Острофазные реакции при воспалении
Белки острой фазы воспаления — это неоднородная группа белковых субстанций, которые интенсивно синтезируются при развитии острой фазы воспаления по принципу индуцибельной системы генной регуляции и являются важными компонентами врожденных механизмов резистентности.
Почти все острофазовые белки вырабатываются гепатоцитами под влиянием доиммуных цитокинов макрофагов (в первую очередь интерлейкин-6 [ИЛ-6], а также интерлейкин-1β [ИЛ-1β] и фактор некроза опухоли α [ФНО- α]).
Все острофазовые белки условно разделены на три группы (А, Б и В) и отличаются друг от друга по механизму действия. В группу А включены церулоплазмин и С3-компонент комплемента. При развитии воспаления их содержание в плазме крови возрастает на 25-50% от исходного. Группу Б составляют α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, β2-макроглобулин, гаптоглобин и фибриноген. В острой фазе воспаления их уровень повышается в 2-3 раза. Перечисленные острофазовые белки играют протективную роль, максимально ограничивая самоповреждение при воспалении, обуславливая наиболее придельное, а значит, и экономное использование других факторов врожденной резистентности.
И наконец, в третью группу включены С-реактивный белок, маннозосвязывающий протеин, сывороточный белок амилоида А и интерлейкин-1β. Их уровень при воспалении увеличивается почти в 1000 раз. Такие разнородные белки объединены в единую группу, исходя из практических соображений, поскольку их содержание при воспалении резко возрастает, они используются на практике как лабораторные маркеры воспалительного процесса. Данные белки острой фазы задействованы в эффекторных механизмах. Из таких белков наиболее изученными являются С-реактивный белок и маннозосвязывающий белок. Оба фактора синтезируются гепатоцитами и обладают по крайней мере двумя свойствами, которые определяют их противомикробную активность, — способностью к опсонизации и обеспечению активации комплемента.
Церулоплазмин относится к так называемым антинутриентам — эффективно связывает медь, предотвращая поступление этого микроэлемента в микроорганизм.
Сывороточный белок амилоида А
Сывороточный белок амилоида А используется для быстрого механического заполнения дефектов, образованных вследствие некротических процессов при воспалении.
Многие острофазовые белки являются ингибиторами протеаз (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин и β2-макроглобулин). Именно они инактивируют лизосомальные ферменты, высвобожденные из разрушенных клеток, нейтрализуют протеолитические энзимы, секретированные фагоцитами, а также обеспечивают корректную степень активации калликреин-кининовой системы и системы свертывания крови.
Гаптоглобин обеспечивает эвакуацию уцелевшего гемоглобина из очага воспаления.
Фибриноген при экссудации в периваскулярное пространство образует фибриновые сгустки, составляющие преграду для быстрого распространения воспалительного процесса, а также выполняет функцию опсонина.
С-реактивный белок (рис. 3) является своеобразным прототипом антитела и имеет высокую тропность к фосфорилхолину, лецитину и подобным им молекулам, которые широко представлены среди поверхностных структур микроорганизмов. Такие же молекулы находятся и на собственных клетках, однако они надежно экранированы от распознавания. Связавшись с указанной молекулой, С-реактивный белок может выступать в роли опсонина, облегчая распознавание инфекционного агента фагоцитами, или активировать систему комплемента по классическому пути. Дело в том, что данный фактор способен связывать Clq-компонент комплемента с последующим вовлечением всего каскада и формированием мембранатакующих комплексов.
