Межклеточные взаимодействия в воспалении
МЕЖКЛЕ́ТОЧНЫЕ ВЗАИМОДЕ́ЙСТВИЯ, процессы, обеспечивающие формирование тканей и обмен информацией между клетками, необходимый для интеграции их функций. Совр. знания о М. в. основаны гл. обр. на данных, полученных с помощью культуры клеток; наиболее изучены у животных. Различают контактные и гуморально-опосредованные межклеточные взаимодействия.
Контактные М. в. в многоклеточных организмах осуществляются с участием белков поверхности клеток (взаимно комплементарных или идентичных), обеспечивающих их адгезию. К белкам адгезии относят: кадгерины, активность которых проявляется в присутствии ионов Са2+; селектины, взаимодействующие с углеводными структурами клеточной поверхности; интегрины, связывающие рецепторные молекулы поверхности клеток или белки межклеточного матрикса, и ряд др. групп белковых молекул. В наибольшей степени сигнальная функция присуща интегринам. Они способны передавать информацию как с поверхности внутрь клетки, так и в обратном направлении. Часть интегринов цитоплазмы клеток связана с белками цитоскелета и сигнальными ферментами (протеинкиназами). При участии интегринов эти белки концентрируются в зонах контакта клеток с внеклеточным матриксом и др. клетками (фокальные контакты), что обусловливает изменение формы и функциональных свойств клетки и активацию ряда генов. Участие цитоскелета обеспечивает большую прочность межклеточных соединений, что особенно важно для клеточных пластов, подвергающихся механич. нагрузкам (напр., покровного эпителия или эндотелия артерий).
Контактные М. в. играют ключевую роль в процессах эмбрионального гистогенеза; во взрослом организме они важны прежде всего для поддержания тканевого гомеостаза. Присутствие на плазматич. мембране разл. белков адгезии и способность клеток регулировать их количество и активность позволяют им избирательно взаимодействовать с клетками определённых типов, перемещаться на поверхности внеклеточного матрикса или прикрепляться к нему. Интегрины и связанные с ними сигнальные молекулы участвуют в реализации феномена контактного ингибирования – торможения клеточного деления при контактах клеток между собой. В норме этот механизм обеспечивает контроль за численностью клеток в морфологич. структурах и органах. Его нарушение в раковых клетках обусловливает неограниченный рост опухолей. Межклеточная адгезия (слипание) тромбоцитов, обусловленная интегринами, лежит в основе ограничения кровотечения (гемостаза).
Гуморально-опосредованные М. в. обусловлены секрецией клетками химич. веществ – медиаторов, которые действуют на специфич. рецепторы клеток-мишеней, вызывая определённые реакции этих клеток. Медиаторы М. в. разделяют на близкодействующие и дальнодействующие. Близкодействующие медиаторы быстро утилизируются или разрушаются и воздействуют лишь на клетки ближайшего окружения. К ним относят нервные медиаторы, цитокины и ростовые факторы, т. е. медиаторы, обеспечивающие локальный контроль гистогенеза, кроветворения, иммунного ответа, а также нервную регуляцию физиологич. функций. Дальнодействующие медиаторы, гл. обр. гормоны, оказывают действие на клетки-мишени, отдалённые от клеток-продуцентов; они обеспечивают системную регуляцию функций организма и редко рассматриваются в контексте межклеточных взаимодействий.
К числу М. в., в которых сочетаются контактные и гуморальные механизмы, относятся взаимодействия, осуществляемые с помощью межклеточных синапсов. Классич. вариантом последних служат синапсы, которые образуют нервные клетки с клетками-мишенями. Их назначение состоит в обеспечении эффективности химич. сигнализации, в которой участвуют медиаторы, выделяемые нервной клеткой и влияющие на конкретную клетку-мишень. Наряду с нервными синапсами у высших животных образуются т. н. иммунные синапсы – врем. надмолекулярные структуры, формирующиеся при представлении антигена антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам. Их функция – оптимизировать распознавание антигена путём сосредоточения в зоне контакта необходимых рецепторных и сигнальных молекул.
