Негативными реактантами острой фазы воспаления
Какой бы повреждающий фактор ни оказывал воздействие на организм – физическая травма, ожоги, отморожения, опухолевый рост, хирургические операции, влияние повреждающих химических агентов, инфекции – всегда развивается ряд реакций, направленных на локализацию очага повреждения и скорейшее восстановление поврежденных функций. Этот комплекс ответных реакций, способствующий восстановлению гомеостаза, характеризует процесс воспаления. Сумма же местных изменений, возникающих в ответ на повреждение, получила наименование острой фазы воспаления. Важнейшую роль в этом процессе играют так называемые белки или реактанты острой фазы воспаления (БОВ), синтезируемые в печени и всегда реагирующие на действие повреждающего фактора. Более того, БОВ проявляют свое действие до развития иммунного ответа.
В понятие БОВ входит около 30 белков плазмы крови, принимающих участие в комплексе реакций воспалительного ответа организма. Им присущи следующие основные функции:
1. Ограничение очага повреждения.
2. Участие в репаративных процессах.
3. Участие в реакции клеточного и гуморального иммунитета.
4. Влияние на неспецифическую резистентность организма, в том числе на фагоцитарную активность лейкоцитов.
5. Влияние на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, процесс свертывания крови и фибринолиз.
6. Блокада процессов перекисного окисления липидов
Следует заметить, что БОВ являются маркерами не только воспаления и повреждения. Как установлено многочисленными исследованиями, в том числе проведенными в нашей академии, концентрация БОВ может значительно изменяться и без наличия видимого воспалительного процесса и, в частности, при физической нагрузке, нормально протекающей беременности, гипертонической болезни, нестабильной стенокардии и других физиологических и патологических состояниях.
Различают положительные БОВ, уровень которых нарастает более чем на 25%, и отрицательные БОВ, концентрация которых снижается при тех же самых условиях. Первую группу составляет церулоплазмин, компонент С3 комплемента, a1-кислый гликопротеин, a1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин, сывороточный амилоид Р, С-реактивный белок (СРБ) и некоторые другие. К отрицательным БОВ относятся альбумин, преальбумин, трансферрин, липопротеиды низкой и очень низкой плотности, кининоген, прекалликреин, ангиотензиноген.
Ряд авторов выделяют нейтральные БОВ. К ним причисляют антитела или основные классы иммуноглобулинов (А, М и G) и a2-макроглобулин.
Основанием для того, чтобы внести в число БОВ некоторые белки, концентрация которых при воспалении не изменяется или даже падает, послужили следующие факты, обнаруженные в условиях эксперимента: 1. Повышенный синтез этих соединений и еще более сильное их потребление. 2. Выявление части указанных белков в тонких срезах печени, культивируемых в особых условиях, соответствующих повреждающим воздействиям на организм.
Как правило, концентрация положительных БОВ увеличивается в первые 24-48 часов после воздействия повреждающего фактора. В это же время или с небольшим запозданием начинают реагировать и отрицательные БОВ. Чем тяжелее протекает заболевание, тем сильнее изменяется содержание БОВ. Тенденция к нормализации БОВ является важным прогностическим признаком, свидетельствующим о снижении интенсивности патологического процесса.
К главным белкам острой фазы у человека относят СРБ и амилоидный А-белок. Уровень этих белков возрастает очень быстро (в первые 6-8 часов после повреждающего воздействия). Их концентрация увеличивается в 2-100, а иногда и в 1000 раз.
Нет никакого сомнения, что подобные реакции носят защитный характер. Известно, что, С-реактивный белок (СРБ) усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, ибо он необходим для неспецифического опсонирования бактерий. СРБ связывает не только бактерии, но и токсины, а также частицы поврежденных тканей, благодаря чему усиливается фагоцитоз и активируется система комплемента по классическому пути (см. 3.10.3). Более того, СРБ стимулирует продукцию супероксидного аниона в фагоцитах, увеличивает синтез провоспалительных цитокинов IL-1a и b и TNFa, играющих важную роль не только в развитии воспаления, но и в регуляции синтеза БОВ, а также в иммунном ответе. Кроме того, СРБ оказывает влияние на функцию Т-лимфоцитов хелперов, киллеров и натуральных киллеров (NK-лимфоцитов), что неминуемо сказывается на интенсивности иммунного ответа и естественной цитотоксичности.
