Нарушение микроциркуляции при воспалении

Итак, альтерация тканей и последующее выделение медиаторов являются первой стадией воспаления. Уже на этой стадии очень быстро возникают нарушения местного крово- и лимфообращения, прежде всего со стороны микроциркуляторного русла. Реакция со стороны микроциркуляторного русла играет очень большую роль в патогенезе воспаления. Многие авторы утверждают, что весь «облик воспаления», все его особенности определяются в значительной степени реакцией микроциркуляторного русла, степенью изменения проницаемости сосудов и глубиной их поражения.

Воспаление характеризуется определенной динамикой изменения кровообращения, последовательностью сосудистых реакций (рис. 5.1).

Сначала происходит кратковременный спазм артериол. По данным некоторых авторов, он может длиться от 10—20 с до нескольких минут. Спазм возникает в результате непосредственного воздействия повреждающего агента на сосуды, что приводит к освобождению из поврежденных эндотелиальных клеток и тромбоцитов сосудосуживающих веществ — катехоламинов, лейкотриенов, эндотелинов. В развитии спазма может принимать участие рефлекторное повышение тонуса вазоконстрикторов. Спазм артериол — необязательная реакция, он возникает лишь в тех случаях, когда раздражитель, вызывающий воспаление, действует быстро и сильно.

Рис. 5.1. Изменение кровообращения в очаге воспаления:

1 — спазм сосудов; 2 — артериальная гиперемия (расширение капилляров, увеличение количества функционирующих капилляров); 3 — венозная гиперемия (усиление фильтрации)

Очень быстро спазм сосудов сменяется артериальной гиперемией, когда имеют место расширение артериол и капилляров, увеличение количества функционирующих капилляров, увеличение линейной и объемной скорости кровотока, повышение внутрикапиллярного давления и некоторое усиление процессов фильтрации. В основе развития воспалительной артериальной гиперемии лежат следующие механизмы:

• 1) рефлекторный — активация аксон-рефлекса, местного сосудорасширяющего рефлекса, который реализуется при раздражении чувствительных волокон, участвующих в восприятии боли и высвобождающих при этом сосудорасширяющие пептиды;
• 2) нейропаралитический (в силу пареза вазоконстрикторов в кислой среде происходит инактивация действия катехоламинов);
• 3) миопаралитический (за счет снижения базального тонуса сосудов). Падение базального тонуса обусловлено действием накапливающихся вазоактивных медиаторов воспаления и ионов водорода, которые расслабляют мышечные элементы стенки артериол и прекапилляров. Этот механизм является основным в развитии воспалительной артериальной гиперемии;
• 4) разрушение соединительной ткани вокруг сосудов. Жесткость капилляров в значительной мере (до 93%) определяется окружающей соединительной тканью. Распад соединительной ткани приводит к снижению механического противодействия растягивающему усилию давления крови внутри сосуда.

Активная артериальная гиперемия может продолжаться в течение нескольких часов и суток. Многие внешние признаки воспаления связаны как раз с развитием артериальной гиперемии.

Необходимо отметить одну особенность воспалительной артериальной гиперемии, отличающую ее от гиперемии невоспалительного характера. Эта особенность состоит в том, что капиллярная дилатация при воспалении носит первичный характер, она зависит не столько от притока крови по приносящим артериям, сколько от локальных изменений, происходящих в очаге воспаления. При этом капиллярная дилатация при воспалении более выражена.

По мере нарастания воспалительного процесса артериальная гиперемия сменяется венозной. Венозная гиперемия характеризуется замедлением кровотока, преимущественным расширением капилляров и венул, повышением в них гидростатического давления, резким усилением процессов фильтрации, нарушением реологических свойств крови, феноменом краевого стояния лейкоцитов и их эмиграцией. Факторы, влияющие на переход артериальной гиперемии в венозную, можно разделить на две группы: внутрисосудистые и вне- сосудистые. К внутрисосудистым факторам относятся сгущение крови вследствие перехода части плазмы из крови в воспаленную ткань, набухание эндотелия в кислой среде, пристеночное стояние лейкоцитов, образование микротромбов вследствие агрегации тромбоцитов и увеличения свертываемости крови, снижение сосудистого тонуса. Внесосудистые факторы — это избыточное накопление в очаге воспаления медиаторов воспаления с сосудорасширяющим действием, ионов водорода, сдавление экссудатом стенок вен и лимфатических сосудов, снижение упругости соединительной ткани.