Известно, что содержание СРБ резко возрастает при аутоиммунной патологии (в частности, при системных заболеваниях соединительной ткани). Бытует ошибочное мнение, что СРБ способствует аутоагрессии, хотя в действительности он призван ограничивать ее. Установлено, что С-реактивный протеин совершает опсонизацию и обуславливает дальнейшее разрушение экстраклеточной ДНК и клеточного детрита, которые могут стать причиной аутоиммунной атаки (scavengerfunction). Кроме этого, СРБ осуществляет экранирование наиболее распространенных аутоантигенных детерминант соединительной ткани (фибронектин, ламинин, поликатионные поверхности коллагена, липопротеины низкой и очень низкой плотности). Связываясь с этими лигандами, СРБ выполняет роль своеобразного пластыря, прикрывающего аутоантигены от распознавания и презентации, или же обеспечивает их дальнейшее разрушение, что приводит к утрате антигенных свойств. Материал с сайта https://wiki-med.com
Маннозосвязывающий лектин
Маннозосвязывающий протеин (МСП) является лектином и взаимодействует с остатками маннозы на поверхности клеточных стенок бактерий, опсонизируя их для фагоцитоза моноцитами (макрофаги как более зрелые клетки имеют мембранные маннозосвязывающие рецепторы). Данный протеин работает вместе с так называемыми лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2. Присоединение этого фактора к микробным лигандам активирует протеазы, которые расщепляют С2- и С4-компоненты комплемента. Продукты расщепления — фрагменты С2а и С4Ь — формируют СЗ-конвертазу, которая инициирует дальнейший молекулярный каскад комплемента. Таким образом, комплекс маннозосвязывающего протеина и его лектин-ассоциированных протеаз является аналогом Cl-компонента комплемента. Но при этом активация комплемента происходит без участия иммунных комплексов, а значит, начинается сразу же после поступления инфекционного агента в организм.
В последнее время установлена важная роль МСП в аутоиммунных реакциях. Низкая экспрессия этого белка может рассматриваться как фактор риска СКВ, что связано с нарушением клиренса иммунных комплексов, которые образуются при любой инфекции. С другой стороны, МСП играет ведущую роль в аутоагрессии при ревматоидном артрите (РА). Известно, что одной из причин иммунных расстройств при РА является синтез дефектного IgG, который не содержит остатка галактозы. Это приводит к оголению N-ацетил глюкозаминовых групп, которые распознаются МСП как чужеродные, что вызывает активацию комплемента и аутоповреждение.
На этой странице материал по темам:
белки воспаления
положительные острофазовые реакции
иммунология с реактивный белок
маркеры острого воспаления
краткая характеристика острофазовых белков
Источник
1. Ответ острой фазы. Причины. Изменения функций органов и систем. Биологическое значение.
Реакция острой фазы
При воспалении нейтрофилы участвуют в реакции первой очереди в ответ на инфекцию и повреждение. Хотя они и способны высвобождать цитокины, вызывающие реакцию всей системы иммунитета, их функционирование в очаге воспаления в основном состоит из миграции к объекту фагоцитоза, эндоцитозу, высвобождению протеаз и кислородных радикалов, эффект которых на клетки приводит к вторичной альтерации.
Уже через 3–5 ч после первичной альтерации в очаге воспаления начинает нарастать содержание моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. Межклеточное взаимодействие между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками в основном осуществляется через высвобождение цитокинов. Высвобождаемые клетками цитокины не только обеспечивают интегрированную реакцию системы иммунитета на инфицирование, но и вызывают системную реакцию острой фазы. Своего максимума реакция острой фазы достигает на второй–третий день воспаления, когда в очаге воспаления начинает взаимодействовать временный комплекс из тесно в функциональном отношении связанных активированных моноцитов, тканевых макрофагов и претерпевших бласттрансформацию лимфоцитов.
В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, 6, интерфероны и фактор некроза опухолей.
Стимулом для системной реакции острой фазы воспаления служат травматические и раневые повреждения тканей, инфекция (реже — злокачественный рост).
Реакцию острой фазы в первую очередь составляют сонливость и гиподинамия, располагающие к защитной мобилизации аминокислот из белков скелетных мышц. Участие системы иммунитета в реакции острой фазы проявляет себя нейтрофилией (со сдвигом влево) и ростом содержания в плазме крови иммуноглобулинов. Сдвиги эндокринной регуляции метаболизма приводят к росту содержания в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот и глицерина, а также высвобождению в кровь несбалансированной смеси аминокислот. На уровне печени реакцию острой фазы в основном составляют усиленный глюконеогенез и синтез белков острой фазы.