Вместе с тем, как показывают последние исследования, очищенный СРБ человека ингибирует хемотаксис нейтрофилов в ответ на действие IL-8 (основного хемокина) и бактериального хемотаксического пептида. Инкубация СРБ с активированными нейтрофилами приводит к расщеплению СРБ на полипептидные фрагменты с ММ менее 25 кДа, которые также ингибируют индуцированный хемотаксис нейтрофилов. По всей видимости, подобные реакции проявляются лишь на поздних стадиях заболевания, сопровождающихся ликвидацией воспалительного процесса.
Вторую группу составляют белки, концентрация которых может увеличиваться существенно – в 2-5 раз. Сюда входят a1-гликопротеид, a1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин.
Кислый a1-гликопротеин (орозомукоид) уменьшает естественную цитотоксичность, ингибирует образование антител и подавляет реакции клеточного иммунитета.
Как известно, фибриноген является одним из основных белков, принимающих участие в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе и свертывании крови. Увеличение уровня фибриногена способствует при воспалении и других заболеваниях ограничению распространения инфекции, что, безусловно, является защитной реакцией. В то же время при свертывании крови от фибриногена отщепляются фибринпептиды А и В, которые обладают выраженным противовоспалительным действием, а также препятствуют распространению тромбов по сосудам. Кроме того, фибриноген, переходя в фибрин, способствует репарации поврежденных тканей.
Гаптоглобин не только связывает гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, что играет не последнюю роль в уничтожении фагоцитируемых объектов. Этот белок эффективно ингибирует катепсины, а также участвует в утилизации некоторых патогенных бактерий.
К третьей группе относятся белки, концентрация которых в течение первых двух суток после воздействия патогенного раздражителя увеличивается незначительно – на 20-60%. К ним причисляют церулоплазмин, С3- и С4-компоненты комплемента, а также комплекс С5С6.
Значение этих белков в течении воспалительного процесса трудно переоценить. Церулоплазмин – транспортный белок, переносящий медь. Кроме того, церулоплазмин является поливалентным окислителем – оксидазой, инактивирующей супероксидные анионные радикалы и защищающей мембраны неповрежденных патологическим процессом клеток. Этот белок проявляет энзиматическую активность, благодаря чему он участвует в окислении железа при переходе последнего из тканевых депо в комплексе с белком переносчиком – трансферрином.
Церулоплазмин поддерживает противовирусный иммунитет, так как ингибирует размножение некоторых вирусов. Он также усиливает продукцию антител и стимулирует активность макрофагов.
О роли компонентов комплемента в неспецифической и специфической защите будет сообщено в разделе 3.10.3.
К нейтральным реактантам острой фазы относятся a2-макроглобулин (a2-Мг) и иммуноглобулины (Ig) классов G, A и M. Концентрация указанных белков при многих заболеваниях изменяется незначительно, так как их усиленный синтез сопровождается не менее сильным расходом.
Как известно, a2-Мг является ингибитором сериновых протеаз и тем самым способствует сохранению мембран неповрежденных клеток. При воспалении и повреждении тканей накапливаются протеолитические ферменты (эластаза, катепсин G и другие протеазы из лейкоцитов), которые нейтрализуются a2-Мг. Этот ингибитор способен также связывать протеолитические ферменты, выделяемые бактериями и паразитами. Он играет не последнюю роль в метаболизме соединительной ткани, так как контролирует процессы синтеза и расщепления коллагена, эластина, протеогликанов и структурных гликопротеинов, зависящих от активности соответствующих протеаз. a2-Мг замедляет свертывание крови и тормозит фибринолиз, что играет немаловажную роль в течении патологического процесса.
