Образование простагландинов при воспалении
Участие простагландинов в воспалительном процессе легких.В основе большинства заболеваний легких и бронхов лежит воспаление как реакция организма на местное повреждение, которое может быть вызвано действием не только различных микроорганизмов (бактерий, вирусов и т.д.), но и веществ антигенной или гаптенной природы. Развивающаяся в последнем случае аллергия, или гиперчувствительность к аллергенам — не что иное, как особое условие реализации воспаления. Аллерген запускает воспаление в сенсибилизированном организме и при этом наблюдается в той или иной степени выраженное расстройство микроциркуляции в легких с экссудацией и развитием отека, эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления и пролиферация местных клеточных элементов. В возникновении и поддержании этих процессов существенную роль играют метаболиты арахидоновой кислоты, являющиеся центральным медиаторным звеном воспалительной реакции. Действие эйкозаноидов при воспалении прежде всего направлено на лейкоциты. Простагландин Д2, тромбоксан А2 и, особенно, лейкотриен В4, 5-ГЭТЕ, 15-ГЭТЕ являются мощными хемоаттрактантами и играют, таким образом, важную роль в механизмах самоподдержания лейкоцитарной инфильтрации. Повышению сосудистой проницаемости способствуют как простагландины Е„ Д, и И2, так и лейкотриены С4, Д4 и Е4, образующие медленно реагирующее вещество анафилаксии (МРВ-А), а также моногидроокиси эйкозаноидов (ГЭТЕ и 15-ГЭТЕ). Причем ПГ являются сильными вазодилататорами, а ЛТ повышают проницаемость сосудов путем прямого сокращения эндотелиальных клеток. Нарушение проницаемости сосудов в сочетании с агрегацией тромбоцитов, вызванной действием тромбоксана, а также спазм легочных артериол под влиянием ТхА2 и ПГД2 способствуют нарушению микроциркуляции в легких и развитию легочной гипертензии. Многим заболеваниям легких сопутствует нарушение проходимости бронхиального дерева, в патогенезе которого существенную роль играют эйкозаноиды. Так, бронхоспазм вызывают ПГД2, ПГF2a, TxA2, ЛТВ4 и МРВ-А, отек слизистой оболочки бронхов — ЛТВ4, МРВ-А, ПГЕ2, ПГД2, гиперсекрецию слизи — МРВ-А, ГЭТЕ. Кроме непосредственного участия в развитии перечисленных выше патологических процессов эйкозаноиды либо потенцируют, либо ингибируют действие других биологически активных веществ: гистамина, брадикинина, серотонина, ацетилхолина. Известно, что ПГД, усиливает высвобождение гистамина базофилами, ПГЕ, избирательно потенцирует влияние брадикинина на сосудистую проницаемость, а ПГР2а — ингибирует увеличение сосудистой проницаемости, вызванное серотонином. Именно простагландины играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, осуществляя двунаправленную регуляцию бронхиального и сосудистого тонуса, эмиграции и дегрануляции лейкоцитов и фагоцитоза.
