Рак как системное воспаление
«Химическое оружие», которое иммунитет использует для уничтожения инфекции и вредных молекул, заодно вызывает канцерогенные мутации в ДНК.
Часто приходится слышать о том, что хроническое воспаление повышает вероятность онкологических болезней — считается, что один из пяти случаев заболевания раком начинается с затянувшихся воспалительных реакций иммунитета.
После того, как врачи заметили статистическую взаимосвязь между тем и другим, начались активные поиски молекулярных механизмов. Как известно, воспалением иммунная система отвечает на появление в организме патогенов или же каких-то опасных веществ (или же веществ, которые она принимает за опасные). В ответную реакцию вовлечены клетки, которые должны поглощать инфекцию, и специальные агрессивные молекулы, которые разрушают и обезвреживают то, что раздражает иммунитет.
Среди таких «боевых отравляющих веществ» можно назвать пероксид водорода, оксид азота NO и хлорноватистую кислоту. Это довольно сильные окислители, и, кроме патогенов, патогенных молекул и больных тканей, они могут повреждать и здоровые клетки, находящиеся рядом с очагом воспаления.
Ранее исследователям из Массачусетского технологического института удалось заметить, что в тканях мыши, воспалившихся из-за бактерии Helicobacter hepaticus, возникают специфические повреждения в ДНК, связанные с тем, что азотистое основание цитозин превращается в 5-хлороцитозин. Модифицирующим агентом тут явно была вышеупомянутая хлорноватистая кислота. Обычно ненужные модификации генетических «букв» своевременно исправляются ДНК-репарирующими системами, однако 5-хлороцитозин накапливался и накапливался, что говорило о неспособности ремонтных систем исправить такую ошибку.
Вредные мутации часто возникают из-за того, что изменённые основания в ДНК претерпевают ряд превращений, и в результате оказываются заменены на другие, которых на их месте быть не должно. (Причём замена может происходить в рамках ремонта ДНК.)
Может ли превращение цитозина в хлороцитозин стать причиной злокачественного перерождения клетки? Чтобы узнать это, Джон Эссигман (John Essigmann) и его коллеги внесли в ДНК некоего бактериального вируса «хлорную» мутацию и пустили его размножаться в бактерию. Азотистые основания, наши «генетические буквы», расположены по принципу комплементарности, то есть если в одной цепи ДНК стоит цитозин (Ц), то в другой напротив него будет стоять гуанин (Г), а напротив аденина (А) — тимин (Т). Но, как пишут авторы работы в журнале PNAS, 5-хлороцитозин себе в напарники «требовал» не гуанин, а аденин. То есть после модификации в ДНК возникала структурная напряжённость из-за неспаренности нуклеотидов, которую спешили устранить специальные обслуживающие ДНК ферменты. В результате в соседней цепи «по просьбе» хлорцитозина появлялся аденин — и при следующем цикле удвоения молекулы напротив аденина появлялся уже не цитозин, который там стоял раньше до появления на нём хлорной метки, а тимин. Иными словами, происходила мутация с заменой нуклеотида — код-то исходно был другой. Зашифрованный здесь белок после синтеза будет нести в себе какую-то другую аминокислоту, как раз из-за того, что А заменили на Т.
Известно, что при появлении желудочно-кишечных опухолей в клетках активно происходят два типа мутаций: аденин замещается на гуанин, цитозин — на тимин. Именно вторую мутацию и удалось увидеть, наблюдая за судьбой хлороцитозина, причём частота её оказалась именно такой, какая наблюдается при онкологических процессах. Напомним, что хлорноватистая кислота, которая способна модифицировать цитозин, используется иммунной системой как химическое оружие, которое, как видим, вполне способно провоцировать канцерогенные мутации. Авторы работы полагают, что модификации могут случаться не только самой ДНК, но и в свободноплавающих нуклеотидах с цитозином, которые служат сырьём при синтезе ДНК.