Кроме a2-Мг к БОВ относятся и другие антипротеазные ингибиторы – a1-антитрипсин и антихимотрипсин. Их функция заключается в ингибировании активности эластоподобных и химотрипсинподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих повреждение тканей. В начале заболевания характерно снижение концентрации ингибиторов протеаз в результате их активного потребления. Однако вскоре происходит увеличение уровня указанных соединений из-за усиленного их синтеза гепатоцитами. Снижение концентрации ингибиторов протеиназ является плохим прогностическим признаком.
Содержание отдельных классов иммуноглобулинов при различных патологических состояниях может незначительно возрастать или уменьшаться, однако в среднем их концентрация в большинстве случаев мало отличается от нормы. О функции иммуноглобулинов будет сообщено в разделе 3.11.3.
Наконец, к пятой группе относятся отрицательные, или негативные БОВ – альбумин, преальбумин, трансферрин. Их расход при воспалении преобладает над синтезом. Важно отметить, что уменьшение концентрации этих белков компенсирует увеличение положительных БОВ и тем самым способствует сохранению постоянства онкотического давления крови.
Преальбумину и альбумину принадлежит ведущая роль в регуляции водного баланса в организме, что особенно важно при развитии патологического процесса. Эти белки являются основными транспортерами гормонов и витаминов. Установлено также, что преальбумин усиливает реакции клеточного иммунитета.
Трансферрин является не только переносчиком железа. Он обладает антимикробным действием, усиливает фагоцитоз и естественную цитотоксичность, оказывает стимулирующее влияние на реакции клеточного иммунитета.
Чем тяжелее протекает заболевание, тем сильнее падает концентрация отрицательных БОВ.
Содержание БОВ в организме при различных патологических процессах определяется состоянием иммунной реактивности и во многом зависит от продукции провоспалительных цитокинов (см 3.11.7.1).
Источник
Реактанты острой фазы воспаления составляют важную часть системы неспецифической резистентности и иммунорегуляции и изучаются уже более полувека. Изучение белков воспаления остается актуальным, так как их значения все чаще используются в клинической практике в различных областях медицины.
За последние годы достигнут большой прогресс в изучении и использовании белков плазмы крови, причем выделено и охарактеризовано около 100 из них. Особый интерес представляет группа так называемых БОФ, к которой относятся свыше 20 белковых компонентов плазмы крови, обладающих различными физико-химическими и биологическими свойствами, но имеющих одну общую черту — все эти белки участвуют в острофазном ответе (ОФО). ОФО — это совокупность системных и местных реакций организма в ответ на тканевое повреждение, вызванное различными причинами (травма, инфекция,
98 Глава II
воспаление, злокачественное новообразование и пр.). В силу своей универсальности ОФО сопровождает различные по своей этиологии и патогенезу заболевания (воспалительные, онкологические, инфекционные и др.). В связи с этим БОФ, концентрация которых увеличивается в начале ОФО, а затем изменяется, отражая течение заболевания, рассматривают как возможные маркеры этих заболеваний, позволяющие судить об активности и стадии болезни, а в динамике — оценить эффективность терапии и прогноз исхода заболеваний.
Группа БОФ формировалась эмпирически, на основе включения в нее тех белков, концентрация которых изменяется при воспалительной реакции. Белки, концентрация которых повышается более чем на 25%, были названы позитивными, а белки, концентрация которых снижается, — негативными реактантами острой фазы воспаления.
У человека позитивными являются: а1- кислый гликопротеин (ОР), а1антитрипсин, а1-АХТ, гаптоглобин, церулоплазмин, фибриноген, прокаль-цитонин, СРБ, сывороточный амилоид А и сывороточный амилоид Р, тенас-цин С, ЛПС-связывающий белок, липопротеин, ряд факторов комплемента, а также многочисленные протеиназы и их ингибиторы. К числу негативных реактантов относят преальбумин, альбумин, трансферрин, слезный липока-лин, фибронектин, ретинолсвязывающий белок, липопротеины низкой и очень низкой плотности. В острой фазе воспаления их уровень в плазме снижается (Назаров П.Г., 2001).