Участие метаболитов арахидоновой кислоты в воспалении при острых и хронических заболеваний легких и бронхов показано многими исследователями. Так, обнаружены высокие концентрации ЛТС4 в носоглотке у новорожденных детей с бронхиолитом и острой респираторной вирусной инфекцией верхних дыхательных путей (парагрипп, РСВ, вирус гриппа) в первые 3-8 дней от начала заболевания. Согласно гипотетической модели существует своеобразная «нервная цепочка», в которой клетки эпителия бронхов являются первичными эффекторными клетками, активирующими липоксигеназный путь метаболизма АК в ответ на воздействие патологического агента (например респираторного вируса). Лейкотриены опосредованно влияют на ухудшение проходимости дыхательных путей и формирование гиперреактивности бронхов. В крови больных острой пневмонией и острым бронхитом выявлено достоверное повышение уровня ПГЕ2, ЛТВ4, 15-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ и уменьшение ГИТ . Выявлена связь нарушения легочного кровотока и вентиляции с избыточным накоплением в крови липоксигеназных метаболитов АК. При этом действие 5-ГЭТЕ и 15-ГЭТЕ ассоциировалось как со снижением притока и кровенаполнения легких, так и с ухудшением венозного оттока. ЛТВ4 оказывал влияние только на венозный отдел легочного кровотока, а 12-ГЭТЕ играла роль в повышении легочного сосудистого сопротивления. В восстановительный период острой пневмонии отмечались высокие значения ТхВ, и высокая корреляция последнего с показателями легочного кровотока, что может свидетельствовать о сохраняющихся нарушениях микроциркуляции и о значительном повреждении ткани легких у больных острой пневмонией. При хронических бронхолегочных заболеваниях также отмечена активация АК. Образующиеся при этом липоксигеназные метаболиты, как известно, оказывают не только хемотаксическое действие на мононуклеары, но и вносят свой вклад в разрыхление гисто-гематического барьера, нарушение мукоцилиарного клиренса и обструкцию бронхиального дерева. Увеличение содержания лейкотриенов установлено при аллергическом бронхите, экзогенном аллергическом альвеолите и хронической пневмонии у детей, а также у взрослых при кистофиброзе, диффузном панбронхиолите, хроническом бронхите и бронхоэктатической болезни. Выявлено повышенное содержание ЛТВ4 в бронхоальвеолярной лаважной жидкости при катаральном обструктивном бронхите, тогда как при гнойном воспалительном процессе в бронхиальном дереве наблюдался подъем ТхА2. Повышение этих же метаболитов обнаружено в легких крыс при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa. Различные формы хронических бронхолегочных заболеваний протекают с явлениями гиперчувствительности замедленного действия, в развитии которой также участвуют метаболиты АК. Так, при фиброзирующем альвеолите активированные альвеолярные макрофаги, наряду с другими факторами воспаления, выделяют интерлейкин-1, ПГЕ2, ЛТВ Интерлейкин-1 усиливает пролиферацию фибробластов и синтез фибробластами простагландина Е2 и коллагеназы. ПГЕ,, в свою очередь, ингибирует синтез интерлейкина-1 и подавляет выделение альвеолярными макрофагами факторов, стимулирующих пролиферацию фибробластов (фибронектина, фактора роста фибробластов тромбоцитарного происхождения). Показано, что уровень ПГЕ2 в нижних отделах респираторного тракта в 50 раз выше, чем в сыворотке крови. Выделенный из альвеолярных макрофагов ЛТВ4, с одной стороны, способствует привлечению нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов в альвеолы, а с другой — активирует синтез интерлейкина-1. Таким образом, в регуляции процессов пролиферации клеток важен баланс между стимулирующими и ингибирующими факторами альвеолярных макрофагов, которыми, в данном случае, являются циклооксигеназные и липоксигеназ-ные метаболиты АК. — Также рекомендуем «Аспириновая бронхиальная астма. Механизмы развития аспириновой астмы.» Оглавление темы «Регуляция бронхиальной проходимости.»: |
Источник
Простагландины (Pg) — группа липидных физиологически активных веществ, образующиxся в организме ферментативным путём из некоторых незаменимых жирных кислот и содержащих 20-членную углеродную цепь. Простагландины являются медиаторами с выраженным физиологическим эффектом. Являются производными простановой кислоты. Простагландины вместе с тромбоксанами и простациклином образуют подкласс простаноидов, которые в свою очередь входят в класс эйкозаноидов[1].
Простагландины не являются медиаторами боли. Однако они повышают чувствительность ноцицептивных рецепторов (сенсибилизируют их) к медиаторам боли, которыми являются гистамин и брадикинин. Нестероидные противовоспалительные средства, блокируя фермент циклооксигеназу (ЦОГ), снижают выработку простагландинов, препятствуя развитию воспалительного процесса, либо понижая болевые ощущения.
