Механизмы фагоцитоза при воспалении

Одним из важнейших факторов воспалительной реакции является фагоцитоз.

Фагоцитоз — это процесс поглощения и переваривания клеткой различных корпускулярных агентов (частиц), которые являются или становятся инородными для всего организма или для отдельных его частей.

В этом определении необходимо подчеркнуть следующие два важных момента. Во-первых, при фагоцитозе происходит процесс поглощения и переваривания не только частиц, изначально являющихся чужеродными для организма но и тех, которые могут стать таковыми при определенных условиях. Например, микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору кишечника, при их попадании в ткани парэнтерально становятся объектами фагоцитоза. Во-вторых, какой-то объект может не быть чужеродным для одной части организма и стать чужеродным для другой. Например, эритроциты в кровеносном русле для организма не чужеродны, но если они попадут в ткани при кровоизлиянии, то становятся чужеродными и могут стать объектами фагоцитоза.

Внутриклеточному захвату и перевариванию могут подвергаться не только корпускулярные агенты, но и жидкие. Захват клетками капель жидкости и использование этих жидкостей в процессах внутриклеточного пищеварения носит название пиноцитоза.

Явление фагоцитоза было открыто в конце декабря 1882 г. И. И. Мечниковым, и в дальнейшем, в результате его работ на протяжении четверти века, было доказано, что фагоцитоз — это один из основных механизмов воспалительной реакции, поскольку он направлен на уничтожение причинного фактора.

В фагоцитозе могут принимать участие разнообразные элементы ретикуло-эндотелиальной системы. Но поскольку в данном разделе учебника речь идет о воспалении, фагоцитоз будет рассматриваться применительно только к воспалительной реакции, в которой в качестве основной фагоцитирующей клетки выступают нейтрофильные полиморфноядерные лейкоциты крови.

Для более четкого понимания механизмов фагоцитоза следует коротко остановиться на некоторых современных представлениях о строении лейкоцитов, поскольку все, что происходит с фагоцитирующей клеткой, в значительной степени связано с особенностями ее строения.

Согласно этим представлениям лейкоциты имеют клеточный скелет, в состав которого входят микротрубочки, актиновые, миозиновые и промежуточные филаменты. Другими словами, лейкоцит обладает своим опорно-двигательным аппаратом, элементы которого связаны с рецепторами, расположенными на поверхности мембраны, в связи с чем цитоскелет лейкоцита в значительной степени определяет и особенности реакции последнего на различные воздействующие на него раздражители. При этом необходимо заметить, что клеточный скелет не представляет собой чего-то постоянного как структурно, так и функционально. Его элементы могут перегруппировываться в зависимости от конкретных условий процесса и требований, которые предъявляются лейкоциту этими условиями. Кроме того, элементы цитоскелета могут менять свое физико-химическое состояние: основной принцип функционирования этого структурного комплекса — процесс обратимой деполимеризации входящих в него белков, регулируемый ионами кальция, кальцийсвязывающим белком-кальмодулином, а также внутриклеточным соотношением цАМФ и цГМФ. Этим определяются важнейшие функции лейкоцита: передвижение, захват чужеродных частиц, внутриклеточное переваривание. Дефекты клеточного скелета лейкоцитов делают их неполноценными, не способными эффективно участвовать в защите организма от факторов, вызывающих воспалительную реакцию.

Процесс фагоцитоза включает в себя пять стадий.