Сочетание контактных и гуморально-опосредованных М. в. необходимо для обеспечения миграции клеток в организме, в частности выхода лейкоцитов из сосудистого русла в ткани, который постоянно происходит в норме и резко усиливается при воспалении. При этом контактные М. в., осуществляемые с участием селектинов и интегринов, необходимы для преодоления тканевых и сосудистых барьеров, а также для взаимодействия с внеклеточным матриксом. Направление движения клеток в очаг воспаления определяется разновидностью близкодействующих гуморальных факторов – хемоаттрактантов, которые образуются как патогенными микроорганизмами, так и клетками организма-хозяина. В органах кроветворения и лимфообразования (костный мозг, тимус и др.) межклеточные контакты, а также цитокины и пептидные факторы, выделяемые клетками стромы, поддерживают жизнеспособность, пролиферацию и дифференцировку развивающихся клеток крови. В иммунной системе М. в., осуществляемые с участием молекул адгезии и цитокинов, служат источником вспомогат. стимулов для дифференцировки клеток-эффекторов. Напр., Т-лимфоциты-хелперы оказывают «помощь» В-лимфоцитам, цитотоксич. Т-лимфоцитам и макрофагам в процессе иммунного ответа. Через М. в., как контактные, так и опосредованные гуморальными факторами, реализуется гомеостатич. контроль численности клеток иммунной системы.
Генетич. дефекты, приводящие к ослаблению экспрессии белков адгезии, обычно проявляются в нарушении развития в эмбриональном периоде и приводят к гибели плода. У человека описаны иммунодефициты, связанные с генетически обусловленным недостатком синтеза молекул адгезии. При этих заболеваниях нарушается поступление лейкоцитов в очаги бактериальной инфекции. Одной из причин повышенной кровоточивости у человека является генетич. дефект интегриновых рецепторов тромбоцитов: свёртывание крови замедляется, хотя количество тромбоцитов может оставаться неизменным. См. также Межклеточные соединения.
Источник
Межклеточные взаимодействия — это взаимодействия клеток друг с другом.Могут быть как дистантными,на расстоянии, так и контактными.Дистантные взаимодействия осуществляются при помощи растворимых веществ, секретируемых клетками в окружающую их среду и воздействующих на другие клетки. Эти вещества называются медиаторами,или посредниками. В качестве медиаторов могут выступать гормоны, биогенные амины, антитела и многие другие биологически активные вещества, эти вещества воздействуют на репепторный аппарат клеток, с которыми взаимодействует выделившая медиатор клетка. Следовательно, дистантные межклеточные взаимодействия опосредуют действие на клетки гормонов, имеют место при иммунном ответе, эмбриональном развитии (эмбриональная индукция,см. эмбриологию) и при многих других важных клеточных реакциях.
Кроме того, в многоклеточном организме все клетки связаны между собой при помощи межклеточных контактов (контактные межклеточные взаимодействия). Контактные взаимодействия состоят из нескольких фаз и включают как начальный этап дистантные взаимодействия:
1. Узнавание одной клеткой другой клетки (может быть дистантным при посредстве медиаторов и контактным при посредстве рецепторов).
2. Установление между клетками непрочных связей.
3. Формирование устойчивых межклеточных контактов. Вторая и третья фазы осуществляются при помощи молекул клеточной адгезии.
Все межклеточные контакты делятся на три основных типа (рис. 3.15, 3.16):
1. Адгезионные контакты,которые механически соединяют клетки между собой. Основной тип адгезионных контактов — десмосомы. Бывают трех типов:
— точечные десмосомы (пятно десмосомы). Они скрепляют клетки в отдельных местах. При этом с внутренней стороны клеточных мембран двух
клеток находится электрошюплотная пластинка, связанная с сетью кератиновых микрофиламент. Эти филаменты заканчиваются в пластинке или проходят мдоль ее поверхности. Прилегающие друг к другу пластинки двух клеток соединены через межклеточное пространство волокнами из белка неизвестной природы. В межклеточном пространстве есть электронноплотный материал;
— опоясывающие десмосомы (зоны десмосомы). Они идут вблизи апи-кального конца клеток по их периметру в виде полосы. Эта полоса состоит из пучков актиновых филаментов, локализующихся со стороны цитоплазмы. В межклеточном пространстве есть электронноплотный материал;
— полудесмосомы. Представляют собой как бы половинку точечной десмосомы. Прикрепляют эпителиальные клетки к базальной мембране.
В функционировании адгезионных контактов важную роль играют адгезионные молекулы, такие, как Е-кадгерин, дссмоколлины, десмоглеины и др.
2. Плотные контакты.Это разновидность замыкающих контактов. Данный тип контактов не только механически связывает клетки друг с другом, но и препятствует прохождению между ними молекул. В плотных контактах клеточные мембраны подходят друг к другу на расстояние до 5 нм и связываются друг с другом при помощи специальных белков.
