Нарушение кровообращения и микроциркуляции в очаге воспаления

Нарушение микроциркуляции в очаге воспаления характеризуется изменением тонуса микроциркуляторных сосудов, усиленным током жидкой части крови за пределы сосуда (т.е. экссудацией) и выходом форменных элементов крови (т.е. эмиграцией).

Для сосудистой реакции характерны 4 стадии:

1) кратковременный спазм сосудов,

2) артериальная гиперемия,

3) венозная гиперемия,

4) стаз.

Спазм сосудов возникает при действии повреждающего агента на ткани и связан с тем, что вазоконстрикторы возбуждаются первыми, поскольку они чувствительнее вазодилятаторов. Спазм длится до 40 секунд и быстро сменяется артериальной гиперемией. Артериальная гиперемия формируется следующими тремя путями: а) как результат паралича вазоконстрикторов; б) как результат воздействия медиаторов с сосудорасширяющей активностью; в) как результат реализации аксон-рефлекса.

Расслабляются прекапиллярные сфинктеры, увеличивается число функционирующих капилляров и кровоток через сосуды поврежденного участка может в десятки раз превышать таковой неповрежденной ткани.

Расширение микроциркуляторных сосудов, увеличение количества функционирующих капилляров и повышенное кровенаполнение органа определяет первый макроскопический признак воспаления — покраснение. Если воспаление развивается в коже, температура которой ниже температуры притекающей крови, то температура воспаленного участка повышается — возникает жар. Поскольку в первое время после повреждения линейная и объемная скорость кровотока в участке воспаления достаточно велики, то оттекающая из очага воспаления кровь содержит большее количество кислорода и меньшее количество восстановленного гемоглобина и поэтому имеет яркокрасную окраску. Артериальная гиперемия при воспалении сохраняется недолго (от 15 минут до часа) и всегда переходит в венозную гиперемию, при которой увеличенное кровенаполнение органа сочетается с замедлением и даже полным прекращением капиллярного кровотока.

Венозная гиперемия начинается с максимального расширения прекапиллярных сфинктеров, которые становятся нечувствительными к вазоконстрикторным стимулам и венозный отток затрудняется. После этого замедляется ток крови в капиллярах и приносящих артериолах. Главной причиной развития венозной гиперемии является экссудация — выход жидкой части крови из микроциркуляторного русла в окружающую ткань. Экссудация сопровождается повышением вязкости крови, периферическое сопротивление кровотоку возрастает, скорость тока крови падает. Кроме того, экссудат сдавливает венозные сосуды, что затрудняет венозный отток и также усиливает венозную гиперемию. Развитию венозной гиперемии способствует набухание в кислой среде форменных элементов крови, сгущение крови, нарушение десмосом, краевое стояние лейкоцитов, образование микротромбов. Кровоток постепенно замедляется и приобретает новые качественные особенности из-за повышения гидростатического давления в сосудах: кровь начинает двигаться толчкообразно, когда в момент систолы сердца кровь продвигается вперед, а в момент диастолы кровь останавливается. При дальнейшем повышении гидростатического давления кровь в систолу продвигается вперед, а в момент диастолы возвращается обратно — т.е.возникает маятникообразное движение. Толчкообразное и маятникообразное движение крови определяет возникновение пульсирующей боли. Постепенно экссудация вызывает развитие стаза — обычное явление при воспалении. Как правило, стаз возникает в отдельных сосудах венозной части микроциркуляторного русла из-за резкого повышения ее проницаемости. При этом жидкая часть крови быстро переходит во внесосудистое пространство и сосуд остается заполненным массой плотноприлежащих друг к другу форменных элементов крови. Высокая вязкость такой массы делает невозможным продвижение ее по сосудам и возникает стаз. Эритроциты образуют «монетные столбики», границы между ними постепенно стираются и образуется сплошная масса в просвете сосуда — сладж (от англ. sludge — тина, грязь).

При воспалении реакция сосудов стереотипна и развивается в 4 стадии:

1.Кратковременный преходящий спазм артериол и прекапилляров, со­провождающиеся развитием ишемии.

2.Расширение артериол, сопровождающееся ускорением кровотока и развитием артериальной гиперемии.

3.Дальнейшее расширение сосудов и замедление кровотока с развити­ем венозной гиперемии.

4.Развитие стаза и остановка кровотока.

Начальный спазм сосудов отчетливо выражен при быстро развиваю­щемся повреждении (ожог, травма) и менее заметен при постепенном разви­тии повреждения (инфекционный процесс). Причиной вазоконстрикции яв­ляется выделение под влиянием повреждающего фактора сосудосуживающих БАВ: катехоламинов из симпатических нервных окончаний, тромбоксана А2 из тромбоцитов, эндотелина-1 из поврежденных эндотелиоцитов. Кратковре­менность ишемии обусловлена быстрой инактивацией этих эффекторов и на­коплением вазодилататоров.

