Опухоли и воспаления тканей мозга

Распад опухоли — это закономерное следствие слишком активного роста ракового узла по периферии или осложнение избыточно высокой реакции распространённого злокачественного процесса на химиотерапию.

Не каждому пациенту доводится столкнуться с тяжелой проблемой распада ракового процесса, но при любой интенсивности клинических проявлений инициируемое распадом злокачественной опухоли состояние непосредственно угрожает жизни и радикально меняет терапевтическую стратегию.

Распад опухоли: что это такое?

Распад — это разрушение злокачественного новообразования, казалось бы, что именно к распаду необходимо стремиться в процессе противоопухолевой терапии. В действительности при химиотерапии происходит уничтожение раковых клеток, только убийство органичное и не массовое, а единичных клеток и небольших клеточных колоний — без гибели большого массива ткани с выбросами в кровь из распадающихся клеток токсичного содержимого.

Под действием химиотерапии клетки рака приходят не к распаду, а к процессу апоптоза — программной смерти. Останки раковых клеток активно утилизируются фагоцитами и уносятся прочь от материнского образования, а на месте погибших возникает нормальная рубцовая ткань, очень часто визуально не определяющаяся.

Регрессия злокачественного новообразования в форме апоптоза происходит медленно, если наблюдать за новообразованием с перерывами в несколько дней, то заметно, как по периферии раковый узел замещается совершенно нормальной тканью и сжимается в размере.

При распаде раковый конгломерат не замещается здоровыми клетками соединительной ткани, мертвые клеточные пласты формируются в очаг некроза, отграничивающийся от остальной раковой опухоли мощным воспалительным валом. Внутри злокачественного новообразования некроз не способен организоваться и заместиться рубцом, он только увеличивается, захватывая новые участки ракового узла, походя разрушая опухолевую сосудистую сеть. Из мертвого очага в кровь поступают продукты клеточного гниения, вызывая интоксикацию.

При некоторых злокачественных болезнях крови или лимфатической ткани на фоне химиотерапии тоже возникает распад, но без формирования зоны некроза, при этом массово погибающие раковые клетки выбрасывают в кровь свое содержимое, которое не успевает утилизироваться фагоцитами, «забивает» почки и заносится в сосуды других органов.

Массированный выброс клеточного субстрата становится причиной тяжелейшей интоксикации, способной привести к смерти.

Причины распада злокачественной опухоли

Инициируют распад ракового образования всего только две причины: сама жизнедеятельность клеток злокачественной опухоли и химиотерапия.

Первая причина спонтанного — самопроизвольного распада характерна для солидных новообразований, то есть рака, сарком, злокачественных опухолей головного мозга и меланомы. Вторая причина распада типична для онкогематологических заболеваний — лейкозов и лимфом, при онкологических процессах встречается чрезвычайно редко.

С течением времени центральная часть злокачественного новообразования любой морфологической принадлежности начинает испытывать трудности с доставкой питательных веществ. Происходит это из-за того, что раковые клетки размножаются быстрее, чем формируется «кормящая» их сосудистая сеть. Голодающие клеточные пласты погибают, что проявляется распадом с образованием зоны некроза, отграниченной от живой опухолевой ткани, с постепенным формированием полости, в которой протекают процессы медленного гниения.

Если некротическая полость находится близко к коже, то может прорваться наружу в виде распадающегося «гнойника» и образованием незаживающей язвы, к примеру, молочной железы. В легком при рентгене внутри ракового узла с распадом будет видна тёмная «дырка» с отдельно расположенным внутри островковым кусочком некротической ткани — секвестром.

Второй вариант распада, типичный для онкогематологических заболеваний, можно констатировать по клиническим симптомам тяжелейшей интоксикации с осложнениями — тумор-лизис-синдрому (СОЛ) и биохимическим анализам крови, где резко повышена концентрация мочевой кислоты, калия и фосфора, но существенно снижен кальций. Конкретная побудительная причина для развития СОЛ — обширное злокачественное поражение с очень высокой чувствительностью к химиотерапии.