Пока что эксперименты выполнялись в модельной системе, с вирусом и бактериями, и теперь их нужно повторить с человеческими тканями. Впрочем, то, что человеческие белки могут создавать такие же мутации, авторы работы уже проверили: если ремонтом ДНК занимался человеческий фермент, то он, как и его бактериальный «коллега», «шёл на поводу» у модифицированного цитозина и встраивал в комплементарную цепь аденин, то есть открывал путь к мутантному изменению кода.
Возможно, что такой же механизм провоцирует и другие виды рака, а не только желудочно-кишечные, но здесь опять-таки нужны дополнительные исследования. С другой стороны, это может быть не единственный способ, которым иммунитет способен провоцировать развитие опухоли: например, год назад в журнале Nature была опубликована статья, в которой говорилось, что воспалительные молекулярные сигналы, выделяемые нейтрофилами, побуждают рак кожи к метастазированию.
Кирилл Стасевич
Источник: nkj.ru
Источник
Предметы
- биомаркеры
- Воспаление
- Опухолевые биомаркеры
Рак и воспаление неразрывно связаны, и у больных раком наблюдаются локальные и системные изменения параметров воспаления. Тем не менее, этот важный аспект биологии опухоли часто упускается из виду в исследованиях биомаркеров и требует срочного решения.
Связь между развитием рака и воспалением общепризнанна. Опухоли часто имеют характеристики воспаленной ткани, включая инфильтрацию иммунных клеток и активированную строму. Действительно, Mantovani 1 предложил дополнить модель Hanahan и Weinberg, которая идентифицирует шесть признаков рака с седьмым: воспалительное микроокружение. Однако, помимо местных воспалительных симптомов, у больных раком, в том числе с опухолями ранней стадии, часто наблюдаются изменения в многочисленных системных параметрах. К ним относятся изменения количества клеток периферической крови, фенотипов и паттернов экспрессии генов, изменения скорости оседания эритроцитов и изменения уровня воспалительных цитокинов в сыворотке, белков острой фазы и общего альбумина. Такие изменения аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов с инфекционными или воспалительными заболеваниями. Следовательно, воспаление генерирует не только вызывающие рак изменения микроокружения, но также системные изменения, которые благоприятны для прогрессирования рака (рис. 1). Возможно, седьмой отличительный признак рака следует назвать «воспалительной средой», чтобы лучше отражать системные эффекты, вызываемые развитием рака.
Воспаление предшествует и способствует развитию и прогрессированию опухоли, а развитие и прогрессирование опухоли вызывает воспаление. Этот порочный круг событий порождает локальные и системные воспалительные среды. Большинство воспалительных симптомов у больных раком неспецифичны и неотличимы от симптомов других заболеваний. Системное воспаление должно учитываться при исследованиях биомаркеров рака.
Изображение в полном размере
Несмотря на доказательства того, что воспаление является неотъемлемым компонентом рака, это, похоже, игнорируется в большинстве исследований биомаркеров. Мы утверждаем, что большинство исследований биомаркеров рака с использованием современных технологий являются методологически некорректными, поскольку в них сравниваются образцы пациентов с онкологическими заболеваниями, взятые у здоровых людей без воспаления, или, в лучшем случае, у пациентов с доброкачественными опухолями. В таких валидационных исследованиях не учитывается тот факт, что системный воспалительный ответ у онкологических больных часто связан с клиническими параметрами и, как таковой, имеет прогностическую ценность, но это не эквивалентно специфичности рака.
Ни одно из глобальных протеомных исследований не выявило специфичных для рака белков. Хотя специфичные для рака биомаркерные белки, вероятно, представляют собой белки с низким содержанием, использование неадекватных контролей также вносит свой вклад. Например, профили сывороточного белка у пациентов с раком поджелудочной железы или легких показали, что доминирующие различия касаются чувствительных к воспалению молекул по сравнению с нормальной сывороткой 2, 3 .