Расширение артериол, метартериол и прекапиллярных сфинктеров воз­никает в результате воздействия вазодилататоров: гистамина, кининов, окси­да азота и PgI2 (простациклина). В результате скорость кровотока в микро-циркуляторном русле повышается, возрастает количество функционирующих капилляров, увеличивается кровенаполнение тканей, улучшается их оксиге-нация — развивается артериальная гиперемия (см. главу «Нарушение перифе­рического кровотока»). Артериальная гиперемия сохраняется недолго (обыч­но 10-30 мин) и сменяется венозной гиперемией.

Развитие венозной гиперемии начинается с максимального расширения артериол и прекапиллярных сфинктеров, которые становятся резистентны к сосудосуживающим стимулам, а также с затруднения венозного оттока. Ско­рость кровотока в микроциркуляторных сосудах падает. Причинами этого состояния являются сдавление венул накапливающимся экссудатом, повы­шение тонуса их стенок под влиянием гистамина, действующего на Н1-рецепторы. Немаловажную роль в развитии венозной гиперемии имеет изме­нение реологических свойств крови — повышение ее вязкости в результате выхода жидкой части крови из сосудистого русла при экссудации и «сладжирования» форменных элементов.

Сладж эритроцитов — это прилипание их друг к другу вследствие адсорбции на их поверхности высокомолекулярных глобулинов (белков острой фазы воспаления), что снижает их поверхностный потенциал. Агрегаты эритроцитов формируют структуры напоминающие монетные столбики, которые значительно затрудняют кровоток. Накопление лейкоцитов у стенок посткапилляров и венул в процессе маргинации также способствует замедлению тока крови.

Закономерное развитие причин венозной гиперемии, приводит к стазу и прекращению кровотока в очаге воспаления.

Экстравазация жидкости ( экссудация )

Отличительной особенностью сосудистых изменений при воспалении является значительное повышение сосудистой проницаемости и выход бога­той белками жидкости (экссудата) в ткани. Потеря белков плазмой крови приводит к снижению внутрисосудистого онкотического давления и повы­шению онкотического давления интерстициальной жидкости. Совместно с повышением гидростатического давления в расширенных сосудах, это при­водит к значительному оттоку жидкости в ткани и формированию отека.

Повышение проницаемости сосудистой стенки при остром воспалении развивается в 3 фазы, каждая из которых обусловлена различными механиз­мами.

1. Ранняя преходящая фаза возникает вскоре после повреждения и про­должается 15-30 минут. Механизм повышения сосудистой проницаемости заключается в сокращении эндотелиоцитов и формировании промежутков между ними. Развивается эта реакция под действием гистамина, лейкотриенов, простагландинов и кининов в венулах и не затрагивает капилляры и артериолы.

2. Поздняя продленная фаза начинается через 2 часа после поврежде­ния и продолжается 24 часа и более. Повышается проницаемость капилляров и венул. Изменения в микрососудах являются следствием активации эндоте-лиоцитов и обеспечивается цитокинами (ИЛ-1, ФНО, ИФН-γ). Происходит перестройка цитоскелета эндотелиоцитов, что приводит к разрушению меж­клеточных контактов и втягиванию цитоплазматических отростков с образо­ванием щелей между соседними эндотелиоцитами. Важное значение имеет усиление транспорта через эндотелиоциты — трансцитоза за счет увеличения количества специфических транспортных органелл.

3.Раннее стойкое повышение проницаемости возникает вследствие прямого повреждения эндотелия, некроза эндотелиоцитов и их отделения от базальной мембраны. Подобная ситуация часто встречается при значитель­ной альтерации в результате ожогов или инфекции экзотоксинпродуцирующими возбудителями (например, Corynebacterium diphteriae, Str pyogenes). Повышение сосудистой проницаемости развивается сразу после поврежде­ния, продолжается несколько часов и наблюдается в артериолах, капиллярах и венулах.

Жидкость, выходящая из микрососудов при повышении их проницае­мости, содержащая большое количество белка и форменные элементы крови формирует экссудат, который накапливается в тканях и/или полостях тела при воспалении. Экссудат следует отличать от транссудата, формирующего­ся, в основном, в результате повышения гидростатического давления в сосу­дах без повышения их проницаемости (например, при сердечной недостаточ­ности). Для транссудата характерны удельная плотность < 1.012, отсутствие клеток и содержание белка < 2%; для экссудата — удельная плотность > 1.015, наличие клеток-участников воспаления и содержание белка > 2%.

