Патогенез развития аллергического воспаления

В развитии
аллергических реакций, независимо от
механизмов их возникновения, различают
три стадии аллергических реакций:
иммунологическую, патохимическую и
патофизиологическую.

Иммунологическая
стадияразвивается
после первичного контакта с аллергеном.
В данную стадию происходит развитие
сенсибилизации.Она
охватывает все изменения в иммунной
системе, возникающие с момента поступления
аллергена в организм, образовании
антител, и/или сенсибилизированных
Т-лимфоцитов и соединение их с повторно
поступившим или персистирующим в
организме аллергеном.

Сенсибилизация –это
иммунологически опосредованное повышение
чувствительности организма к антигенам
(аллергенам). По способу получения
различают активную и пассивную
сенсибилизацию. Активная сенсибилизация
заключается в образовании и накоплении
специфических иммуноглобулинов и
сенсибилизированных Т-лимфоцитов на
введение аллергена.

Пассивная
сенсибилизация осуществляется при
введении интактному реципиенту готовых
антител с сывороткой крови, полученной
от активно сенсибилизированного донора.

Патохимическая
стадия характеризуется
выделением существующих депонированных
и образованием новых биологически
активных веществ-медиаторов, запускающих
иммунное воспаление и нарушающих функцию
того или иного органа. Стимулом к их
выделению является соединение аллергена
с антителами или сенсибилизированными
Т-лимфоцитами в конце иммунологической
стадии.

Патофизиологическая
стадия, или
стадия клинических проявлений,
характеризуется патогенным действием
медиаторов аллергии на клетки, органы
и ткани организма, обычно проявляется
развитием гиперергического воспаления.

Типы аллергических реакций Патогенез, характеристика аллергических реакций I типа

Причиной аллергических
реакций I типа чаще всего являются
экзогенные агенты (компоненты пыльцы
растений, трав, цветов, деревьев, животные
и растительные белки, некоторые
лекарственные средства, органические
и неорганические химические вещества).

Иммунологическая
стадия.
Первая встреча с аллергеном не приводит
к проявлению каких-либо признаков
повышенной чувствительности. Антиген
взаимодействует с антигенпредставляющими
клетками (макрофагами, В-лимфоцитами,
дендритными клетками и т.д.). Далее
антиген переносится внутрь клетки.
После внутриклеточной переработки
(процессинга) антиген выносится на
клеточную поверхность и встраивается
в комплексе с молекулами HLA-II.
Этот процесс называется презентацией.
Далее происходит дифференцировка общего
предшественника Th0
в Th2
под действием IL-4
и IL-13,
выделяемыми активированными клетками.
Измененный комплекс HLA-II
распознается Th2,
которые обеспечивают сигнал для
пролиферации и дифференцировки
В-лимфоцитов. Th2
секретируют интерлейкин-4, который
переключает внутриклеточный синтез
иммуноглобулинов В-лимфоцитами на
продукцию IgЕ.
Одновременно на Тh2
экспрессируется лиганд CD40L,
с которым связывается молекула CD40L
на мембране В-лимфоцита. Это связывание
обеспечивает второй сигнал для
переключения на синтез IgЕ.
Синтез IgЕ
усиливается под действием IL-5,
IL-6,
IL-10,
IL-13,
продуцируемыми Тh2.

При первом контакте
антигена с В-лимфоцитами часть из них
превращается в плазмоциты –
антителопродуцирующие клетки, а часть
– в долгоживущие, рециркулирующие
клетки иммунной памяти, которые при
повторном контакте сразу вырабатывают
антитела к данному аллергену.

Количество антител
увеличивается к 4–5 дню после контакта
с аллергеном, достигает максимума к
10–14 дню, и постепенно снижается.
Образовавшиеся антитела IgЕ
попадают в кровоток, циркулируют и
фиксируются на поверхности клеток-мишеней,
взаимодействуя своими Fc-фрагментами
с Fc-рецепторами
клеток-мишеней I
порядка (тучных клеток, базофилов,
эозинофилов) и в меньшей степени
клеток-мишеней II
порядка (моноцитов, нейтрофилов,
тромбоцитов и др.). На этой стадии
завершается сенсибилизация организма
после первой встречи с аллергеном.

Повторный контакт
с тем же антигеном сопровождается
массивной бласттрансформацией лимфоцитов
памяти с последующей дифференцировкой
их в плазмоциты, вырабатывающих
специфические антитела (IgЕ
и IgG4).
При повторном контакте с аллергеном на
поверхности клетки-мишени развивается
специфическая реакция антиген-антитело,
приводящая к активации клетки с
последующим выделением медиаторов
аллергии. Если аллерген поливалентный
и перекрестно связался хотя бы с двумя
молекулами IgЕ
на поверхности клетки-мишени, происходит
ее активация и переход процесса в
следующую стадию.