3. Проводящие контакты.В этих контактах может осуществляться передача малых молекул из одной клетки в другую. При этом мембраны двух клеток подходят друг к другу на расстояние до 3 нм и образуют каналы — коннексоны.Через коннексоны между клетками осуществляется свободный обмен низкомолекулярными веществами (электролитами, витаминами, нуклеотидами, АТФ, сахарами, аминокислотами и др.). Таким образом, этот тип контактов играет важную роль не только в механической, но и в химической коммуникации клеток. Пример таких контактов — щелевые контакты: нексусымежду мышечными клетками в гладкой и сердечной мускулатуре. При этом возбуждение передается с одной клетки на другую. Второй пример — синапсы— контакты между нервными клетками.
Кроме этих основных видов межклеточных контактов, выделяют также интердигитации— или межпальцевые соединения, когда цитоплазма с покрывающей ее цитолеммои одной клетки в виде пальца вклинивается в цитоплазму другой клетки и наоборот. Интердигитации резко увеличивают прочность межклеточных соединений, а кроме того, увеличивают площадь межклеточных взаимодействий, благодаря чему возрастает межклеточный обмен метаболитами.
Источник
Межклеточные взаимодействия — это взаимодействия клеток друг с другом.Могут быть как дистантными,на расстоянии, так и контактными.Дистантные взаимодействия осуществляются при помощи растворимых веществ, секретируемых клетками в окружающую их среду и воздействующих на другие клетки. Эти вещества называются медиаторами,или посредниками. В качестве медиаторов могут выступать гормоны, биогенные амины, антитела и многие другие биологически активные вещества, эти вещества воздействуют на репепторный аппарат клеток, с которыми взаимодействует выделившая медиатор клетка. Следовательно, дистантные межклеточные взаимодействия опосредуют действие на клетки гормонов, имеют место при иммунном ответе, эмбриональном развитии (эмбриональная индукция,см. эмбриологию) и при многих других важных клеточных реакциях.
Кроме того, в многоклеточном организме все клетки связаны между собой при помощи межклеточных контактов (контактные межклеточные взаимодействия). Контактные взаимодействия состоят из нескольких фаз и включают как начальный этап дистантные взаимодействия:
1. Узнавание одной клеткой другой клетки (может быть дистантным при посредстве медиаторов и контактным при посредстве рецепторов).
2. Установление между клетками непрочных связей.
3. Формирование устойчивых межклеточных контактов. Вторая и третья фазы осуществляются при помощи молекул клеточной адгезии.
Все межклеточные контакты делятся на три основных типа (рис. 3.15, 3.16):
1. Адгезионные контакты,которые механически соединяют клетки между собой. Основной тип адгезионных контактов — десмосомы. Бывают трех типов:
— точечные десмосомы (пятно десмосомы). Они скрепляют клетки в отдельных местах. При этом с внутренней стороны клеточных мембран двух
клеток находится электрошюплотная пластинка, связанная с сетью кератиновых микрофиламент. Эти филаменты заканчиваются в пластинке или проходят мдоль ее поверхности. Прилегающие друг к другу пластинки двух клеток соединены через межклеточное пространство волокнами из белка неизвестной природы. В межклеточном пространстве есть электронноплотный материал;
— опоясывающие десмосомы (зоны десмосомы). Они идут вблизи апи-кального конца клеток по их периметру в виде полосы. Эта полоса состоит из пучков актиновых филаментов, локализующихся со стороны цитоплазмы. В межклеточном пространстве есть электронноплотный материал;
— полудесмосомы. Представляют собой как бы половинку точечной десмосомы. Прикрепляют эпителиальные клетки к базальной мембране.
В функционировании адгезионных контактов важную роль играют адгезионные молекулы, такие, как Е-кадгерин, дссмоколлины, десмоглеины и др.
2. Плотные контакты.Это разновидность замыкающих контактов. Данный тип контактов не только механически связывает клетки друг с другом, но и препятствует прохождению между ними молекул. В плотных контактах клеточные мембраны подходят друг к другу на расстояние до 5 нм и связываются друг с другом при помощи специальных белков.
3. Проводящие контакты.В этих контактах может осуществляться передача малых молекул из одной клетки в другую. При этом мембраны двух клеток подходят друг к другу на расстояние до 3 нм и образуют каналы — коннексоны.Через коннексоны между клетками осуществляется свободный обмен низкомолекулярными веществами (электролитами, витаминами, нуклеотидами, АТФ, сахарами, аминокислотами и др.). Таким образом, этот тип контактов играет важную роль не только в механической, но и в химической коммуникации клеток. Пример таких контактов — щелевые контакты: нексусымежду мышечными клетками в гладкой и сердечной мускулатуре. При этом возбуждение передается с одной клетки на другую. Второй пример — синапсы— контакты между нервными клетками.