История[править | править код]
Впервые простагландин был выделен в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером из семенной жидкости, поэтому термин «простагландин» происходит от латинского названия предстательной железы (лат. glandula prostatica)[2]. Позже оказалось, что простагландины синтезируются во многих тканях и органах. В 1971 году Джон Вейн обнаружил, что аспирин является ингибитором синтеза простагландинов. За исследование простагландинов он и шведские биохимики Суне Бергстрём и Бенгт Самуэльсон получили в 1982 Нобелевскую премию по физиологии и медицине[3].
Биохимия[править | править код]
Биосинтез[править | править код]
Простагландины находятся практически во всех тканях и органах. Они являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, которые воздействуют на тромбоциты, эндотелий, матку, тучные клетки и другие клетки и органы. Простагландины синтезируются из незаменимых жирных кислот (НЖК)[4].
Промежуточный продукт образуется под действием фосфолипазы A2, который затем преобразуется либо по циклооксигеназному, либо по липоксигеназному пути. Циклооксигеназный путь синтезирует тромбоксаны, простациклин и простагландины D, E и F. Липоксигеназный путь синтеза, который активен в лейкоцитах и макрофагах, образует лейкотриены.
Секреция из клетки[править | править код]
Ранее считалось, что после синтеза простагландины выходят из клетки за счёт пассивной диффузии, так как они обладают значительной липофильностью. Однако, позже был обнаружен белок-переносчик простагландина (PGT, SLCO2A1), который опосредует клеточный захват простагландинов. Секреция же осуществляется другими белками: multidrug resistance protein 4 (MRP4, ABCC4) из семейства ATP-binding cassette transporter и, возможно, другими переносчиками, которые пока неизвестны.
Циклооксигеназы[править | править код]
Синтез простагландинов осуществляется в два этапа: окисление под действием циклоксигеназы и конечной простагландинсинтазы. Существует два типа циклооксигеназ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Считается, что ЦОГ-1 определяет базальный уровень простагландинов, а ЦОГ-2 запускает синтез простагландинов при стимуляции (например, при воспалении).
Простагландин E-синтаза[править | править код]
Простагландин E2 (ПГE2) образуется простагландин E-синтазой из простагландина H2 (ПГH2). Обнаружено несколько простагландин E-синтаз. Считается, что микросомальная простагландин E-синтаза-1 является ключевой формой фермента, синтезирующего ПГE2.
Функции[править | править код]
Сравнение различных типов простагландинов простациклина, простагландина E2 (динопростон) и простагландина F2α.
См. также[править | править код]
- Изопростаны
Примечания[править | править код]
- ↑ The Eicosanoids // Peter Curtis-Prior (Editor) // ISBN 978-0-471-48984-9 654 pages // 2004 Wiley
- ↑ Von Euler US. Über die spezifische blutdrucksenkende Substanz des menschlichen Prostata- und Samenblasensekrets. Klin Wochenschr 1935;14:1182-1183.
- ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson, John R. Vane
- ↑ Dorlands Medical Dictionary [1] Архивная копия от 14 сентября 2007 на Wayback Machine URL reference on 10/23/05.
- ↑ 1 2 Rang, H. P. Pharmacology (неопр.). — 5th. — Edinburgh: Churchill Livingstone (англ.)русск., 2003. — С. 234. — ISBN 0-443-07145-4.
- ↑ Fabre JE, Nguyen M, Athirakul K, Coggins K, McNeish JD, Austin S, Parise LK, FitzGerald GA, Coffman TM, Koller BH. Journal of Clinical investigation, 2001, 107:603
- ↑ Gross S,Tilly P, Hentsch D, Vonesch JL, Fabre JE. Journal of Experimental Medicine, 2007, 204:311
Ссылки[править | править код]
- [www.xumuk.ru/encyklopedia/2/3719.html Простагландины: на сайте Химик]
Некоторые внешние ссылки в этой статье ведут на сайты, занесённые в спам-лист. Эти сайты могут нарушать авторские права, быть признаны неавторитетными источниками или по другим причинам быть запрещены в Википедии. Редакторам следует заменить такие ссылки ссылками на соответствующие правилам сайты или библиографическими ссылками на печатные источники либо удалить их (возможно, вместе с подтверждаемым ими содержимым). Список проблемных доменов |
Источник
Оглавление темы «Сосудистые реакции при воспалении.»:
1. Ацетилхолин. Нейропептиды. Цитокины. Интерлейкины.