При онкологических процессах — раках, саркомах, меланоме реакция на цитостатики преимущественно умеренная и не столь стремительная, поэтому СОЛ принципиально возможен только в исключительных случаях мелкоклеточного, недифференцированного или анаплазированного злокачественного процесса.

Симптомы распада злокачественной опухоли

Клиническим итогом спонтанного распада раковой опухоли становится хроническая интоксикация, нередко сочетающаяся с симптомами генерализованного воспаления вследствие образования гнойного очага. Симптомы разнообразны, но у большинства отмечается прогрессивно нарастающая слабость, повышение температуры от субфебрильной до лихорадки, сердцебиение и даже аритмии, изменение сознания — оглушенность, нарушение аппетита и быстрая потеря веса.

Локальные проявления спонтанного разрушения раковой опухоли определяются её локализацией:

• рак молочной железы, меланома и карцинома кожи, опухоли ротовой полости — гнойная, обильно секретирующая открытая язва с грубыми подрытыми краями, часто источающая гнилостный запах;
• распадающаяся карцинома легкого — при прободении некротической полости в крупный бронх возникает приступообразный кашель с гнойной мокротой, нередко с прожилками крови, иногда случается обильное легочное кровотечение;
• разрушение новообразования органов желудочно-кишечного тракта — развитие локального перитонита при прободении ракового конгломерата в брюшную полость, кровотечение с чёрным стулом и рвотой кофейной гущей;
• распадающаяся карцинома матки — интенсивные боли внизу живота, нарушение мочеиспускания и дефекации при образование гнойных свищей.

Синдром опухолевого лизиса при лейкозах и лимфомах потенциально смертельное состояние, приводящее:

• в первую, очередь к осаждению кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах с выключением функции и острой почечной недостаточностью;
• дополнительно повреждает почки быстрое закисление крови — лактатацидоз;
• снижение уровня кальция и повышение фосфатов инициирует судорожный синдром, дополняемый неврологическими проявлениями вследствие выброса цитокинов;
• повышения калия негативно отражается на сердечной деятельности;
• выброс биологически-активных веществ из клеток приводит к повышению проницаемости мелких кровеносных сосудов, что снижает уровень белков и натрия крови, уменьшает объем циркулирующей плазмы, клинические проявляется падением давления и усугублением поражения почек;
• обширные и глубокие нарушения метаболизма во всех системах органов с исходом в полиорганную недостаточность.

Лечение распада опухоли

Для эффективного лечения распадающегося опухолевого конгломерата необходимо восстановление внутриопухолевого питания посредством быстрого формирования новой сосудистой сети, что совершенно невозможно. Поэтому при спонтанном распаде прибегают к симптоматической терапии, в том числе паллиативным хирургическим — «санитарным» вмешательствам.

Формально при распадающейся опухоли невозможна радикальная операция, зачастую заболевание считается неоперабельным, но химиотерапия и облучение исключаются из программы, потому что способны усугубить некроз. Отчаянное положение пациента и вероятность массированного кровотечения из изъеденного раком крупного сосуда оправдывает выполнение паллиативной операции, основная цель которой — удаление очага хронического воспаления и интоксикации.

Синдром лизиса опухоли лечится многочасовыми капельными вливаниями при усиленном диурезе — выведении мочи, связыванием мочевой кислоты специальными лекарствами. Одновременно поддерживается работа сердечно-сосудистой системы, купируется интоксикация и воспаление. При развитии острой почечной недостаточности проводится гемодиализ.

Синдром лизиса опухоли сложно лечить, но можно предотвратить или хотя бы уменьшить его проявления. Профилактика начинается за несколько дней до курса химиотерапии и продолжается не менее трёх суток после завершения цикла. Кроме специальных препаратов, выводящих мочевую кислоту, назначаются продолжительные капельницы, вводятся недостающие микроэлементы, а избыточные выводятся или связываются другими лекарствами.