Точно так же общепринятой практикой является сравнение метаболитных профилей в моче больных раком с таковыми у здоровых людей. Такие сравнения неизбежно вводят в заблуждение, поскольку изменения в профилях метаболитов сопровождают любое заболевание и, в частности, воспалительные состояния 4 . Осознавая этот факт, Yang et al . 5 идентифицировали метаболиты, которые дифференцировали пациентов с гепатоцеллюлярным раком от пациентов с гепатитом или циррозом печени. Это исследование является хорошим примером методологии, которая предлагает надежные доказательства для выявления специфических для рака маркеров, и другие исследователи должны следовать таким комплексным подходам.
Многочисленные исследования биомаркеров рака оценили ценность бесклеточных нуклеиновых кислот. Отслеживание внеклеточной ДНК, полученной из рака, путем выявления геномных изменений, типичных для первичных опухолей, должно быть весьма специфическим подходом, но сравнение уровней циркулирующих нуклеиновых кислот у онкологических больных с уровнями у бессимптомных добровольцев приводит к необоснованным выводам, поскольку количество нуклеиновых кислот в сыворотке увеличивается от людей с незлокачественными заболеваниями 6 . Результаты недавних эпигенетических исследований, таких как исследования содержания гиперметилированной бесклеточной сывороточной ДНК у онкологических больных, также кажутся многообещающими, но их следует интерпретировать с осторожностью, поскольку большинство анализов проводилось с использованием нормальных контролей и общего метилирования ДНК в лейкоцитах периферической крови. выше при воспалительных состояниях 7 .
«Все потенциальные биомаркеры рака должны быть проверены на предмет их экспрессии при воспалительных состояниях, как и их независимая прогностическая ценность».
Активированные лимфоциты экспрессируют многочисленные гены, которые рассматриваются как опухолеспецифические маркеры 8, 9 . Это объясняет многие ложноположительные результаты оценок циркулирующих раковых клеток (CTC) на основе обратной транскрипции (RT) -PCR. Для повышения специфичности выявления СТС был разработан сверхчувствительный подход, основанный на количественной ОТ-ПЦР (qRT-ПЦР) с различными маркерами, включая цитокератин 19 (СК19), СК20 и карциноэмбриональный антиген. Несмотря на первоначальный энтузиазм, кРТ-ПЦР привела к низкой специфичности 10, 11, что, как и при ОТ-ПЦР, может быть результатом присутствия активированных лимфоидных клеток, связанных с воспалением, связанным с раком. Использование образцов от здоровых доноров для установления контрольных уровней экспрессии, даже если количество контрольных образцов существенно увеличено, не позволяет устанавливать соответствующие пороговые значения отсечения — доля маркер-положительных случаев выше у пациентов с воспалительными состояниями, чем в нормальном контроле 12 .
Специфичность раковых биомаркеров является фундаментальной проблемой независимо от того, какая концепция обнаружения опухолевых маркеров рассматривается. Мы считаем, что настало время для серьезной научной дискуссии по этому вопросу, так что лучшее понимание вопроса о специфичности будет сопровождать исследования и применение биомаркеров опухолей. Системное воспаление является мешающим фактором при интерпретации профиля биомаркеров у онкологических больных; следовательно, отсутствие (или присутствие) потенциального биомаркера в образцах от здоровых доноров не дает оснований для четких выводов о специфичности рака. Все потенциальные биомаркеры рака должны быть проверены на предмет их экспрессии при воспалительных состояниях, как и их независимая прогностическая ценность. В противном случае мы будем использовать передовые технологии для оценки воспалительных реакций у онкологических больных.
Источник
Уменьшаем воспаление
Воспаление чревато появлением рака. Вообще, воспаление – естественный для нашего организма процесс, который защищает от ран, травм, ожогов, отравления и инфекций.
Макрофаги не только пожирают остатки отмерших опухолей, но и сами ведут себя как воспалительные клетки, так как они выделяют вещества, вызывающие воспаление, для уничтожения патогенных агентов и восстановления пораженных тканей. Эти воспалительные вещества называются цитокины, простагландины, лейкотриены и тромбоксаны. Макрофаги вызывают повышение температуры, покраснение, отек, боль и воспаление в том месте, где у нас рана. Они также генерируют факторы роста, ответственные за создание новых тканей и сосудов для репарации (починки) поврежденной ткани.