2. Интерфероны. Хемокины. Лейкокины. Фибронектины.
3. Ферменты в очаге воспаления. Липидные медиаторы воспаления.
4. Образование и эффекты простагландинов и лейкотриенов.
5. Нуклеотиды. Нуклеозиды. Плазменные медиаторы воспаления. Кинины.
6. Факторы системы комплемента. Факторы гемостаза.
7. Изменения функций органов и тканей при воспалении.
8. Ишемия при воспалении. Артериальная гиперемия при воспалении.
9. Венозная гиперемия при воспалении. Стаз при воспалении.
10. Экссудация. Виды эксудата. Причины эксудации.
Эйкозаноиды [например, ПгF2a, ПгЕ2, ПгD2, Пг12 (простациклин), тром-боксан А2] образуются по циклооксигеназному пути.
Циклооксигеназы
• На первом этапе из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназ формируется эндопероксид Н2 (ПгН2), а в результате дальнейших реакций и другие эйкозаноиды.
• Циклооксигеназа 1 — фермент конститутивного синтеза, постоянно экспрессируемый в тромбоцитах, эндотелии, желудке, почке и других органах.
• Циклооксигеназа 2 — индуцибельный фермент, экспрессию которого в очаге воспаления запускают провоспалительные цитокины (например, ИЛ-1(3).
Простагландины
Основные источники Пг в очаге воспаления: тромбоциты, активированные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки.
Эффекты простогландинов. Пг участвуют в формировании всех компонентов и многих проявлений воспаления. Наиболее выражено их влияние на:
• тонус стенок микрососудов (артериол, прекапилляров, капилляров, венул);
• адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов (поэтому важна роль Пг в регуляции кровоснабжения тканей при воспалении, эмиграции в очаг воспаления лейкоцитов и фагоцитоза);
• образование других медиаторов воспаления;
• состояние системы гемостаза;
• проницаемость стенок микроциркуляторного русла;
• развитие лихорадки.
Простагландины весьма мобильны: они синтезируются в течение короткого промежутка времени, разные Пг оказывают различные эффекты и быстро инак-тивируются. Именно поэтому Пг способны как потенцировать, так и подавлять воспалительную реакцию.
• Такой различный эффект разных Пг позволил выделить Пг группы циклопентенонов (ПгF2g, ПгА1, ПгD2), образующихся только под влиянием циклооксигеназы 2; циклопентеноновые Пг подавляют воспалительную реакцию и способствуют заживлению ран.
• В то же время ПгЕ2, Пг12 и другие Пг, образующиеся под влиянием и цикло-оксигеназы 1, и циклооксигеназы 2, оказывают выраженный эффект на развитие воспалительной реакции.
Лейкотриены
Лейкотриены — продукты липооксигеназного превращения арахидоно-вой кислоты в лейкоцитах, тучных клетках и в меньшей мере — в других клетках.
Эффекты лейкотриенов
• Спазмогенное действие (на ГМК стенок сосудов, а также бронхиол и кишечника) не вызывает тахифилаксии, в связи с чем длительность эффекта лей-котриенов весьма велика. Спазм микрососудов, особенно артериол, в очаге воспаления приводит к развитию ишемии.
• Положительный хемотаксический эффект по отношению к фагоцитам.
• Повышение проницаемости мембран.
Образование и эффекты простагландинов и лейкотриенов
Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов
Альтерация тканей флогогенным агентом и факторами последующих изменений в очаге воспаления приводит к своеобразной цепной реакции: интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных процессов. Продукты этих реакций — липидные радикалы, перекиси и гидроперекиси липидов, альдегиды, шиффовы основания и др. — обладают выраженными патогенными свойствами.