Профилактика лизиса опухоли стала стандартом лечения онкогематологических больных, чего нельзя сказать об онкологических пациентах с распадающимися злокачественными процессами, которым очень сложно найти хирурга, готового выполнить паллиативную операцию. Во вмешательстве по санитарным показаниям отказывают из-за сложности выхаживания тяжелого больного после обширного хирургического вмешательства. В нашей клинике никому не отказывают в помощи.

Список литературы

1. Cairo M.S., Bishop M. /Tumour lysis syndrome: New therapeutic strategies and classification// Brit. J Haematol// 2004; 127.
2. Howard S.C., Jones D.P., Pui C-H. /The Tumor Lysis Syndrome// N Engl J Med.; 2011;364(19).
3. Jeha S. /Tumor lysis syndrome// Semin Hematol 2001; 38
4. Sarno J./ Prevention and Management of Tumor Lysis Syndrome in Adults With Malignancy// J Adv Pract Oncol.; 2013; 4(2).
5. Wossmann W., Schrappe M., Meyer U. et al./ Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stage Burkitt’s lymphoma/leukemia before and after introduction of prophylactic use of urate oxidase//Ann Hematol, 2003.

Воспаление — патологический процесс

Воспаление — это типический патологический процесс, который присутствует, в той или иной мере, почти при всех патологических процессах, при условии, что они сопровождаются некротической гибелью клеток организма.

Наличие некрозов очень характерно для опухолевых тканей, поэтому опухоль-ассоциированное воспаление в последнее время привлекает внимание многих исследователей.

Понятие «злокачественная ткань», или «опухоль» сформировалось довольно давно, и многочисленные исследования проводились с учётом клеточно-тканевого уровня этой патологии.

Однако некоторые исследователи указывали на эмбриональную природу опухолевого зачатка, идентифицируя его с экстраутеринным плодом или, по крайней мере, разрабатывали меры лечения опухолей с учетом этих представлений и добиваясь при этом существенных успехов. Ещё Ribbert объединил «теорию хронического раздражения» Вирхова с «теорией эмбриональных зачатков» Конгейма.

Дальнейшее развитие теория Конгейма получила в работах исследователей, считавших, что причиной злокачественной трансформации соматической клетки является её оплодотворение. Если принять гипотезу о том, что взрослый организм может содержать некоторое количество зародышей (клонов) экстраутеринного происхождения, то можно предположить, что опухоли представляют собой не тканевой, а условно популяционный уровень, потому что такие клоны никогда не превратятся во взрослый организм.

Популяционный уровень, как известно, обладает потенциальным бессмертием, несмотря на то, что индивидуальные особи лишены бессмертия. Наличие в опухоли иммортализованных стволовых клеток и развитие опухоль-ассоциированного воспаления обеспечивает бессмертный статус опухоли в живом организме. Именно эти два фактора являются главной причиной того, что проблема злокачественных опухолей в медицине и биологии является одной из самых сложных.

Вследствие того, что клоны не защищены никакими барьерами, иммунные клетки и другие клетки воспалительного генеза смогут разрушить часть клеток, которые не соответствуют гистогенезу тех тканей, в которых они возникли. Известно, что клетки зародышей созревают под регуляторным воздействием сигналов, исходящих от соседних клеток, т.к. регуляторные системы: нервная, эндокринная, иммунная начинают функционировать гораздо позже.

Следовательно, разагрегированные части целого клона не смогут получить сигналы от его отсутствующих частей, а соответствующие сигналы взрослого организма могут не восприниматься ими, т.к. отличаются от сигналов, присущих эмбриональному периоду развития. В результате этого будут нарушены естественные механизмы пролиферации и дифференцировки экстраутеринных клонов. Как только клоны, образованные тотипотентнымж клетками, помещают в закрытое пространство — бластоцисту или в матку, они начинают нормально развиваться вплоть до целостного организма.