Венозная гиперемия первоначально приводит к развитию престаза — толчкообразному, маятникообразному движению крови «вперед — назад». Во время систолы кровь движется от артерии к венам, во время диастолы — в противоположном направлении, так как кровь встречает препятствие к оттоку по венулам в виде возросшего в них кровяного давления. И наконец, движение крови из-за закупорки сосудов агрегатами клеток или микротромбами полностью прекращается, развивается стаз.

Благодаря венозной гиперемии и стазу в значительной степени ограничивается распространение патогенного агента, и воспаление, таким образом, выполняет свою защитную барьерную функцию.

При воспалении реакция сосудов стереотипна и развивается в 4 стадии:

1.Кратковременный преходящий спазм артериол и прекапилляров, со­провождающиеся развитием ишемии.

2.Расширение артериол, сопровождающееся ускорением кровотока и развитием артериальной гиперемии.

3.Дальнейшее расширение сосудов и замедление кровотока с развити­ем венозной гиперемии.

4.Развитие стаза и остановка кровотока.

Начальный спазм сосудов отчетливо выражен при быстро развиваю­щемся повреждении (ожог, травма) и менее заметен при постепенном разви­тии повреждения (инфекционный процесс). Причиной вазоконстрикции яв­ляется выделение под влиянием повреждающего фактора сосудосуживающих БАВ: катехоламинов из симпатических нервных окончаний, тромбоксана А2 из тромбоцитов, эндотелина-1 из поврежденных эндотелиоцитов. Кратковре­менность ишемии обусловлена быстрой инактивацией этих эффекторов и на­коплением вазодилататоров.

Расширение артериол, метартериол и прекапиллярных сфинктеров воз­никает в результате воздействия вазодилататоров: гистамина, кининов, окси­да азота и PgI2 (простациклина). В результате скорость кровотока в микро-циркуляторном русле повышается, возрастает количество функционирующих капилляров, увеличивается кровенаполнение тканей, улучшается их оксиге-нация — развивается артериальная гиперемия (см. главу «Нарушение перифе­рического кровотока»). Артериальная гиперемия сохраняется недолго (обыч­но 10-30 мин) и сменяется венозной гиперемией.

Развитие венозной гиперемии начинается с максимального расширения артериол и прекапиллярных сфинктеров, которые становятся резистентны к сосудосуживающим стимулам, а также с затруднения венозного оттока. Ско­рость кровотока в микроциркуляторных сосудах падает. Причинами этого состояния являются сдавление венул накапливающимся экссудатом, повы­шение тонуса их стенок под влиянием гистамина, действующего на Н1-рецепторы. Немаловажную роль в развитии венозной гиперемии имеет изме­нение реологических свойств крови — повышение ее вязкости в результате выхода жидкой части крови из сосудистого русла при экссудации и «сладжирования» форменных элементов.

Сладж эритроцитов — это прилипание их друг к другу вследствие адсорбции на их поверхности высокомолекулярных глобулинов (белков острой фазы воспаления), что снижает их поверхностный потенциал. Агрегаты эритроцитов формируют структуры напоминающие монетные столбики, которые значительно затрудняют кровоток. Накопление лейкоцитов у стенок посткапилляров и венул в процессе маргинации также способствует замедлению тока крови.

Закономерное развитие причин венозной гиперемии, приводит к стазу и прекращению кровотока в очаге воспаления.

Экстравазация жидкости ( экссудация )

Отличительной особенностью сосудистых изменений при воспалении является значительное повышение сосудистой проницаемости и выход бога­той белками жидкости (экссудата) в ткани. Потеря белков плазмой крови приводит к снижению внутрисосудистого онкотического давления и повы­шению онкотического давления интерстициальной жидкости. Совместно с повышением гидростатического давления в расширенных сосудах, это при­водит к значительному оттоку жидкости в ткани и формированию отека.