ВАЖНО! Условия, вызывающие хроническое воспаление: нахождение в табачном дыме или испарениях асбеста; хроническая инфекция,связанная с вирусами и бактериями (вирус гепатита В и С, Хеликобактер пилори); пища, насыщенная определенными веществами; хронические заболевания типа простатита, сальпингита, воспаления кишечника предрасполагают к раку.
При появлении раны срабатывает механизм воспаления: сначала происходит расширение сосудов поврежденного участка, чтобы смогло поступить больше иммунных клеток и кислорода, задействованных в ее лечении. Затем рана затягивается с помощью тромбоцитов, активирующих свертываемость крови и создающих вокруг раны корку. Какое-то время участок поврежденной ткани остается проницаемым для иммунных клеток, умеющих обнаруживать возможных захватчиков. И наконец, благодаря освобождению факторов роста формируются новые ткани и сосуды для репарации поврежденной зоны. Эти новые сосуды дадут возможность кислороду и питательным веществам поступить во вновь созданную ткань. Новая ткань развивается под коркой, покрывающей рану.
Это физиологический процесс, и воспаление – нормальная защитная реакция нашего организма. В нем все функционирует гармонично: когда иммунная система считает, что ткань уже восстановлена, воспаление прекращается. Иммунные клетки возвращаются к своим обычным охранным задачам на случай, если какой-нибудь злодей задумает напасть. Когда по различным причинам присутствие воспалительных веществ и иммунных клеток является постоянным и интенсивным, пораженные ткани раздражаются. Если воспаление происходит в ткани, где есть поврежденные или предраковые клетки, они используют хроническое воспаление для своего роста и распространения посредством сети сосудов и факторов роста, созданных в этой воспалительной среде. Воспаленная почва становится участком, благоприятным для возникновения рака.
ВАЖНО! ВОСПАЛЕНИЕ = РАК
Сто пятьдесят лет назад доктор Вирхов установил связь между воспалением и раком, наблюдая пациентов, пострадавших от сильного удара или с натертыми ногами: на участках тела с хроническим воспалением тканей развивался рак. В восьмидесятых годах эта связь была подтверждена: хроническое воспаление в ткани способствует возникновению рака.
Хроническая инфекция Хеликобактер пилори в шесть раз увеличивает риск рака желудка. У больных воспалительными заболеваниями кишечника – болезнью Крона и язвенным колитом – риск получить рак толстой кишки возрастает в десять раз.
Как воспаление формирует рак?
ВАЖНО! Каждое шестое раковое заболевание связано с хроническим воспалением тканей!
Раковые клетки умеют обязать макрофаги работать на себя. Они заставляют их создавать воспалительные субстанции (простагландины), энзимы и факторы роста, формировать новые сосуды (ангиогенез), через которые можно получить питание и распространяться. Раковые клетки нуждаются в воспалении для своего развития и проникновения в отдаленные ткани (метастазы).
Они не только заставляют макрофаги формировать опухоли, но сами активируют секрецию воспалительных субстанций, таких как ядерный фактор каппа-В (КГ-КВ), который является ключом для развития, роста и распространения рака. Эта субстанция самая провоспалительная из всех существующих. Она призывает все макрофаги организма работать на рак и стимулирует воспаление, увеличивая синтез воспалительных веществ, ассоциированных с раком: интерлейкинов 1(IL-1), (IL-2), (IL-6) и фактора некроза опухоли альфа. NF-KВ можно считать максимально виновным в росте и распространении рака. Если нейтрализуется продукция этой субстанции, рак становится уязвимым, и появление метастазов прекращается.
В продуктах питания имеется множество веществ, сдерживающих фактор ОТ-КВ, среди них ресвератрол красного вина, катехины зеленого чая, ликопин томатов, куркумин куркумы.