Исследователи указывают также и на тот факт, что количество опухолевых прогностических маркеров, которые признаны клинически полезными, к сожалению, невелико, несмотря на десятилетия усилий и средства, вложенные в исследования. Причинами считаются исследования недостаточной мощности, бедный дизайн многих из них, использование различных и подчас несоответствующих задаче статистических методов анализа, различия в методах определения конечных результатов исследовании.

На наш взгляд, сегодняшнее неудовлетворительное состояние дел в молекулярной биологии рака состоит не только в этих причинах, но и в отсутствии понимания сущности опухолевого процесса. Если и в дальнейшем полагать причиной канцерогенеза только мутации в соматических клетках, соотношение между онкогенами и генами-супрессорами, то процесс излечения раковых заболеваний растянется ещё на многие десятилетия.

Нельзя отрицать, что генетические и хромосомные аномалии являются неоспоримыми фактами в патогенезе злокачественных опухолей. Однако можно подвергнуть сомнению их главенствующую роль в онкогенезе. Ведь большинство генетических аномалий в опухолях встречаются с недостоверной частотой и, как было показано в наших исследованиях, даже при воспалительных процессах. И только одна хромосомная аномалия может претендовать на роль пускового механизма развития опухолевого процесса. Это — потеря гетерозиготности в хромосомах или частота хроматидных аберраций, как было показано в наших исследованиях на лимфоцитах периферической крови. Частота этой аномалии близка к 90-100 %.

Анализируя эти данные, можно гипотетически предположить, что потеря гетерозиготности (LOH) и микросателлитная нестабильность могут способствовать гибридизации двух отличающихся по нуклеотидному составу хромосом, что даст мощный пролиферативный толчок к росту эмбриона, аналогично тому, как это происходит при оплодотворении. Кроме этого механизма, мы уже рассмотрели возможный механизм возврата соматических клеток взрослого организма в тотипотентное состояние, открытие которого было сделано при клонировании животных, что также может способствовать возникновению аномального клона.

Следует, тем не менее, подчеркнуть, что опухолевый процесс, включающий в себя и опухоль-ассоциированное воспаление, является вероятностным событием, в котором картину злокачественного роста составляет совокупность всех процессов, так или иначе взаимосвязанных между собой. Процессы, рассматриваемые на клеточном уровне, не являются опухоль — специфическими, а характеризуются наличием иммортализованных клеточных клонов.

Только на уровне целостного постнатального организма проявляется картина злокачественного роста, так как разрушительное действие медиаторов воспаления, которое приобрело патологическое течение, напрямую не связано с механизмами тотипотентности, характерной чертой которых является иммортализации клонов.

В наших исследованиях получены результаты, свидетельствующие о наличии закономерностей и особенностей некоторых стадий воспалительного процесса, ассоциированного с ростом глиом головного мозга.

Исследовании степени агрегации клеток крови показало наличие фундаментальных закономерностей, связанных с уменьшением трансмембранного» потенциала мембран клеток крови во всех исследованных группах нейрохирургических больных. Добавление в кровь в условиях in vitro мембраннодифицирующих фармпрепаратов свидетельствовало о том, что изменения степени агрегации клеток крови под их воздействием тесно связано с видом нейрохирургической патологии.

При таком методическом подходе появляется возможность разработки методов дифференциальной диагностики между воспалением (черепно-мозговыми травмами (ЧМТ)) и глиомами IV ст. зл., между глиомами различных степеней злокачественности и остальными видами патологий в дооперационном периоде. Это заранее позволит определить объёмы операционного вмешательства и виды дооперационного терапевтического воздействия в нейрохирургической практике.

Кроме того, результаты показали, что в большинстве случаев разведение фармпрепаратов в 10-4 и 10-5 раз способствовало уменьшению степени агрегации клеток крови, в то время как разведения в раз, наоборот, приводило к увеличению степени агрегации клеток: крови. Эти новые знания позволят проводить подбор наиболее эффективных антиагрегационных препаратов в определённом концентрационном градиенте. Полученные данные необходимы для разработки методов противовооспалительной терапии при глиомах головного мозга с целью профилактики проогрессии глиом и их рецидивов.