Повышение проницаемости сосудистой стенки при остром воспалении развивается в 3 фазы, каждая из которых обусловлена различными механиз­мами.

1. Ранняя преходящая фаза возникает вскоре после повреждения и про­должается 15-30 минут. Механизм повышения сосудистой проницаемости заключается в сокращении эндотелиоцитов и формировании промежутков между ними. Развивается эта реакция под действием гистамина, лейкотриенов, простагландинов и кининов в венулах и не затрагивает капилляры и артериолы.

2. Поздняя продленная фаза начинается через 2 часа после поврежде­ния и продолжается 24 часа и более. Повышается проницаемость капилляров и венул. Изменения в микрососудах являются следствием активации эндоте-лиоцитов и обеспечивается цитокинами (ИЛ-1, ФНО, ИФН-γ). Происходит перестройка цитоскелета эндотелиоцитов, что приводит к разрушению меж­клеточных контактов и втягиванию цитоплазматических отростков с образо­ванием щелей между соседними эндотелиоцитами. Важное значение имеет усиление транспорта через эндотелиоциты — трансцитоза за счет увеличения количества специфических транспортных органелл.

3.Раннее стойкое повышение проницаемости возникает вследствие прямого повреждения эндотелия, некроза эндотелиоцитов и их отделения от базальной мембраны. Подобная ситуация часто встречается при значитель­ной альтерации в результате ожогов или инфекции экзотоксинпродуцирующими возбудителями (например, Corynebacterium diphteriae, Str pyogenes). Повышение сосудистой проницаемости развивается сразу после поврежде­ния, продолжается несколько часов и наблюдается в артериолах, капиллярах и венулах.

Жидкость, выходящая из микрососудов при повышении их проницае­мости, содержащая большое количество белка и форменные элементы крови формирует экссудат, который накапливается в тканях и/или полостях тела при воспалении. Экссудат следует отличать от транссудата, формирующего­ся, в основном, в результате повышения гидростатического давления в сосу­дах без повышения их проницаемости (например, при сердечной недостаточ­ности). Для транссудата характерны удельная плотность < 1.012, отсутствие клеток и содержание белка < 2%; для экссудата — удельная плотность > 1.015, наличие клеток-участников воспаления и содержание белка > 2%.

Клеточный и химический состав экссудата имеет диагностическое зна­чение и зависит от причины воспаления, ткани, в которой развивается воспа­ление, реактивности организма и ряда других факторов.

Различают следующие типы экссудатов:

Серозный — содержит преимущественно альбумины в умеренной кон­центрации (3-5%) небольшое количество клеток, образуется на ранних ста­диях воспаления.

Катаральный (слизистый) — образуется при воспалении слизистых обо­лочек воздухоносных путей, ЖКТ. Отличается высоким содержанием муко-полисахаридов и секреторных антител (IgA), содержит лизоцим.

Фибринозный экссудат отличается высоким содержанием фибриногена, что является результатом значительного повышения проницаемости сосудов. При контакте с поврежденными тканями фибриноген превращается в фибрин и выпадает в виде ворсинчатых масс (на серозных оболочках) или пленки (на слизистых), вследствие чего экссудат уплотняется. Если фибринозная пленка расположена рыхло, поверхностно, легко отделяется без нарушения целостности слизистой, такое воспаление называется крупозным. Оно наблюдается в желудке, кишечнике, трахее, бронхах. В том случае, когда пленка плотно спаяна с подлежащей тканью и ее удаление обнажает язвенную поверхность, речь идет о дифтеритическом воспалении. Оно характерно для миндалин, полости рта, пищевода. Такое различие обусловлено характером эпителия слизистой оболочки и глубиной повреждения. Фибринозные пленки могут самопроизвольно отторгаться благодаря аутолизу, развертывающемуся вокруг очага, и демаркационному воспалению и выходить наружу; подвергаться ферментативному расплавлению или организации, т. е. прорастанию соединительной тканью с образованием соединительно-тканных сращений, или спаек. Фибринозный экссудат может наблюдаться при дифтерии, дизентерии, туберкулезе.