Клеточный и химический состав экссудата имеет диагностическое зна­чение и зависит от причины воспаления, ткани, в которой развивается воспа­ление, реактивности организма и ряда других факторов.

Различают следующие типы экссудатов:

Серозный — содержит преимущественно альбумины в умеренной кон­центрации (3-5%) небольшое количество клеток, образуется на ранних ста­диях воспаления.

Катаральный (слизистый) — образуется при воспалении слизистых обо­лочек воздухоносных путей, ЖКТ. Отличается высоким содержанием муко-полисахаридов и секреторных антител (IgA), содержит лизоцим.

Фибринозный экссудат отличается высоким содержанием фибриногена, что является результатом значительного повышения проницаемости сосудов. При контакте с поврежденными тканями фибриноген превращается в фибрин и выпадает в виде ворсинчатых масс (на серозных оболочках) или пленки (на слизистых), вследствие чего экссудат уплотняется. Если фибринозная пленка расположена рыхло, поверхностно, легко отделяется без нарушения целостности слизистой, такое воспаление называется крупозным. Оно наблюдается в желудке, кишечнике, трахее, бронхах. В том случае, когда пленка плотно спаяна с подлежащей тканью и ее удаление обнажает язвенную поверхность, речь идет о дифтеритическом воспалении. Оно характерно для миндалин, полости рта, пищевода. Такое различие обусловлено характером эпителия слизистой оболочки и глубиной повреждения. Фибринозные пленки могут самопроизвольно отторгаться благодаря аутолизу, развертывающемуся вокруг очага, и демаркационному воспалению и выходить наружу; подвергаться ферментативному расплавлению или организации, т. е. прорастанию соединительной тканью с образованием соединительно-тканных сращений, или спаек. Фибринозный экссудат может наблюдаться при дифтерии, дизентерии, туберкулезе.

Гнойный — содержит большое количество лейкоцитов, фрагменты нек-ротизированных тканей. Образуется чаще всего при инфекциях, вызываемыхпиогенными бактериями (стафилококками, стрептококками, пневмококками

и др.).

Геморрагический — содержит большое количество белка и эритроцитов. Образуется при повреждениях сосудов с разрушением базальной мембраны, характерен для сибирской язвы, гриппозной пневмонии и др.

Смешанные формы экссудата могут быть самыми разнообразными (се-розно-фибринозный, гнойно-фибринозный и др.)

Биологическое значение экссудации состоит в том, что, являясь одним из основных компонентов воспаления как, патологического процесса, она выполняет вместе с тем важную защитную роль, которая заключается прежде всего в локализации воспалительного процесса.

Положительные последствия:

1. Экссудат разбавляет, снижает концентрацию повреждающих агентов и тем самым ослабляет их вредное воздействие.

У новорожденных и эмбрионов, у которых экссудация практи­чески не развивается, воспаление принимает характер альтеративного, проявляется тканевыми дистрофиями и некрозом.

2. С экссудатом в очаг воспаления поступают защитные факто­ры — иммуноглобулины, факторы свертывания крови и др.

3. Экссудат обладает бактерицидными свойствами.

4. Если в экссудате содержится фибрин, он блокирует лимфа­тические сосуды и препятствует резорбции и генерализации пов­реждающих факторов.

Отрицательные последствия:

1. Экссудат может механически смещать органы и ткани, тем самым нарушая их работу (экссудат в плевральной полости, пери­карде).

2. Экссудат может сдавливать ткани, обусловливая боль и повреждения (особенно в замкнутых полостях — при артритах, гай­моритах, пульпитах и др.).

3. Если происходит потеря экссудата или его удаление при медицинских манипуляциях — это может привести к обезвоживанию и белковому дефициту (при диарее, потере «плазмы» с обожженной кожи, нерациональном пункгировании при плевритах).

4. Резорбция экссудата может сопровождаться интоксикацией.

Скопление в ткани экссудата обусловливает такой внешний местный признак воспаления, как припухлость. Кроме того, наряду с действием брадикинина, гистамина, простагландинов, нейропептидов давление экссудата на окончания чувствительных нервов имеет некоторое значение в возникновении воспалительной боли.

Эмиграция лейкоцитов

Наряду с микроциркуляторными изменениями в очаге воспаления происходят характерные изменения функций ряда клеточных элемен­тов, обусловленные их активацией. Активируются эндотелиоциты, различные популяции лейкоцитов, тромбоциты, клетки соединитель­ной ткани и др. Эти клеточные процессы определяют защитную функ­цию воспаления.