При изучению аберраций хромосом лимфоцитов периферической крови при глиомах была обнаружена зависимость количества геномных аберраций от степени агрегации клеток крови, во многом зависящей от величины трансмембранности потенциала. Влияние фитогемоагглютинина (ФГА) на пролиферативную активность лимфоцитов показало, что эта зависимость в большей степени прямо пропорциональна при воспалительных процессах, а обратно пропорциональная зависимость коррелирует как со степенью злокачественности глиом, так и со степенью разведения ФГА. Верапамил и кетамин показали также возможность стабилизации генома лимфоцитов в культуре в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Такая возможность способствует дальнейшим разработкам по стабилизации генома клеток крови с целью воздействия на реакции воспалительного генеза.

Мы можем предположить, что нестабильность генома при различных опухолях является, действительно, характерным признаком, однако предшествующим процессом выступает повреждение клеточной мембраны, приводящее к снижению трансмембранного потенциала или клеточного заряда. Косвенным отображением этого процесса является уровень агрегации клеток крови. Следовательно, нестабильность генома является следствием, а не причиной в мембрано-ядерных взаимоотношениях.

Значительные отличия между экспрессией нормальных и опухолевых клеток подтверждают тот факт, что главное звено патогенеза следует искать среди механизмов, в которых показатели не столь лабильны. Многие исследователи полагают, что генетическая природа рака не вызывает никаких сомнений. Однако любой патологический процесс можно рассматривать, как нарушение реализации генетической программы развития организма в процессе его жизнедеятельности. Тем не менее, многие из типических патологических процессов не относятся к генетическим нарушениям,

Полученные в работе данные можно использовать при планировании дальнейших исследований причин возникновения и увеличения уровня нестабильности генома при опухолевом процессе, а также при поиске и применении препаратов и других методов воздействия, которые способны восстанавливать биоэлектрический потенциал клеточных мембран и репарировать дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК).

Рассуждая о роли воспаления, сопровождающего рост злокачественных глиом и любых других опухолей, мы можем подчеркнуть его роль в повышении клеточной плотности глиом, в результате чего происходит замена процессов репарации в тканях на процессы регенерации, которые у низших организмов осуществляются в полном объёме, т.е. идёт процесс клонирования нового организма.

Вероятно, длительный воспалительный процесс, который не способен к завершению репарации в тканях и органах, активизирует эти процессы иным образом — с помощью стволовых клеток. На начальных этапах процесса заживления это даёт положительный эффект, т.к. при таком виде репарации в тканях не происходят процессы образования рубцовой ткани, что является характерным при воспалении.

Репарация с помощью стволовых клеток способствует восстановлению цитоархитектоники тканей головного мозга или других органов, препятствуя образованию рубца, что предотвращая развитие посттравматических осложнений. В паренхиматозных органах эти процессы в ограниченном объёме происходят без риска возникновения опухолей. Другая картина проявляется при последующих этапах воспаления, когда медиаторы воспаления способствуют активизации процессов регенерации вплоть до появления тотипотентных клеток и последующего образования клонированных организмов.

В этом аспекте становится понятным появление морфологического разнообразия в наиболее злокачественной глиоме, глиобластоме (глиома IV ст. зл.), в результате чего она получила название мультиморфной. У высших организмов в постнатальном периоде процесс заживления путём регенерации заблокирован, по крайней мере, тремя механизмами: разделением во времени эмбриогенеза и воспаления, генетической программой клеточной гибели (апоптозом), а также двойным набором хромосом в клеточном геноме. На всех стадиях эмбриогенеза процессы клеточной гибели происходят за счёт механизма апоптоза.

Можно представить исключительную важность этого процесса, если организмам в процессе эволюции понадобилось создать столь сложную генетическую программу клеточной гибели. Создание такой программы обеспечило существование и поддержание самого процесса эволюции. Воспаление, однако, не стало совершенным процессом, выработанным эволюционным путём, в результате чего человеческая популяция расплачивается жизнью индивидуальных особей за своё бессмертие.