Белки острой фазы — это иммуномодуляторы, протеины с прямым или опосредованным бактерицидным и (или) бактериостатическим действием, медиаторы воспаления, хемоаттрактанты и неспецифические опсонины, ингибиторы первичной альтерации, синтез которых растет в печени в острый период воспаления после определенного распространения его очага в пределах здоровых тканей. К ним относят белки: альфа-1-антитрипсин, амилоид А и Р, антитромбин III, фракцию комплемента С’з, С-реактивный белок, церулоплазмин, трансферрин, гаптоглобулин, плазминоген.
Рост концентрации белков острой фазы в циркулирующей крови представляет собой маркер острого воспаления. При этом наиболее чувствительна к острому воспалению концентрация в плазме крови С-реактивного белка, которая за первые несколько часов воспаления может возрасти в 10–100 раз. С-реактивный белок активирует систему комплемента, подавляет функции тромбоцитов и лимфоцитов, тормозит ретракцию сгустка и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами.
Реакция организма на местное повреждение зависит прежде всего от его реактивности, которая определяется функциональным состоянием его высших регуляторных систем — нервной, эндокринной и иммунной. В зависимости от реактивности организма воспаление может быть:
1) нормэргическим — обычно протекающее воспаление, воспаление в нормальном организме;
2) гиперэргическим — бурно протекающее воспаление, воспаление в сенсибилизированном организме (феномен Артюса, реакция Пирке). Характеризуется преобладанием явлений альтерации.
3) гипоэргическим — слабо выраженное или вяло текущее воспаление, при повышенной устойчивости к раздражителю, либо при ослабленной реактивности у истощенных лиц. В старческом возрасте, или после лучевой болезни может протекать тяжело.
Виды воспаления. По характеру сосудисто-тканевой реакции различают:
1) Альтеративное воспаление. Характеризуется особой выраженностью явлений дистрофии (до некроза) и преобладанием их над экссудативно-инфильтративными и пролиферативными. Чаще встречается в паренхиматозных органах (миокард, печень, почки).
2) Экссудативно-инфильтративное. Характеризуется преобладанием микроциркуляторных расстройств с экссудацией и эмиграцией над процессами альтерации и пролиферации.
3) Пролиферативное (продуктивное). Характеризуется доминированием размножения клеток и разрастания соединительной ткани. Оно может быть вызвано первично, либо наблюдаться при переходе острого воспаления в хроническое. Характерно для туберкулеза, сифилиса, ревматизма, васкулитов, трихинеллеза и др.
2.
3.1.гипоксия
2.эритроцитоз – компенсация доставка кислорода с оксигемаглобином
Ретикулоцитоз – увелечение приводит к увиличению выработки эритроцитов
3.да при длительной гипоксии
4.экстренные увеличение пульса, ЧСС, дыхания
долговременные
Источник
Ответ
острой фазы — это комплекс последовательных
реакций, инициируемых физическими,
химическими, биологическими повреждающими
воздействиями или опухолевым процессом.
Принято
считать, что через 3-15
часов
после первичной альтерации на фоне
нейтрофилии повышается количество и
активность моноцитов, а затем и лимфоцитов
(возникает первичный иммунный ответ),
что и является началом ООФ, достигающего
максимума через 1-2
суток,
затем медленно ослабевающего и
заканчивающегося (в зависимости от
характера и выраженности как первичной,
так и вторичной альтерации) через 1-3
недели.
Субъективными
проявлениями ответа острой фазы являются:
сонливость, потеря аппетита (анорексия),
безразличие к окружающему (апатия), боли
в мышцах (миалгии), боли в суставах
(артралгии).
Объективные
проявления ответа острой фазы:
1.Изменения
со стороны крови:
1.1.нейтрофильный
лейкоцитоз с регенеративным сдвигом
влево
1.2.
увеличение СОЭ за счет снижения
поверхностного заряда эритроцитов,
который снижается из-за оседания
глобулинов и фибриногена на поверхности
эритроцитов, а также Н+
нейтрализуют отрицательный заряд
эритроцитов, происходит их агрегация,
снижение СОЭ.
1.3.Диспротеинемия:
гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия,
появление в крови белков ответа острой
фазы (БОФ),
1.4.