Для обобщающей характеристики этих процессов приняты терми­ны: эмиграция клеточных элементов, то есть их выход за пределы микрососудов в ткани и пролиферация.

В ходе воспалительной реакции в результате внедрения пато­генных возбудителей или повреждения какой-либо другой природы имеет место активация макрофагов.

Это проявляется фагоцитозом и выделением большого количест­ва регуляторных молекул главным образом пептидной природы — цитокинов. Цитокины в свою очередь активируют множество других клеток-мишеней. Цитокины — интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8) и фактор некроза опухолей (ФНО) и др. в очаге воспаления активируют эндотелиоциты и нейтрофилы.

Активация эндотелиоцитов и нейтрофилов под влиянием ИЛ-1 и ФНО проявляется во-первых в появлении на их мембранах особых адгезивных молекул (адгезинов), относящихся к классам селектинов и интегринов. В результате нейтрофилы выходят из кровотока к со­судистой стенке и «прокатывается» по эндотелию, а затем «прили­пают» — фиксируются к эндотелиоцитам в местах межэндотелиальных контактов. Потом нейтрофилы формируют псевдоподии, проникающие между эндотелиальными клетками и как бы «переливаясь» в псевдо­подии в конце концов выходят за пределы сосудов. «Прокатывание» осуществляется с помощью адгезинов типа селектинов, «прилипание» и прохождение в межэндотелиальные пространства с помощью интегринов.

Неактивированные нейтрофилы и эндотелиоциты взаимодейство­вать не могут и эмиграция нейтрофилов не происходит.

Наследственный дефект по одному из адгезинов эндотелиоцитов (болезнь неадгезивных лейкоцитов) снижает сопротивляемость организма к инфекционным заболеваниям.

Активация эндотелиоцитов проявляется выделением в кровь нескольких прокоагулянтных факторов и их пролиферацией и при формировании грануляционной ткани.

Состояние активации эндотелиоцитов достигает пика за 4-6 часов после воздействия ИЛ-1 и других активаторов. Исходный уровень активности, в том числе освобождение мембраны от адгезинов, восстанавливается за 24-36 часов, если нет повторных акти­вирующих воздействий.

Мембрана нейтрофила быстро теряет адгезивные молекулы после прохождения нейтрофила через стенку капилляра.

Наряду с адгезивностью, активация нейтрофилов в очаге вос­паления проявляется хемотаксисом, фагоцитозом, бактерицидностью и апоптозом — запрограмированной гибелью нейтрофила после его выхода в ткани.

Хемотаксис обусловлен рядом факторов. Это моноцитарный цитокин йнтерлейкин-8 (ИЛ-8), метаболиты арахидоновой кислоты — лейкотриены, активированные компоненты системы комплемента, факторы, продуцируемые базофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами-эффекторами ГЗТ и мн. др.

Фагоцитоз — важнейший механизм защитного действия воспали­тельной реакции впервые описанный И.И. Мечниковым.

Бактерицидные механизмы нейтрофила разнообразны. Одним из важнейших является так называемый «респираторный взрыв» — резкое увеличение потребления О2 (в 10-15 раз) и внемитохондриального окисления. Образующиеся при этом свободные радикалы перекиси во­дорода, супероксидного аниона, гидроксильного радикала, синглетного кислорода повреждают микробы. Особо мощным повреждающим действием обладает система: миелопероксидаза + перекись водоро­да + галогены.

По современным представлениям, возможно, наиболее важным бактерицидным фактором является радикал NO -.

Хорошо известно бактерицидное действие таких факторов, как лизоцим, катионные белки, лактоферрин. Недавно были изучены пептиды с «антибиотическим» действием, так называемые дефензины.

Экзоцитоз нейтрофилов способствует проявлению их внекле­точной бактерицидности. В результате экзоцитоза, апоптоза выхо­дят также гидролитические лизосомальные ферменты. Это приводит к активации систем ограниченного протеслиза, а также простагландин-тромбоксановой системы и накоплению БАВ . Если ферментов очень много, может происходить расплавление тканевых структур и формирование таких форм гнойного воспаления, как абсцессы и флегмоны.

Преимущественная эмиграция нейтрофилов характерна для на­чального периода воспаления, они выполняют исключительно важную работу по очистке тканей от патогенных возбудителей и необрати­мо поврежденных фрагментов самих тканевых структур.

Постепенно начинает преобладать эмиграция моноцитов.Моноцит, покидая сосуд, превращается в экссудативный моно­цит-макрофаг, затем в незрелый и зрелый макрофаг. Зрелые макро­фаги по структурно-функциональным характеристикам разделяются на фагоцитарные и секреторные макрофаги.