Комплексное лечение глиом включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунокорригирующую терапию. В некоторых клиниках это лечение дополняется лазеротерапией, генотерапией, специфической противоопухолевой иммунотерапией. Современные методы лечения злокачественных глиом головного мозга являются неэффективными, о чем свидетельствуют показатели продолжительности жизни у нейроонкологических больных.

В свете вышесказанного подход к лечению злокачественных опухолей головного мозга может состоять из двух подходов: местного (эмпирического, не патогенетического) и системного (патогенетического). При первом несомненная роль принадлежит в удалении опухолевого узла с применением разнообразных современных технологий, включая нейрохирургические оперативные вмешательства, химио-, радио-, лазеро-, иммуно-, генотерапию и др.

Подавление опухоль-ассоциированного воспаления сможет повысить эффективность вышеуказанных видов противоопухолевой терапии. Системный подход должен быть профилактическим уже на стадиях хронических воспалительных процессов, а также производиться с учетом особенностей опухоль-ассоциированного воспалительного процесса, изучением механизмов его развития и течения, а также мероприятиями по его предотвращению.

Общие выводы

1. Разработан новый, высокочувствительный метод определения агрегации нативных клеток крови с помощью прибора «Plasmon», сконструированного с использованием эффекта поверхностного плазменного резонанса на основе применения нанотехнологий.

2. Впервые установлено, что повышение уровня агрегации клеток крови является закономерным процессом, сопровождающим рост и прогрессию опухолей головного мозга и свидетельствует о наличии в организме опухоль-ассоциированного воспаления.

3. Рост перевивной глиомы 101.8 в головном мозге крыс сопровождается повышением степени агрегации клеток крови вплоть до гибели животных.

4. Впервые обнаружено, что применение фармакопейных мембранмодифицирующих препаратов влияет на степень агрегации клеток крови при глиомах головного мозга с учётом их механизма действия на мембранные мишени. Высокедозовые разведения препаратов способствуют повышению агрегации клеток крови, а малодозовые разведения — снижению агрегации клеток крови.

5. Экспериментально доказано, что применение фармакопейных мембранмодифицирующих препаратов даёт возможность проводить дифференциальную диагностику по показателям агрегации клеток крови, определяемым методом поверхностного плазмонного резонанса (ППР), между опухолевыми и воспалительными процессами в головном мозге, а также между доброкачественными и злокачественными глиомами.

6. Фармакопейные мембранмодифицирующие препараты повышают степень агрегации клеток крови при глиомах II ст. зл., что делает нецелесообразным их применение при лечении больных с доброкачественными глиомами.

7. Впервые обнаружено, что степень агрегации клеток крови повышается с увеличение степени злокачественности и уровня клеточной плотности глиом, что может коррелировать с увеличением содержания стволовых клеток с плюрипотентными свойствами в тканях глиом.

8. Показано, что количество аберраций клеточного генома в лимфоцитах периферической крови повышается с увеличением степени злокачественности глиом и при черепно-мозговых травмах.

9. Фармакопейные мембранмодифицирующие препараты (верапамил и кетамин) способствуют стабилизации клеточного генома при культивировании лимфоцитов периферической крови в тесте РБТЛ при малодозовых концентрациях.

10. Показатели степени агрегации клеток крови показывают прямо пропорциональную зависимость с пролиферативной активностью бластов в тесте РБТЛ у здоровых лиц и при патологиях воспалительного генеза (ЧМТ и спинальные грыжи), и обратно пропорциональную зависимость у больных с глиомами при малодозовых разведениях ФГА.

11. Установлена эффективность малодозовых концентраций мембранмодифицирующих соединений при подавлении роста перевивной глиомы штамма 101.8 у экспериментальных животных.

12. Разработан новый методологический подход к применению препаратов с антиагрегационным действием для лечения и профилактики рецидивов при злокачественных глиомах головного мозга.

Н. Гридина, В. Маслов, Ю. Ушенин

Опубликовал Константин Моканов