Гнойный — содержит большое количество лейкоцитов, фрагменты нек-ротизированных тканей. Образуется чаще всего при инфекциях, вызываемыхпиогенными бактериями (стафилококками, стрептококками, пневмококками

и др.).

Геморрагический — содержит большое количество белка и эритроцитов. Образуется при повреждениях сосудов с разрушением базальной мембраны, характерен для сибирской язвы, гриппозной пневмонии и др.

Смешанные формы экссудата могут быть самыми разнообразными (се-розно-фибринозный, гнойно-фибринозный и др.)

Биологическое значение экссудации состоит в том, что, являясь одним из основных компонентов воспаления как, патологического процесса, она выполняет вместе с тем важную защитную роль, которая заключается прежде всего в локализации воспалительного процесса.

Положительные последствия:

1. Экссудат разбавляет, снижает концентрацию повреждающих агентов и тем самым ослабляет их вредное воздействие.

У новорожденных и эмбрионов, у которых экссудация практи­чески не развивается, воспаление принимает характер альтеративного, проявляется тканевыми дистрофиями и некрозом.

2. С экссудатом в очаг воспаления поступают защитные факто­ры — иммуноглобулины, факторы свертывания крови и др.

3. Экссудат обладает бактерицидными свойствами.

4. Если в экссудате содержится фибрин, он блокирует лимфа­тические сосуды и препятствует резорбции и генерализации пов­реждающих факторов.

Отрицательные последствия:

1. Экссудат может механически смещать органы и ткани, тем самым нарушая их работу (экссудат в плевральной полости, пери­карде).

2. Экссудат может сдавливать ткани, обусловливая боль и повреждения (особенно в замкнутых полостях — при артритах, гай­моритах, пульпитах и др.).

3. Если происходит потеря экссудата или его удаление при медицинских манипуляциях — это может привести к обезвоживанию и белковому дефициту (при диарее, потере «плазмы» с обожженной кожи, нерациональном пункгировании при плевритах).

4. Резорбция экссудата может сопровождаться интоксикацией.

Скопление в ткани экссудата обусловливает такой внешний местный признак воспаления, как припухлость. Кроме того, наряду с действием брадикинина, гистамина, простагландинов, нейропептидов давление экссудата на окончания чувствительных нервов имеет некоторое значение в возникновении воспалительной боли.

Эмиграция лейкоцитов

Наряду с микроциркуляторными изменениями в очаге воспаления происходят характерные изменения функций ряда клеточных элемен­тов, обусловленные их активацией. Активируются эндотелиоциты, различные популяции лейкоцитов, тромбоциты, клетки соединитель­ной ткани и др. Эти клеточные процессы определяют защитную функ­цию воспаления.

Для обобщающей характеристики этих процессов приняты терми­ны: эмиграция клеточных элементов, то есть их выход за пределы микрососудов в ткани и пролиферация.

В ходе воспалительной реакции в результате внедрения пато­генных возбудителей или повреждения какой-либо другой природы имеет место активация макрофагов.

Это проявляется фагоцитозом и выделением большого количест­ва регуляторных молекул главным образом пептидной природы — цитокинов. Цитокины в свою очередь активируют множество других клеток-мишеней. Цитокины — интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8) и фактор некроза опухолей (ФНО) и др. в очаге воспаления активируют эндотелиоциты и нейтрофилы.

Активация эндотелиоцитов и нейтрофилов под влиянием ИЛ-1 и ФНО проявляется во-первых в появлении на их мембранах особых адгезивных молекул (адгезинов), относящихся к классам селектинов и интегринов. В результате нейтрофилы выходят из кровотока к со­судистой стенке и «прокатывается» по эндотелию, а затем «прили­пают» — фиксируются к эндотелиоцитам в местах межэндотелиальных контактов. Потом нейтрофилы формируют псевдоподии, проникающие между эндотелиальными клетками и как бы «переливаясь» в псевдо­подии в конце концов выходят за пределы сосудов. «Прокатывание» осуществляется с помощью адгезинов типа селектинов, «прилипание» и прохождение в межэндотелиальные пространства с помощью интегринов.