Основными продуцентами сывороточных БОФ являются гепатоциты. Их ответ на цитокины характеризуется усилением продукции позитивных и снижением продукции негативных реактантов острой фазы.
Универсальными индукторами реакций острой фазы воспаления являются микробные продукты, и среди них — ЛПС грамотрицательных бактерий. Эндогенными медиаторами влияния ЛПС служат цитокины. Цитокин — это вещество белковой природы местного действия, которое позволяет осуществлять межклеточные взаимодействия, регулируя рост, развитие и дифференцировку клеток. Печеночные гены БОФ воспаления подразделяют на два класса, в зависимости от того, какие цитокины являются их основными индукторами. Гены класса 1 регулируются ИЛ-1 или ФНО. Для класса 2 основными активаторами являются ИЛ-6 и глюкокортикоиды.
ИЛ-1 синтезируется различными типами клеток в ответ на проникновение инфекционных агентов и повреждение тканей. Его индукторами являются ЛПС, вирусы, многие цитокины, фагоцитоз, токсины бактерий (стрептоли-зин О), мембранный липопротеин микоплазм, травма. Одно из главных свойств ИЛ-1 заключается в его способности стимулировать активность многих типов лейкоцитов и лимфоцитов в ходе воспаления и иммунного ответа. ИЛ-1 активирует Т-, В-, NK-клетки и полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ), стимулирует дегрануляцию эозинофилов, усиливает экспрессию контактных молекул на клетках эндотелия, активирует нервные клетки, адипоциты, хон-дроциты, остеокласты, фибробласты, тимоциты, р-клетки поджелудочной железы, а также гепатоциты, в которых индуцируется синтез БОФ (Curfs J.H., MeisJ.E, 1997).
Функции ИЛ-6 многочисленны и разнообразны. Он был описан как ИФН-2в, так как продуцируется зараженными вирусом клетками линий фибробластов и обладает слабой противовирусной активностью. ИЛ-6 является эндогенным пирогеном и опосредует пирогенный эффект ЛПС и ИЛ-1в. ИЛ-6 необходим для дифференцировки В-лимфоцитов в lg-секретирующие плазматические клетки, он активирует пролиферацию гематопоэтических предшественников и созрева-
Роль инфекции и факторов реактивности организма в клинике, диагностике и лечении
наиболее часто встречающихся воспалительных заболеваний женских половых органов 99
ние мегакариоцитов, индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов, играет решающую роль в образовании В-клеток, синтезирующих IgA. ИЛ-6 является аутокринным ростовым фактором для миелом и усиливает рост этих опухолей.
Высокая продукция ИЛ-6 характерна для множественного миеломатоза, причем уровень его в сыворотке больных отражает тяжесть заболевания и коррелирует с уровнем легких цепей Ig в моче (Duvillard L. et al., 1995).
ИЛ-6 играет важную роль в регуляции неспецифических защитных и иммунных реакций организма, так как ускоряет созревание нейтрофилов, макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров и стимулирует их активность.
ИЛ-6 стимулирует образование АКТГ в гипофизе и индуцирует или усиливает продукцию ИЛ-1. ИЛ-6 ингибирует обмен веществ и способствует нарушению питания при инфекционных заболеваниях и хронических воспалительных процессах, подавляет обмен железа и отвечает за развитие анемии в послеоперационном периоде и при хронических воспалительных заболеваниях, ингибирует рост кишечного эпителия и сокращение гладких мышц сосудов (за счет повышения синтеза цАМФ) (Heinrich P.C. et al., 1995). Повышенная продукция ИЛ-6 характерна для многих заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Кастельмана, мезангиальный пролиферативный гломеру-лонефрит, аутоиммунные заболевания.