Кроме этих основных видов межклеточных контактов, выделяют также интердигитации— или межпальцевые соединения, когда цитоплазма с покрывающей ее цитолеммои одной клетки в виде пальца вклинивается в цитоплазму другой клетки и наоборот. Интердигитации резко увеличивают прочность межклеточных соединений, а кроме того, увеличивают площадь межклеточных взаимодействий, благодаря чему возрастает межклеточный обмен метаболитами.
Источник
Глава 5. Миграция клеток и воспаление
МОЛЕКУЛЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ
Молекулы межклеточной адгезии — это связанные с плазматической мембраной белки, которые обеспечивают механическое взаимодействие клеток друг с другом. Часто это молекулы, пронизывающие мембрану и присоединенные к цитоскелету; с их помощью клетки при движении могут подтягиваться к другим клеткам или перемещаться по внеклеточному матриксу. Во многих случаях отдельная молекула межклеточной адгезии способна взаимодействовать не с одним, а с несколькими лигандами, для чего служат разные участки связывания. Хотя связывание индивидуальных молекул адгезии со своими лигандами обычно происходит с низким сродством, авидность взаимодействия может быть довольно высокой, за счет того что молекулы адгезии расположены на поверхности клеток компактными «пятнами», или кластерами, и образуют участки многоточечного связывания.
Адгезия клеток одного типа к клеткам другого типа может изменяться в результате увеличения числа молекул адгезии на клеточной поверхности либо при изменении их аффинности и/или авидности (рис. 5.5). Существуют два механизма увеличения числа молекул адгезии на поверхности клеток: у многих клеток большие запасы этих молекул хранятся во внутриклеточных везикулах, которые способны через несколько минут после активации устремляться к поверхности цитоплазматической мембраны; другой механизм состоит в синтезе таких молекул de novo и переносе их на поверхность (эти процессы занимают, как правило, несколько часов).
Рис. 5.5. Четыре механизма для усиления связывания лейкоцитов с эндотелием. 1. Многие лейкоциты обладают внутренними запасами молекул адгезии, которые могут быстро доставляться на поверхность. 2. Эндотелиальные клетки в очагах воспаления способны синтезировать молекулы межклеточной адгезии de novo. 3. В результате активации клеток возможно возрастание аффинности связывания, например LFA-1.4. Перераспределение молекул адгезии на клеточной поверхности приводит к образованию высокоавидных участков связывания В реальных условиях клетки одновременно используют несколько механизмов и после первоначального межклеточного взаимодействия аффинность связывания молекул адгезии может существенно изменяться.
Число известных молекул межклеточной адгезии, имеющих значение для лейкоцитарной миграции, ошеломляюще велико. Тем не менее все их можно распределить по четырем семействам структурно родственных молекул. Миграция клеток — это сложный процесс, в котором на разных стадиях принимают участие несколько наборов молекул адгезии.
Некоторые эндотелиальные молекулы адгезии относятся к иммуноглобулиновому суперсемейству
К суперсемейству иммуноглобулинов принадлежит ряд молекул адгезии эндотелиальных клеток, в том числе молекула межклеточной адгезии I типа (IСАМ-1, от англ. intercellular adhesionmolecula-1) и 2 типа (IСАМ-2), молекула адгезии сосудистого эндотелия I типа (VCAM-I, от от англ. vascular cellular adhesion molecula-1) и молекула адгезии ВЭВ лимфоидных образований в слизистых оболочках, названная ранее адрессином I типа — MAdCAM-l (от от англ. mucosal adressin САМ-1). Экспрессия этих молекул на эндотелии сосудов может быть постоянной или индуцибельной. ICAM-1 имеет пять внеклеточных доменов, из которых два N-концевых структурно гомологичны двум внеклеточным доменам ICAM-2. В составе VCAM-I шесть внеклеточных доменов: эти же данные присутствуют в структуре MAdCAM-1 (рис. 5.6).
Рис. 5.6. Схематическое изображение эндотелиальных молекул межклеточной адгезии ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 и МАССАМ-1 с Ig-подобными доменами. Их лиганды, входящие в семейство интегринов, приведены в верхней части рисунка. В структуре MAdCAM-1 имеется также обильно гликозилированный сегмент, который связывает L-селектин.
