграцию, а также некоторые другие важные процессы в МкО. HIF является сильным промотором опухолевого роста.

На экспрессию HIF существенно влияет система ядерного фактора транскрипции NF-kappa В. Мишенями указанных факторов являются гены VEGF-A, ангиопоэтина-2, цитокинов, флогогенных белков, ферментов ЦОГ-2 и синтазы оксида азота. Микроокружение солидных опухолей характеризуется также реактивной стромой с избытком медиаторов воспаления и лейкоцитов, дисрегуляцией сосудов и протеолитических энзимов. Опухоль-ассоциированные макрофаги играют существенную роль во взаимосвязи между воспалением и опухолью, суммируя общее количество функций (ускорение пролиферации клеток опухоли и ангиогенез, непрерывный матричный кругооборот, подавление адаптивного иммунитета), и существенно стимулируя опухолевую прогрессию.

Современные исследования направлены на выяснение молекулярных путей, связывающих опухоль и воспаление. В опухолевом микроокружении хроническое воспаление вносит свой вклад в пролиферацию и выживание злокачественных клеток, развитие ангиогенеза, метастазов, снижение адаптивного иммунитета, понижение чувствительности к гормонам и химиотерапевтическим препаратам. Современные исследования подтверждают тот факт, что опухоль-ассоциированное воспаление индуцирует генетическую нестабильность за счёт медиаторов воспаления, что приводит к накоплению генетических альтераций в опухолевых клетках.

Два сигнальных пути связывают воспаление и рак: внутренний сигнальный путь, при котором активация различных классов онкогенов способствует экспрессии взаимосвязанных с воспалением программ, приводящий к реконструкции воспалительного микроокружения; и внешний сигнальный путь, создающий условия для стимуляции развития опухолей. Ключевым регулятором в точке пересечения этих двух путей являются транскрипционные факторы (NFkB и др.), цитокины (TNF и др.), и хемокины. Т.о., воспаление является главным компонентом МкО, и клетки опухолей генерируют те же медиаторы воспаления, поддерживая персистирование МкО.

Кроме этого, следует отметить, что воспалительный процесс, сопровождающий рост опухолей, во многом обусловлен взаимодействием гормональных перестроек в метаболизме эстрогенов, андрогенов, инсулина и изменений в энергетическом обмене. При хроническом панкреатите в клетках поджелудочной железы обнаруживаются мутации гена CFTR, кодирующего белки в анионных каналах, что особенно важно при функционировании протоков клеток поджелудочной железы.

Указанный ген контролирует поток хлоридов и бикарбонатов через эти каналы, регулируя выделение секреции клетками железы. Поэтому нарушение функции этого гена приводит к избыточному накоплению ферментов поджелудочной железы, особенно после активации трипсинов, что может повышать риск возникновения панкреатитов и рака pancreas. По сравнению с воспалительными процессами, вызывающими рост опухолей, которые могут иметь инфекционную природу, микровоспаление, асоциированное с ростом практически всех видов опухолей, включая и опухоли головного мозга, является асептическим.

Естественно, что асептическое микровоспаление при опухолевом росте отличается от такового при раневом происхождении. При опухолях стволовые клетки и другие эмбриональные клетки вступают в антагонистические отношения с микровоспалением. блокируя завершающую стадию процесса (синдром «незаживающей раны»).

Нестабильность генома опухолевых клеток приводит к распаду молекул ДНК и рибонуклеиновой кислоты (РНК), к нарушению синтеза белка в клетках и других жизненно важных клеточных функций, а также к нарастанию выраженности процессов микровоспаления. Всё это, в итоге, способствует усугублению процессов опухолевой прогрессии. Механизмы этих процессов в настоящее время мало изучены, и со временем, возможно, будут использованы в качестве новых мишеней для целенаправленной противоопухолевой терапии в практической медицине.

Противовоспалительная терапия при злокачественных опухолях

Несмотря на достижения современной онкологии, полное излечение опухолей достигнуто только при некоторых локализациях рака (молочной железы, кожи, желудка и др.). Успехов в лечении опухолей других локализаций и, в частности, злокачественных глиом головного мозга, пока не достигнуто. Известны литературные данные о том, что комбинированное воздействие цитостатиков и ангиостатическая терапия оказывают более выраженное влияние на опухоли при условии применения противовоспалительных препаратов.

Так, авторы одного из обзоров, посвященного этой проблеме, подчеркивают существенную значимость применения методов стойкого подавления воспалительных процессов при опухолевом росте, приводя примеры о снижении частоты опухолевого роста на фоне длительного приёма аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. Известно, что длительное применение аспирина снижает риск возникновения колоректального рака.

Опубликованы также данные о большом количестве нозологии, которые можно лечить с помощью длительного приёма аспирина. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 также можно отнести в группу многообещающих противоопухолевых соединений. Сочетанное применение СОХ- и LOX-ингибиторов, которые применяются при лечении воспалительных процессов, в настоящее время исследуются в качестве потенциальных противоопухолевых лекарств.

Их применение теоретически обосновано, так как недавними исследованиями было показано, что изменения метаболизма арахидоновой кислоты тесно связаны с механизмами канцерогенеза. Использование аспирина при различных формах рака показало его эффективность в группах больных, не злоупотребляющих курением.

Препараты, снижающие уровень холестерина в организме, особенно в комбинации с противовоспалительными препаратами, могут тормозить рост некоторых форм злокачественных опухолей, что предполагает использование статинов в качестве противоопухолевых фармпрепаратов. Вероятно, сочетанное применение препаратов, ингибирующих ферменты СОХ -2, LOX и NOS, сможет оказывать более выраженное противоопухолевое действие.

Н. Гридина, В. Маслов, Ю. Ушенин

Опубликовал Константин Моканов