снижение содержания железа (гипосидеремия),
цинка и увеличение концентрации меди
в сыворотке крови
1.5.
активация системы комплемента, активация
системы свертывания крови
2.лихорадка,
3.Развитие
общего адаптационного синдрома
4.активация
клеток иммунной системы
С биологических позиций ООФ следует
рассматривать как естественную
эволюционно сформированную реакцию
организма, цель которой заключается в
предотвращении тканевого повреждения,
изоляции и разрушении повреждающего
агента, а также в активации репаративных
процессов, необходимых для восстановления
нормальных жизненных функций. В ответ
на первичную альтерацию в развитии
воспалительного процесса наиболее
быстро (уже в течение 1-2 ч) активизируются
и эмигрируют из крови в очаг воспаления
нейтрофилы. Они осуществляют выраженное
местное защитное действие, проявляющееся
в пиноцитозе веществ, фагоцитозе
микроорганизмов, продуктов распада
тканей, токсинов, а также в высвобождении
и активации гидролаз, свободных радикалов
кислорода, перекисей, катионных белков
и других антимикробных и антитоксических
веществ. Через 3-15 ч после первичной
альтерации в очаге воспаления на фоне
нейтрофилии сначала повышается количество
и активность моноцитов, а затем и
лимфоцитов (раньше Т-, позже В-лимфоцитов),
т.е. возникает так называемый первичный
иммунный ответ. Фактически это и есть
начало ответа ООФ, достигающего максимума
через 1-2 сут, затем медленно ослабевающего
и заканчивающегося (в зависимости от
характера и выраженности как первичной,
так и вторичной альтерации) через 1-3
нед. Через выделение различных цитокинов
сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты,
моноциты, гистиоциты, лимфоциты и
фибробласты начинают участвовать не
только в местных, но и в системных
реакциях, в том числе в активизации
различных звеньев и всей системы
иммунитета, а также гипофиза, надпочечников
и других различных как регуляторных,
так и исполнительных систем.
При
воспалении в крови изменяется содержание
белков ответа острой фазы (БОФ). Выделяют
две группы БОФ:
1) негативная
группа — концентрация БОФ снижается
(альбумин,трансферрин);
2) позитивная
группа — концентрация БОФ нарастает в
2-10 раз (альфа-1-антитрипсин, альфа-1-
антихимотрипсин, фибриноген, гаптаглобин);
менее чем в 2 раза (церулоплазмин, Сз
компонент комплемента, инактиватор
С1компонента
комплемента) и более, чем в 1000 раз (С —
реактивный белок (СРБ),сывороточный
амилоидный протеин А(САП-А)).
Белки
ООФ при остром экссудативно-деструктивном
воспалении (Д.Н.
Маянский, 2008)
Тип | Функции |
С1, | Опсонизация, |
Калликреин | Повышение |
Плазминоген | Активация |
С-реактивный | Регуляция |
Церулоплазмин | Нейтрализация |
а1-кислый | Регуляция |
а1- | Тормозит |
а | Тормозит |
а | Тормозит |
Гаптоглобин | |
Сывороточный |
СРБ
— наиболее популярен из всех БОФ, однако
интерпретация титров этого белка сложна,
так как его количество может не отражать
интенсивности воспалительного процесса.
В норме концентрация его составляет от
0,1 до 8,0 мг/л. Уровень СРБ достигает
максимума на 2-3-й день воспалительного
процесса и постепенно возвращается к
исходному значению на 12-15-е сутки.
При
затяжном и хроническом воспалении
содержание СРБ сохраняется на высоком
уровне.
К
наиболее чувствительным БОФ относятся
САП-А. Затем, по убыванию располагаются
СРБ, а-1-химотрипсин, церулоплазмин,
а-1-кислый гликопротеид. Определение
гаптаглобина или фибриногена
малоинформативно. При тяжелых формах
воспаления, особенно гепатитах, синтез
БОФ снижается. В этом случае их титр не
будет соответствовать активности
воспалительного процесса.
В
учебниках и руководствах по патологии
подробно рассматривается структурные,
метаболические и функциональные
изменения в очаге воспаления и мало
уделяется внимания на причины и патогенез
системных изменений.