Неактивированные нейтрофилы и эндотелиоциты взаимодейство­вать не могут и эмиграция нейтрофилов не происходит.

Наследственный дефект по одному из адгезинов эндотелиоцитов (болезнь неадгезивных лейкоцитов) снижает сопротивляемость организма к инфекционным заболеваниям.

Активация эндотелиоцитов проявляется выделением в кровь нескольких прокоагулянтных факторов и их пролиферацией и при формировании грануляционной ткани.

Состояние активации эндотелиоцитов достигает пика за 4-6 часов после воздействия ИЛ-1 и других активаторов. Исходный уровень активности, в том числе освобождение мембраны от адгезинов, восстанавливается за 24-36 часов, если нет повторных акти­вирующих воздействий.

Мембрана нейтрофила быстро теряет адгезивные молекулы после прохождения нейтрофила через стенку капилляра.

Наряду с адгезивностью, активация нейтрофилов в очаге вос­паления проявляется хемотаксисом, фагоцитозом, бактерицидностью и апоптозом — запрограмированной гибелью нейтрофила после его выхода в ткани.

Хемотаксис обусловлен рядом факторов. Это моноцитарный цитокин йнтерлейкин-8 (ИЛ-8), метаболиты арахидоновой кислоты — лейкотриены, активированные компоненты системы комплемента, факторы, продуцируемые базофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами-эффекторами ГЗТ и мн. др.

Фагоцитоз — важнейший механизм защитного действия воспали­тельной реакции впервые описанный И.И. Мечниковым.

Бактерицидные механизмы нейтрофила разнообразны. Одним из важнейших является так называемый «респираторный взрыв» — резкое увеличение потребления О2 (в 10-15 раз) и внемитохондриального окисления. Образующиеся при этом свободные радикалы перекиси во­дорода, супероксидного аниона, гидроксильного радикала, синглетного кислорода повреждают микробы. Особо мощным повреждающим действием обладает система: миелопероксидаза + перекись водоро­да + галогены.

По современным представлениям, возможно, наиболее важным бактерицидным фактором является радикал NO -.

Хорошо известно бактерицидное действие таких факторов, как лизоцим, катионные белки, лактоферрин. Недавно были изучены пептиды с «антибиотическим» действием, так называемые дефензины.

Экзоцитоз нейтрофилов способствует проявлению их внекле­точной бактерицидности. В результате экзоцитоза, апоптоза выхо­дят также гидролитические лизосомальные ферменты. Это приводит к активации систем ограниченного протеслиза, а также простагландин-тромбоксановой системы и накоплению БАВ . Если ферментов очень много, может происходить расплавление тканевых структур и формирование таких форм гнойного воспаления, как абсцессы и флегмоны.

Преимущественная эмиграция нейтрофилов характерна для на­чального периода воспаления, они выполняют исключительно важную работу по очистке тканей от патогенных возбудителей и необрати­мо поврежденных фрагментов самих тканевых структур.

Постепенно начинает преобладать эмиграция моноцитов.Моноцит, покидая сосуд, превращается в экссудативный моно­цит-макрофаг, затем в незрелый и зрелый макрофаг. Зрелые макро­фаги по структурно-функциональным характеристикам разделяются на фагоцитарные и секреторные макрофаги.

В отличие от нейтрофилов, которые располагаются преимущест­венно в центре очага воспаления, макрофаги размещаются по пери­ферии, образуя своеобразный вал (предшественник грануляционного вала), отграничивающий очаг воспаления от неповрежденной ткани. Сначала формируется нейтрофильно-макрофагальный вал, затем макрофагальный и наконец, макрофагально-фибробластный вал, который непосредственно трансформируется в грануляционную ткань.