Патохимическая
стадияначинается
с дегрануляции тучных клеток, базофилов,
выброса и активации синтеза медиаторов
аллергии. В результате образования
комплекса антиген-антитело на поверхности
клеток-мишеней увеличивается проницаемость
клеточной мембраны для ионов кальция,
которые стимулируют фосфолипазу А2,
гидролизирующую мембрану; протеинкиназу,
которая активирует специальные
цитозольные белки – фьюзогены,
обеспечивающие слияние плазматической
и перигранулярной мембран, и содержимое
гранул выделяется в окружающую среду.
Дегрануляция осуществляется в течение
нескольких секунд, при этом клетки
сохраняют жизнеспособность. Под действием
фосфолипазы А2
фосфатидилхолин превращается в
лизофосфатидилхолин и арахидоновую
кислоту, которая метаболизируется по
циклооксигеназному и липооксигеназному
путям с образованием простагландинов,
тромбоксанов и лейкотриенов.

Медиаторами
аллергических реакций I
типа являются:

Предсуществующие
(имеются в готовом виде в гранулах тучных
клеток и базофилов): гистамин, серотонин
и гепарин, которые ответственны за
раннюю фазу, развивающуюся в течение
первых 10–15 минут после контакта с
аллергеном. Факторы хемотаксиса
эозинофилов и нейтрофилов привлекают
эозинофилы и нейтрофилы к месту попадания
аллергена. Фактор, активирующий тромбоциты
– активирует тромбоциты. Лизосомальные
ферменты вызывают непосредственное
повреждение тканей.

Вновь синтезированные–продукты
метаболизма арахидоновой кислоты
(лейкотриены,
простагландины, тромбоксаны, активные
радикалы кислорода).

Дегрануляция
тучных клеток и базофилов имеет два
важных последствия:

во-первых, во
внутреннюю среду организма попадает
большое количество разнообразных
биологически активных веществ, оказывающих
самые различные эффекты на эффекторные
клетки (в особенности на сократительные
и секреторные); во-вторых, многие вещества,
высвободившиеся при дегрануляции
клеток-мишеней первого порядка, активируют
клетки-мишени второго порядка (нейтрофилы,
эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты,
моноциты и макрофаги), из которых, в свою
очередь, секретируются различные
биологически активные вещества, которые
опосредуют позднюю фазу аллергической
реакции (через 6–8 часов).

Патофизиологическая
стадия является
стадией клинических проявлений
патологического процесса и обусловлена
действием медиаторов. Может проявиться
в виде кожной гиперемии с характерной
острой воспалительной реакцией (острая
крапивница, пищевая аллергия), приступа
бронхоспазма (бронхиальная астма),
падения артериального давления
(анафилактический шок).

Аллергические
реакции I
типа делятся на два типа. Реагиновый
тип связан с выработкой IgЕ,
обусловливающих развитие атопических
реакций. При атопиях выявляется
наследственная предрасположенность к
аллергии. Анафилактический тип связан
с выработкой IgG4,
обусловливающих развитие анафилактического
шока, сывороточной болезни.

Развитию лекарственной аллергии всегда предшествует период сенсибилизации организма. В дальнейшем в основе патогенеза лекарственной аллергии могут лежать все четыре типа аллергических реакций (по Gell-Coombs). Причем нет четкой взаимосвязи между химической структурой лекарственного препарата и типом вызываемой им аллергической реакции: препарат может вызывать любой из четырех типов аллергического повреждения или несколько из них. В зависимости от вида реакции клинические проявления возникают немедленно до 2 часов (I тип), отсроченно — через 6-8 часов (II и III типы) или замедленно — через 48-72 часа (IV тип). Согласно современной классификации аллергических реакций, выделяют IgE-зависимые (I тип) и IgE-независимые реакции, к которым относят II, III и IV типы реакций (Gell-Coombs, 1968).

Анафилактические реакции (I тип) возникают чаще на белковые препараты, антибиотики. Под влиянием аллергена активизируются Th2-го типа и синтезируют ИЛ-4, ИЛ-10, стимулирующие В-лимфоциты к выработке специфических IgE. Последние связываются с Fcе-RI рецептором тучных клеток и при повторном контакте с аллергеном происходит немедленная реакция с дегрануляцией тучных клеток и высвобождением медиаторов воспаления (гистамина, серотонина и др.). По первому типу протекают анафилактический шок, приступ бронхиальной астмы, аллергический ринит, крапивница и отек Квинке.