Фармацевтика тратит миллионы евро, чтобы обнаружить химические вещества, способные убивать этот фактор, то есть найти суперсредство, тормозящее развитие рака. Такое суперсредство нам уже предлагает природа, причем по низким ценам и без побочных эффектов. Почти все перечисленные противораковые продукты обладают свойством нейтрализовать NF-KВ.
Существуют лекарственные средства, которые активизируют фактор КЕ-КВ, в том числе препараты, широко применяемые в борьбе с раком, цисплатин и паклитаксел. Именно эти два препарата получала я. Важно, чтобы пациенты, проходящие химиотерапию, принимали противораковые продукты с целью избежать воспаления, вызываемого раком и химией, и чтобы подавить NF-KВ.
Кроме химиотерапии, фактор КЕ-КВ стимулируется ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым излучением, стрессом, неправильным питанием и ожирением.
КЕ-КВ отвечает не только за рост рака, но и за многие симптомы, присутствующие у больных раком: утомляемость, усталость, боли, нарушение познавательной способности, отсутствие аппетита, тревога, бессонница или сонливость, депрессия и т.д.
Излишек воспалительных субстанций в крови блокирует апоптоз, или самоубийство, клеток. Апоптоз, как мы уже говорили, – это процесс, запрограммированный в ДНК клеток, который заставляет их самоуничтожаться, если выявляется, что в них нет необходимости или их рост аномален. Итак, чрезмерное воспаление приводит к тому, что раковая клетка «забывает» о самоубийстве и становится бессмертной. Воспаление благоприятствует росту опухолевых клеток и делает их бессмертными.
Когда имеется чрезмерное воспаление, иммунные клетки сходят с ума, они не задуманы для такого обильного воспаления, они чувствуют себя лишними и отказываются от миссии, для которой были созданы: атаковать любого врага. Без иммунной системы, оказывающей сопротивление, рак может разрастись во всю мощь.
Что является причиной воспаления?
Как мы видели, некоторые инфекции приводят к хроническому воспалению. Его могут вызвать также неправильное питание, стресс, гнев, зависть, уныние, обида, токсины, радиация, табачный дым, загрязнение окружающей среды.
Вам повезло, если ваш онколог попросит вас отказаться от курения. Но он не предупредит о важности противовоспалительного питания, чистоты окружающей среды, позитивных эмоций.
ВАЖНО! Уныние, тревога и страх создают эмоциональное состояние, приводящее к секреции двух гормонов – адреналина и кортизола. Эти гормоны выделяются, когда мы внезапно оказались посреди саванны и лев готов напасть на нас. Чтобы избежать пасти льва, мы выделяем гормоны стресса и удираем от зверя. Данные гормоны позволяют нам убежать при опасности, стимулируют выработку воспалительных субстанций и одновременно создают благоприятную почву для рака.
В тканях есть рецепторы этих гормонов адреналина и кортизола, поэтому хронический стресс влияет на развитие рака всех типов.
Может ли питание вызвать воспаление?
Пища, приготовленная на основе переработанных продуктов, богатых сахарами, жирами, омега-6 жирными кислотами, но обедненная овощами и фруктами, приводит к хроническому воспалению и тем самым к раку.
Какие продукты способствуют воспалению?
Переработанные продукты; мясо, особенно жирное; молочные продукты, например цельное молоко; яйца, масло соевое, кукурузное и подсолнечное; маргарин и сливочное масло; кукуруза; картофель; изделия из очищенной муки, например белый хлеб и булочки; белый рис; продукты, содержащие сахар: темный сахар, мед, кленовый сироп, кукурузный кисель, мороженое, сладости, карамели, сладкие напитки (кола, лимонады, пакетированные соки и т.д.); гидрогенизированное или частично гидрогенизированное масло.