Эффекты продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов. Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) дают следующие эффекты:
• повреждают непосредственно, а также участвуют в реакциях деструкции флогогенного агента;
• изменяют физико-химическое состояние мембран клеток тканей и лейкоцитов, находящихся в очаге воспаления;
• модифицируют активность клеточных и внеклеточных ферментов. Умеренное усиление СПОЛ вызывает:
• обратимое повышение проницаемости мембран клеток и стенок микрососудов;
• увеличение каталитической активности ферментов, что способствует интенсификации метаболизма в клетках, эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, повышению эффективности фагоцитоза, пролиферации и созреванию клеток.
Чрезмерная интенсификация свободнорадикального перекисного окисления липидов и липопероксидных процессов обусловливает:
• образование в клеточных мембранах сквозных каналов проницаемости и микроразрывов;
• повреждение мембранных рецепторных структур;
• подавление ферментативных реакций.
В совокупности эти изменения сопровождаются существенной альтерацией и гибелью клеток, а также разрушением неклеточных структур в очаге воспаления.
— Читать далее «Нуклеотиды. Нуклеозиды. Плазменные медиаторы воспаления. Кинины.»
Источник
1 октября 2019216,6 тыс.
Содержание
- Простагландины в организме
- Особенности функционирования ПГ
- Простациклин
- Простагландин Е2 (ПГЕ2)
- Простагландин F2α
- Заключение
По химической природе простагландины (ПГ) — циклические ненасыщенные оксикислоты, производные простановой кислоты. Исследовано более 20 природных видов, которые подразделяют на 4 группы: E, A, B, F. Наиболее активны представители групп E и F. В свою очередь все простагландины входят в группу эйкозаноидов. Предшественниками веществ являются ненасыщенные жирные кислоты: арахидоновая, линоленовая и др. Очень редко в организме возможен синтез ПГ из олигосахаридов. Простагландины являются гормоноподобными веществами. В отличие от истинных гормонов, они быстро разрушаются. Активней всего этот процесс происходит в легких, почках и печени. Искусственно синтезированные простагландины нашли широкое применение в гинекологии и офтальмологии. Их используют при стимуляции родовой деятельности и лечении глаукомы.
Простагландины в организме
Когда биологи впервые обнаружили простагландины в составе семенной жидкости, они решили, что эти вещества синтезируются в простате. В дальнейшем эта история послужила причиной современного названия.
Для этой группы физиологически активных липидов характерно наличие в молекуле 20 атомов углерода, включая углеродное кольцо. Простагландины обнаружены практически во всех тканях животных и человека. Главным отличием веществ от гормонов является то, что они синтезируется не в специфических органах, а по всему организму.
Особенности функционирования ПГ
Этот класс гормоноподобных соединений до сих пор привлекает внимание исследователей в области биохимии благодаря своим уникальным свойствам. Замечено, что одно и то же вещество из этой группы в разных органах может оказывать различное или даже противоположное действие.
Способность простагландина усиливать определенный тип биологической реакции в одной ткани и угнетать ее в другой обусловлена исключительно видом рецептора, с которым связывается молекула активного вещества. Известно 9 видов ПГ-рецепторов, расположенных во всем организме.
Простациклин
Этот простагландин активно синтезируется эндотелием — внутренней оболочкой кровеносных сосудов. Еще одно место выработки простациклина — легкие. Он известен как вазодилататор, поскольку оказывает сосудорасширяющее действие за счет влияния на специфические IP-рецепторы гладкомышечных клеток артерий.
Усиление продукции простациклина возникает при кислородном голодании, повреждении сосудов, из-за активности медиаторов воспаления и адреналина. Вещество обладает выраженным антиагрегантным действием, поскольку предотвращает образование тромба в сосуде.