Фагоцитарная активность макрофагов значительно ниже актив­ности нейтрофилов, хотя они, так же как нейтрофилы, осуществляют «респираторный взрыв» и неокислительную бактерицидную активность.

Главной их функцией является отграничение очага воспаления, предотвращение дальнейшей агрессии и создание условий для анти­генной стимуляции для Т- иВ-лимфоцитов, тем самым макрофаги участвуют в формировании специфического иммунного ответа на системном уровне.

Выделяя цитокины (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8), колониестимулирующие факторы — КСФ и многие другие, макрофаги осуществляют аутокринную (в отношении других макрофагов), паракринную (в отноше­нии других клеток, находящихся в непосредственной близости: эндотелиоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов и др.) и эндокринную (системную на уровне всего организма) регуляторные функции. Например, ИЛ-1 и ФНО (в несколько меньшей степени) стимулируют тепловой центр — вызывая лихорадку, ИЛ-1 — костный мозг, мобилизуя из костного мозга уже созревшие нейтрофилы в периферическую кровь — эффект в течение 24 часов, ИЛ-1, ИЛ-3, колониестимулирущие факторы усиливают миелопоэз и появление незрелых форм нейтрофилов в крови, ИЛ-1 стимулируют поступление в кровь стрессовых гормонов: кортикотропина и глюкокортикоидов

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

Пролиферация — завершающая стадия воспаления — характеризуется увеличением числа стромальных и, как правило, паренхиматозных клеток ,

также образованием межклеточного вещества в очаге воспаления. Эти про­цессы направлены на регенерацию альтерированных и замещение разрушен­ных тканевых элементов. Существенное значение на этом этапе воспаления имеют различные БАВ, стимулирующие пролиферацию клеток (митогены).

Пролиферативные процессы при остром воспалении начинаются вско­ре после воздействия флогогенного агента на ткань и более выражены по периферии зоны воспаления. Одним из условий оптимального течения проли­ферации является затухание процессов альтерации и экссудации.

Размножение соединительнотканных элементов сопровождается активным биосинтезом коллагена. Молодая грануляционная ткань постепенно заменяется зрелой фиброзной, а затем рубцовой тканью.

Таким образом, воспалительная пролиферация постепенно пере­ходит в процесс регенерации, репарации, восстановления ткани, поврежденной или даже разрушенной воспалительной альтерацией.

Однако процесс рубцевания носит обратный, управляемый характер. Дело в том, что при контактном взаимодействии коллагеновые волокна тормозят деление фибробластов и коллагеногенез в них, и даже способствуют деградации и гибели фибробластов.

Коллагенокластические фибробласты, напротив, при контакте с коллагеном стимулируются.

Таким образом, осуществляется обратная связь, приостанавли­вающая разрастание рубцовой ткани в очаге воспаления и приводя­щая к обратному развитию грубого фиброзного рубца. Нарушения равновесия в этой системе могут проявиться в недостаточно актив­ном размножении клеток и сниженном биосинтезе коллагена, что клинически проявляется в форме вялотекущих нагноительных процес­сов и незаживающих трофических язв. Избыточная неконтролируемая активность приводит к грубым деформирующим и нарушающим функции рубцам и склерозированию паренхиматозных органов, например, при хронических инфекционных поражениях (пневмония и склероз легких) или интоксикациях (хронический гепатит и цирроз печени при алко­голизме).

Размножение эндотелиоцитов играет решающую роль в формиро­вании сети грануляционной ткани.

Пролиферация макрофагов наблюдается при ГЗТ и хроническом специфическом инфекционном воспалении, протекающем в форме инфекционных гранулем. Происходит не только деление макрофагов, но и их дифференцировка: они превращаются в эпителиоидные игигантские многоядерные клетки Лангганса.

Пролиферация и дифференцировка фибробластов и эндотелиоцитов стимулируется многочисленными факторами роста, которые про­дуцируются многими клеточными элементами: макрофагами (ИЛ-1, фактор некроза опухолей, макрофагальный фактор роста и пр.), тромбоцитами (тромбоцитарный фактор роста и др.), эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами-эффекторами, а также ростовыми факторами плазмы.