Если рак случается из-за излишнего воспаления, решение кажется простым. Давайте найдем противовоспалительное лечение. Думаете, аспирин полезен от рака? Доказано, что средства от воспаления, подавляющие активность циклооксигеназы-2, мощного энзима, задействованного в продукции молекул воспаления, могут быть полезны при раке. Лица, постоянно принимающие противовоспалительные лекарства типа аспирина, меньше рискуют заболеть раком. Проблема таких лекарств состоит в побочных эффектах. Они вызывают осложнения в желудке, язву и кровотечение. Лучше найти натуральные противовоспалительные средства без побочных эффектов.
Есть ли противовоспалительные продукты?
Ответ – да. И самое главное, что продуктов, обладающих противовоспалительными свойствами, много.
? Голубая рыба (анчоус, сардины, макрель, тунец, бонито (рыба семейства скумбриевых), дикий лосось).
? Орехи и семена: грецкие орехи и льняное семя, миндаль, бразильский орех, кешью, фундук, макадамия, пекан, фисташки являются прекрасными противовоспалительными средствами.
? Специи и ароматические травы, используемые в индийской и средиземноморской кухне, отличаются противовоспалительными свойствами: куркума (одно из самых лучших противовоспалительных), перец чили, кайенский перец, базилик, имбирь, корица, орегано (душица), петрушка, розмарин, тимьян, горчица.
? Овощи почти все обладают противовоспалительным эффектом, но особенно – лук, чеснок, крестоцветные, авокадо, спаржа, морковь (в первую очередь сок), тыква, салат, сладкий картофель, шпинат, томаты, маслины, оливковое масло.
? Водоросли и грибы.
? Бобовые и зерновые. Вообще зерновые оказывают небольшое противовоспалительное влияние, за исключением черного риса, красного риса и представителей семейства бобовых, чечевицы, бобов и гороха. Цельные зерновые оказывают меньший противовоспалительный эффект, чем очищенные.
? Фрукты: дыня, боярышник, смородина, черника, малина, клубника, черный виноград, лимон и т.д.
? Напитки: зеленый чай и красное вино.
ВАЖНО! Помните: рак развивается в благоприятной для него среде. Противовоспалительное окружение тормозит развитие рака.
ОМЕГА-3 И ОМЕГА-6
Омега-3 и Омега-6 относятся к жирным кислотам, которые наш организм не способен производить, но нуждается в них для поддержания нормального функционирования. Поскольку организм не синтезирует эти кислоты, он получает их из пищи.
Жирные кислоты влияют на формирование мембран клетки, работу мозга, эластичность кровеносных сосудов, коагуляцию, на воспалительный ответ и на иммунитет.
ВАЖНО! Идеально потреблять обе омега-кислоты в равной пропорции (1:1), но обычно в нашей диете мы потребляем больше омега-6. В сорок пять раз! При избытке омега-6 жирной кислоты среда, в которой развиваются клетки, становится воспалительной и благоприятной для возникновения рака. В крови раковых пациентов обнаружен излишек кислоты омега-6.
Омега-6 трансформируются в лейкотриены – вещества, участвующие в воспалении и необходимые для заживления ран.
Омега-3 трансформируются в докозагексаеновую кислоту (ДГК) и в эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК). Эти кислоты, являясь противовоспалительными и антикоагулянтами, затрудняют бесконтрольный рост клеток.
Омега-3 и Омега-6 трансформируются в активные молекулы благодаря ферменту – десатуразе.
В чем присутствует омега-6? В кукурузном, подсолнечном и соевом масле; в мясе и молочных продуктах.
В чем присутствует омега-3? В льняном семени, голубой рыбе, орехах, материнском молоке и водорослях.
Данный текст является ознакомительным фрагментом.
Следующая глава >
Похожие главы из других книг:
ВЛАДИМИР ПШЕНИЧНИКОВ
ВОСПАЛЕНИЕ ЛЕГКИХ
Рассказ
Сережка привычным движением еще не отошедших с мороза рук поджег сигарету, раза два затянулся, но тут же с недоумением выбросил ее и повертел перед глазами всю пачку. Сигареты как сигареты — ростовские, «Прима», и с утра он
Источник