Однако наиболее важным свойством ИЛ-6 является способность индуцировать реакции острой фазы воспаления, в частности синтез печенью реактан-тов острой фазы воспаления в ответ на такие стимулы, как травма, инфекция, ожоги (Назаров П.Г., 2001).
Реактанты острой фазы воспаления, имеющие наибольшее клиническое
значение
Прокальцитонин
Среди новейших биомаркеров сепсиса прокальцитонин обладает наиболее высокой диагностической точностью. Он является предшественником гормона кальцитонина; вырабатывается несколькими типами клеток различных органов под влиянием провоспалительных стимуляторов, в частности бактериальных эндотоксинов и провоспалительных цитокинов. Прокальцитонин обладает свойствами химического аттрактанта для лейкоцитов и модулирует образование оксида азота эндотелиальными клетками. При системном инфекционном поражении уровень прокальцитонина возрастает в течение 6—12 ч и может служить ранним диагностическим критерием сепсиса и системной воспалительной реакции. Динамика уровня прокальцитонина в плазме дает информацию об эффективности терапии заболевания и позволяет прогнозировать исход сепсиса.
Вирусные инфекции, местные инфекции, аллергические состояния, аутоиммунные заболевания и реакции отторжения трансплантата обычно не приводят к повышению концентрации прокальцитонина. Повышенные его значения свидетельствуют о бактериальной инфекции с системной реакцией.
Орозомукоид
а1-кислый гликопротеин, или ОР, изучался начиная с конца прошлого века, но был выделен, охарактеризован и получил название как индивидуальный белок в 50-60-х годах нашего столетия (Baltz M. et al., 1982).
OP — это гликопротеин, относящийся к группе а |-глобулинов плазмы крови, член мультигенного семейства липокалинов — транспортных белков, переносящих малые гидрофобные молекулы (Назаров П.Г., 2001). Связывает гистамин и некоторые лекарства (Chachaj W, Bartecka Z., Malolepszy J., 1980).
100 Глава II
Синтезируется в печени. Присутствует в нормальной плазме человека в концентрации около 1 мг/мл. Реактант острой фазы воспалеия. Его содержание в крови возрастает в острой фазе воспаления в 50—60 раз. При воспалительных заболеваниях уровни ОР, как правило, коррелируют с уровнями других позитивных реактантов острой фазы — СРБ, гаптоглобина, а1-антитрипсина, сывороточного липопротеина (Ledue T. et al., 1993).
Гаптоглобин
Гаптоглобин представляет собой а2-гликопротеин плазмы крови, наиболее характерным свойством которого является способность образовывать с гемоглобином трудно диссоциирующий комплекс. Гаптоглобин необратимо соединяется со свободным гемоглобином плазмы, предотвращая потерю железа через почки и защищая их от повреждающего действия гемоглобина. Последний, будучи связанным с гаптоглобином, доступен действию расщепляющих ферментов. Кроме того, гаптоглобин обладает некоторым сродством к лигандам сериновых протеаз. Сывороточный уровень гаптоглобина повышается у больных воспалительными и онкологическими заболеваниями, обычно в 2—3 раза (Назаров П.Г., 2001). Синтезируется в печени и секретируется в плазму. Печень эмбрионов не синтезирует гаптоглобин, синтез белка начинается после рождения (Назаров П.Г., 2001).
Характер влияния гаптоглобина на функции лейкоцитов свидетельствует о его противовоспалительной активности. Гаптоглобин ингибирует метаболизм нейтрофилов (Oh S., Pavlotsky N., 1990), снижает реакцию моноцитов на хемо-аттрактанты, угнетает пролиферативный ответ мононуклеаров крови человека in vitro на митогены (Samak R., Israel L., 1992) и подавляет продукцию антител.
Таким образом, на основании представленных данных можно сделать вывод о целесообразности использования БОФ в клинической практике для быстрой и точной диагностики сепсиса и других состояний, приводящих к повышению уровня данных компонентов плазмы крови.
Источник