При внутривенном введении простациклина снижается артериальное давление в большом и малом кругах кровообращения. Основное применение аналогов вещества — лечение легочной гипертензии. Препараты синтетического простациклина:
Название препарата | Способ применения |
Эпопростенол | Внутривенное введение |
Трепростинил | Внутривенное, подкожное введение |
Берапрост | Перорально |
Илопрост | Внутривенное введение, перорально, ингаляции |
Простагландин Е2 (ПГЕ2)
Как и простациклин, ПГЕ2 оказывает сосудорасширяющее действие. Он играет важную роль в нормальной работе почек, поскольку уменьшает всасывание ионов натрия и хлора и снижает эффект гормона вазопрессина. Помимо этого, ПГЕ2 выполняет еще ряд функций:
- Бронхоконстрикция (нарушение бронхиальной проходимости).
- Бронходилатация (увеличение бронхов).
- Расслабление и сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ.
- Снижение секреции соляной кислоты в желудке.
- Усиление производства желудочной слизи.
- Сокращение мышечного слоя матки.
- Торможение липолиза (процесса расщепления жиров на жирные кислоты).
- Выделение тепловой энергии (пирогенный эффект).
- Участие в образовании тромба.
Синтетический аналог простагландина Е2 (Динопростон) показан для стимуляции созревания шейки матки и индукции родов. Это обусловлено тем, что он оказывает действие на все органы, в которых есть гладкая мышечная мускулатура, в том числе на тонус и сократительную активность мышечного слоя матки. Помимо стимуляции мышечных клеток, Динопростон усиливает кровоснабжение шейки матки, тем самым ускоряет ее дозревание. Одно из показаний к применению препарата — медикаментозный аборт.
Динопростон существует в виде таблеток, инфузионного раствора, раствора для внутривенного и экстраамниотического введения и вагинального геля. Этот препарат используют исключительно под наблюдением врача. При несоблюдении дозировок возможны следующие побочные эффекты:
- Судорожные сокращения матки.
- Тошнота, рвота, головная боль.
- Покраснение кожи.
- Повышение температуры тела.
- Нарушение сердечного ритма плода.
- Асфиксия плода.
В условиях стационарного применения под контролем медиков ни один из указанных побочных эффектов наблюдаться не будет.
Существуют аналоги Динопростона под названиями Цервипрост, Энзапрост-Е, Медуллин, Препидил и другие.
Простагландин F2α
Еще один представитель группы простагландинов. Ключевые функции ПГF2α заключаются в бронхоконстрикции, сокращении матки и начале разрушения желтого тела в яичнике (лютеолиз). В результате лютеолиза прекращается синтез стероида прогестерона. Выделение простагландина F2а регулируется уровнем окситоцина (нейрогормон, синтезируемый гипофизом).
Аналоги ПГF2а нашли широкое применение в медицине. Препараты на основе вещества:
Название препарата | Показания к применению |
Латанопрост | Открытоугольная глаукома, офтальмогипертензия |
Ксалатан | Открытоугольная глаукома, офтальмогипертензия |
Унопростон (Рескула) | Глаукома, повышение внутриглазного давления |
Травопрост (Траватан) | Открытоугольная глаукома, офтальмогипертензия |
Биматопрост | Открытоугольная глаукома, офтальмогипертензия |
Карбопрост | Слабость родовой деятельности, изгнание мертвого плода при внутриутробной гибели, прерывание беременности в сроке от 16 до 22 недель |
Препараты для лечения глаукомы и офтальмогипертензии доступны в виде глазных капель. В редких случаях после их применения наблюдаются покраснение конъюнктивы, жжение век и временное затуманивание зрения. Возможно развитие таких системных нарушений, как повышение артериального давления и головная боль. Несмотря на это, аналоги ПГF2α являются эффективными и безопасными препаратами для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления.
Заключение
Простагландины благодаря своему разнообразию и уникальным свойствам стали надежными помощниками медицины. Их применение дает хорошие результаты при минимальных рисках.
Дальнейшие исследования этой группы физиологически активных соединений откроют новые возможности их использования для лечения заболеваний человека.
Источник