В отличие от нейтрофилов, которые располагаются преимущест­венно в центре очага воспаления, макрофаги размещаются по пери­ферии, образуя своеобразный вал (предшественник грануляционного вала), отграничивающий очаг воспаления от неповрежденной ткани. Сначала формируется нейтрофильно-макрофагальный вал, затем макрофагальный и наконец, макрофагально-фибробластный вал, который непосредственно трансформируется в грануляционную ткань.

Фагоцитарная активность макрофагов значительно ниже актив­ности нейтрофилов, хотя они, так же как нейтрофилы, осуществляют «респираторный взрыв» и неокислительную бактерицидную активность.

Главной их функцией является отграничение очага воспаления, предотвращение дальнейшей агрессии и создание условий для анти­генной стимуляции для Т- иВ-лимфоцитов, тем самым макрофаги участвуют в формировании специфического иммунного ответа на системном уровне.

Выделяя цитокины (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8), колониестимулирующие факторы — КСФ и многие другие, макрофаги осуществляют аутокринную (в отношении других макрофагов), паракринную (в отноше­нии других клеток, находящихся в непосредственной близости: эндотелиоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов и др.) и эндокринную (системную на уровне всего организма) регуляторные функции. Например, ИЛ-1 и ФНО (в несколько меньшей степени) стимулируют тепловой центр — вызывая лихорадку, ИЛ-1 — костный мозг, мобилизуя из костного мозга уже созревшие нейтрофилы в периферическую кровь — эффект в течение 24 часов, ИЛ-1, ИЛ-3, колониестимулирущие факторы усиливают миелопоэз и появление незрелых форм нейтрофилов в крови, ИЛ-1 стимулируют поступление в кровь стрессовых гормонов: кортикотропина и глюкокортикоидов

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

Пролиферация — завершающая стадия воспаления — характеризуется увеличением числа стромальных и, как правило, паренхиматозных клеток ,

также образованием межклеточного вещества в очаге воспаления. Эти про­цессы направлены на регенерацию альтерированных и замещение разрушен­ных тканевых элементов. Существенное значение на этом этапе воспаления имеют различные БАВ, стимулирующие пролиферацию клеток (митогены).

Пролиферативные процессы при остром воспалении начинаются вско­ре после воздействия флогогенного агента на ткань и более выражены по периферии зоны воспаления. Одним из условий оптимального течения проли­ферации является затухание процессов альтерации и экссудации.

Размножение соединительнотканных элементов сопровождается активным биосинтезом коллагена. Молодая грануляционная ткань постепенно заменяется зрелой фиброзной, а затем рубцовой тканью.

Таким образом, воспалительная пролиферация постепенно пере­ходит в процесс регенерации, репарации, восстановления ткани, поврежденной или даже разрушенной воспалительной альтерацией.

Однако процесс рубцевания носит обратный, управляемый характер. Дело в том, что при контактном взаимодействии коллагеновые волокна тормозят деление фибробластов и коллагеногенез в них, и даже способствуют деградации и гибели фибробластов.

Коллагенокластические фибробласты, напротив, при контакте с коллагеном стимулируются.

Таким образом, осуществляется обратная связь, приостанавли­вающая разрастание рубцовой ткани в очаге воспаления и приводя­щая к обратному развитию грубого фиброзного рубца. Нарушения равновесия в этой системе могут проявиться в недостаточно актив­ном размножении клеток и сниженном биосинтезе коллагена, что клинически проявляется в форме вялотекущих нагноительных процес­сов и незаживающих трофических язв. Избыточная неконтролируемая активность приводит к грубым деформирующим и нарушающим функции рубцам и склерозированию паренхиматозных органов, например, при хронических инфекционных поражениях (пневмония и склероз легких) или интоксикациях (хронический гепатит и цирроз печени при алко­голизме).

Размножение эндотелиоцитов играет решающую роль в формиро­вании сети грануляционной ткани.

Пролиферация макрофагов наблюдается при ГЗТ и хроническом специфическом инфекционном воспалении, протекающем в форме инфекционных гранулем. Происходит не только деление макрофагов, но и их дифференцировка: они превращаются в эпителиоидные игигантские многоядерные клетки Лангганса.

Пролиферация и дифференцировка фибробластов и эндотелиоцитов стимулируется многочисленными факторами роста, которые про­дуцируются многими клеточными элементами: макрофагами (ИЛ-1, фактор некроза опухолей, макрофагальный фактор роста и пр.), тромбоцитами (тромбоцитарный фактор роста и др.), эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами-эффекторами, а также ростовыми факторами плазмы.