Цитотоксические реакции (II тип) развиваются чаще на антибиотики, диуретики, препараты крови. При этой реакции специфические IgG и IgM, взаимодействуя с аллергеном, фиксированным на клеточных мембранах, активируют систему комплемента с образованием цитотоксического мембраноатакующего комплекса. По этому типу развиваются синдром Стивенса-Джонсона, Лайелла, аллергические цитопении.

Иммунокомплексные реакции (III тип) возникают на сыворотки, антибиотики, диуретики, сульфаниламиды, барбитураты. Эти реакции связаны с образованием в большом количестве циркулирующих иммунных комплексов антиген-антитело, частично откладывающихся в базальной мембране эндотелия, что приводит к активации белков комплемента и развитию аллергического воспаления. Поражаются органы, богатые капиллярами (кожа, легкие, почки). Это клинически проявляется сывороточной болезнью, васкулитом, нефритом.

Замедленные (Т-клеточные) реакции (IV тип) чаще развиваются на прием антибиотиков, анестетиков, сульфаниламидов, фенотиазинов. При этой форме аллергии главную роль играют сенсибилизированные Т-лимфоциты, несущие специфические рецепторы к аллергену. Т-лимфоциты продуцируют различные цитокины (Ил-4, Ил-5, гамма-интерферон и др.), что вызывает клеточную инфильтрацию и воспаление. Клинически это проявляется контактным дерматитом, инфильтратами в различных органах и тканях.

Как правило, в патогенезе лекарственной аллергии прослеживаются смешанные реакции, а не один конкретный механизм. Например, анафилактический шок может развиваться как по I типу, так и III типу аллергических реакций.

В развитии псевдоаллергических реакций основную роль играют следующие механизмы:

1. гистаминовый механизм, характеризующийся повышением его концентрации (аналог I типа):

• по типу гистаминолиберации — прямое воздействие лекарств на тучные клетки с их дегрануляцией;
• нарушение механизмов инактивации гистамина на фоне терапии противотуберкулезными препаратами, аналгетиками;
• при поступлении гистамина с пищей;
• при дисбактериозе в результате повышенного его образования кишечной флорой из гистидина;

2. механизм, связанный с нарушением активации системы комплемента (аналог III типа) под влиянием бактерий, декстранов, холода и т. д.;

3. механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, что приводит к активации кининов с развитием крапивницы и отеков, бронхоспазма;

4. P-i концепция объясняет некоторые варианты неиммунных реакций на лекарственное вещество. Химически инертное лекарство, не способное ковалентно связаться с белком, может связываться с определенными иммунными рецепторами. Эти взаимодействия лекарства с рецепторами могут при некоторых обстоятельствах активировать специфические иммунные клетки. Эта реакция «имитирует» специфический иммунный ответ и может вызвать некоторые необычные клинические и иммунологические последствия.

Еще одна гипотеза объясняет возможность клеточного неиммунного ответа на медикаменты. Лекарства быстро проникают в ткани и в высокой концентрации обнаруживаются в коже (при приеме антигистаминных средств кожная чувствительность к гистамину падает уже через 1 час после приема). В то же время известно, что в коже находится множество Т-лимфоцитов (1 000 000 на 1 кв. см) в непосредственной близости с дендритными клетками (антигенпрезентирующие клетки, способные экспрессировать белки главного комплекса гистосовместимости 2-го класса). Некоторые Т-клеточные рецепторы случайно связываются с лекарственной молекулой. При этом небольшое число Т-лимфоцитов демонстрирует снижение числа и активности Т-клеточных рецепторов. Одновременно небольшое число Т-лимфоцитов индуцируется к продукции цитокинов и пролиферации (активируется). Клинически это может проявляться реакциями, напоминающими аллергические реакции замедленного типа (дерматит, гранулема).
________________
Вы читаете тему:
Современные представления о лекарственной аллергии (Артишевский С. Н., Барановская Т. В., Борушко А. И. Белорусская медицинская академия последипломного образования. «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2009)

1. Понятие о лекарственной аллергии.
2. Этиология.
3. Патогенез.
4. Классификация. Генерализованные поражения.
5. Кожные проявления.
6. Диагностика. Лабораторные методы (in vitro).
7. Методы диагностики in vivo.
8. Лечение лекарственной аллергии.
9. Неотложная помощь при анафилактическом шоке.
10. Профилактика.