В адгезии лейкоцитов к эндотелию и внеклеточному матриксу участвуют интегрины
Интегрины — это обширная группа молекул межклеточной адгезии, которые присутствуют на поверхности различных клеток, в том числе лейкоцитов. Все белки, входящие в это крупное семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидных цепей (α и β); обе цепи пронизывают клеточную мембрану. Семейство интегринов делят на три основные подсемейства по типу β-цепи (β1, β2 или β3). Тип α-цепи, соединенной с β-цепью, оказался не так важен для функциональной активности, как предполагали первоначально. В основном β1-интегрины участвуют в связывании клеток со структурами внеклеточного матрикса, β2-интегрины — в адгезии лейкоцитов к эндотелию или другим клеткам иммунной системы, а β3-интегрины (цитоадгезины) — в слипании тромбоцитов с нейтрофилами в очагах воспаления или местах повреждения сосудов. Из этой простой схемы имеется, однако, несколько исключений и, кроме того, описаны дополнительные β-цепи (например, β7). Каждая β-цепь может ассоциировать с одной из различных α-цепей, в результате чего образуются разнообразные молекулы адгезии. Способность интегринов связываться со своими лигандами зависит от двухчленных катионов. Например, LFA-I (α1β2-интегрин) в норме экспрессирован на лейкоцитах в низкоаффинном состоянии, но при повышении концентрации Mg2+ становится высокоаффинным. При повышении концентрации Са2+ интегрины на поверхности клеток перераспределяются, формируя высокоавидные «пятна». Некоторые интегрины, важные для миграции, указаны на рис. 5.7.
Рис. 5.7. Вверху схематически изображена молекула интегрина, состоящая из двух нековалентно связанных полипептидных цепей. В таблице указаны свойства некоторых интегринов, опосредующих связывание (прилипание) лейкоцитов с сосудистым эндотелием или внеклеточным матриксом.
Селектины — группа лейкоцитарных и эндотелиальных молекул межклеточной адгезии, которые связываются с углеводами
Группа селектинов включает Е-селектин, Р-селектин и L-селектин, экспрессируемые на эндотелии, тромбоцитах и некоторых типах лейкоцитов соответственно (рис. 5.8). Молекулы селектинов пронизывают мембрану и имеют ряд внеклеточных доменов, гомологичных доменам регуляторных белков комплемента, например фактору Н. Внеклеточная часть их молекул содержит также домен, близкий по структуре рецептору для фактора роста эпидермиса (ФРЭ), и N-концевой домен, обладающий лектиноподобными свойствами, т. е. связывающий углеводные остатки (отсюда название «селектины»). Соответственно этому в состав лигандов, с которыми связываются селектины, входят углеводы.
Рис. 5.8. Строение трех селектинов. Концевой пектиновый до мен каждого из них связывается с углеводными лигандами клеток, указанных вверху. Селектины имеют также и другие общие структурные характеристики.
Лиганды селектинов — это углеводные компоненты различных гликопротеинов лимфоцитарной и эндотелиальной поверхности
Углеводные лиганды для селектинов встречаются в структуре разнообразных белков. Так, много численные О-связанные углеводные остатки, которые служат лигандами для лимфоцитарного L-селектина, содержит гликопротеин Sgp-200, экспрессируемый на эндотелии ВЭВ. (Вследствие связывания L-селектина с этими углеводными остатками лимфоциты из кровотока направляются в периферические лимфоузлы.) L-селектины могут также связываться с углеводами в составе MAdCAM I, который экспрессирован на эндотелии ВЭВ лимфоидных образований в слизистых оболочках. Эти гликопротеины, названные в соответствии с их функцией сосудистыми адресатами, присутствуют главным образом на клетках ВЭВ в лимфоидных тканях, но могут быть индуцированы при хроническом воспалении и в других участках организма (рис. 5.9).
Рис. 5.9. Адрессины слизистых оболочек на поверхности эндотелия. Электронная микрофотография среза мозга при хроническом экспериментальном рецидивирующем аллергическом энцефаломиелите у мышей линии Biozzi АВ/Н, вызванном иммунизацией основным белком миелина. Срез окрашен для выявления MAdCAM-1 (темная кайма, указанная стрелкой), экспрессированного на поверхности эндотелия в просвете мозгового сосуда. (Фото любезно предоставлено д-ром J.K. O’Neill и д-ром С. Butter с разрешения издательства; Immunology, 1991; 72: 520-525.)
Е- и Р-селектины, экспрессируемые на активированных эндотелиоцитах, связываются с сиалированной формой углеводной детерминанты Lex (групповой антиген крови системы Льюис — Lеwis-X), ассоциированной с белком CD15, который присутствует на лейкоцитах многих субпопуляций. В результате этого связывания движение лейкоцитов с током крови прекращается и наступает первая фаза миграции (рис. 5.10).
Источник