Патогенез
системной реакции организма при
воспалении (по
Ю.С. Свердлову, 2000)
Повреждение
тканей (инфекция,
травма, распад опухоли, некроз, комплекс
антиген-антитело и др.)
Воспаление
(освобождение
ИЛ —
1, ИЛ
—
6, ИЛ
—
8, ФНО
-а, ИНФ-у)
Системные
реакции
Нервная
Эндокринная Печень
Костный
Активация
система система мозг лимфоцитов
(активация
Гипоталамус
Гипофиз БОФ Лейкоцитоз,
иммунитета)
ретикулоцитоз
Лихорадка
АКТГ
В
настоящее время принято считать, что
реализацию системных изменений в
организме при воспалении осуществляют:
интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8,
фактор некроза опухолей, интерфероны,
фактор ингибирования лейкемии, онкостатин
М, цилиарный нейтрофический фактор,
трансформирующий фактор роста в, а так
же глюкокортикоиды.
В
настоящее время показано, что инсулин
действует как ингибитор цитокиновой
индукции некоторых БОФ.
Интерлейкин-1
представлен двумя полипептидами ИЛ-1-а
и ИЛ-1-в, последний у человека преобладает.
Стимуляторами выделения ИЛ-1 являются
компоненты клеточных стенок бактерий
(липополисахарид) и медиаторы воспаления,
выделяемые активированными клетками.
Больше всего ИЛ-1 вырабатывают макрофаги.
На всех клетках организма имеются
рецепторы к ИЛ-1, и это обуславливает
его разнообразные эффекты на организм.
Обладая снотворным действием, этот
цитокин вызывает снижение работоспособности,
гиподинамию; стимулирует продукцию
кортикотропина и кортикостероидов,
подавляет гипоталамическую секрецию
соматолиберина и стимулирует выработку
соматостатина, что вызывает ослабление
анаболизма, протеолиз и освобождение
аминокислот из скелетных мышц, усиление
секреции синовиальной жидкости и
резорбтивные изменения в костях и
хрящах, что проявляется костно-мышечно-суставными
болями, а также снижение продукции
инсулина.
Фактор
некроза опухолей, образуется в виде
двух фракций. ФНО-а (кахектин) вырабатывается
макрофагами, лимфоцитами, тучными
клетками и микроглией. ФНО-в (лимфокин)
образуется лимфоцитами. Кахектин
является мощным пирогеном, тормозит
активность центра голода и стимулирует
центр насыщения в гипоталамусе, что
ведет к потере веса, обладает сильным
контринсулярным эффектом, стимулирует
синтез белков острой фазы печени,
индуцирует апоптоз гепатоцитов и клеток
желудочно-кишечного тракта.
ФНО
и ИЛ-1 особенно токсичны при совместном
действии, они способны блокировать
мембранное пищеварение и перистальтику
кишечника, провоцировать рвоту, понос,
вызывать дисфункцию гепатоцитов,
гиперкалиемию и ацидоз, а при массированном
освобождении приводить к летальности,
способствуя развитию ДВС-синдрома. Они
стимулируют эндотелий к продукции
прокоагулянтов, окиси азота и
миокардиального депрессорного фактора,
который вызывает снижение сократимости
миокарда.
ИЛ-6
— важнейший индуктор синтеза белков
острой фазы. Мишенью его действия служат
гепатоциты, тимоциты и лимфоциты. Он
также стимулирует гемопоэз, вызывая
продукцию гранулоцитов, моноцитов,
тромбоцитов, эритроцитов.
ИЛ-8
— это семейство пептидов, которые
вырабатываются макрофагами и клетками
кожи по сигналу ИЛ-6. Он усиливает
хемотаксис и краевое стояние лейкоцитов,
стимулирует освобождение дефензинов
из нейтрофилов.
В
ряде случаев системных проявлений
острого воспалительного процесса может
не быть, хотя различные органы организма
реагируют на повреждение. Это наблюдается
при достаточно быстрой активизации
антимедиаторной системы.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
02.05.201534.57 Mб302008Руководство по кардиологии.pdf
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Источник