Первая стадия — адгезия, то есть прилипание лейкоцита к эндотелиальной клетке и прохождение его через стенку сосуда. На мембране лейкоцита располагаются высокомолекулярные протеины, которые при воспалении меняют свои свойства, благодаря чему лейкоцит может прилипнуть к сосудистому эндотелию. Затем у лейкоцита образуются псевдоподии, как у амебы. Такая псевдоподия проникает между эндотелиальными клетками и в нее переливается протоплазма лейкоцита, который таким образом оказывается по другую сторону эндотелиальной выстилки сосуда. Механизмы фагоцитоза при воспалении Базальная мембрана сосуда лизируется коллагеназой лейкоцита, и он выходит из просвета сосуда в ткань. Первая стадия процесса изучена еще не полностью. Установлено, например, что часть лейкоцитов попадает затем в лимфатические сосуды и возвращается обратно в кровь, вновь выходит из кровеносного сосуда и вновь в него возвращается. Другая же часть лейкоцитов, выйдя из кровеносного сосуда, устремляется к очагу воспаления. Однако причины такого деления лейкоцитов на два самостоятельных в своем функционировании пула пока не выяснены.

Вторая стадия — передвижение фагоцита к объекту фагоцитоза. Это передвижение начинается и поддерживается благодаря тому, что в очаге воспаления образуются вещества, к которым лейкоцит обладает положительным хемотаксисом, то есть при наличии этих веществ лейкоцит начинает двигаться в их сторону. Как выяснено, вещества, к которым лейкоцит проявляет положительный хемотаксис, воздействуют на рецепторы его оболочки, в результате чего возникает сенсорный эффект — лейкоцит начинает «чувствовать», «ощущать» эти вещества.

Лейкоциты обладают положительным хемотаксисом по отношению к целому ряду веществ, в частности, к различным полипептидам. Особо важное значение в контроле за хемотаксическим процессом имеют циклические нуклеотиды. Показано, что цГМФ повышает чувствительность лейкоцитов к хемотаксическому фактору и усиливает их движение. Противоположным действием обладает цАМФ.

Вещества, к которым у лейкоцитов имеется положительный хемотаксис, меняют физико-химическое состояние их протоплазмы, переводя ее из состояния геля в состояние золя и обратно. Таким образом, какая-то часть протоплазмы лейкоцита становится жидкой и в нее постепенно переливается вся клетка.

Перемещение фагоцита в пространстве осуществляется следующим образом.

Установлено, что протоплазма фагоцита состоит из центрального жидкого слоя (золя) и более плотного наружного — кортикального геля. Под влиянием веществ, к которым лейкоцит обладает положительным хемотаксисом, на переднем полюсе лейкоцита кортикальный гель превращается в золь, то есть становится более жидким. В эту «разжиженную» часть лейкоцита переливается золь его центральной части, в результате чего лейкоцит укорачивается сзади и удлиняется спереди. Этот процесс по аналогии можно сравнить с выдавливанием зубной пасты из тюбика, с той лишь разницей, что и сам «тюбик» (оболочка лейкоцита) устремляется вслед за «пастой» (за протоплазмой).

Существует и другой способ движения фагоцита. Микротрубочки цитоскелета в тот период, когда лейкоцит находится в спокойном состоянии, не имеют четкой ориентации, расположены хаотически и выполняют в основном опорную функцию. Когда же лейкоцит начинает двигаться, эти трубочки меняют свое расположение в цитоплазме и ориентируются точно по направлению движения. Разжиженная часть кортикального геля с переднего полюса лейкоцита засасывается в эти трубочки и с силой выбрасывается из них назад. Возникает реактивная тяга: сами трубочки начинают двигаться в противоположном направлении и толкают лейкоцит вперед. Другими словами, лейкоцит передвигается как ракета. И, наконец, исходя из наличия в лейкоците актин-миозиновой системы, можно предположить, что в нем происходят процессы, аналогичные мышечному сокращению, благодаря чему он и передвигается. Скорость движения лейкоцитов может быть довольно большой. Подсчитано, что за сутки лейкоцит может пройти 5-6 см, то есть «добраться» с периферии до центра очень большого по своим размерам воспалительного очага. Передвижение лейкоцитов является энергозависимым процессом, то есть идет с потреблением энергии, причем эту энергию лейкоцит получает от гликолитических реакций. Блокада процессов окислительного фосфорилирования соединениями синильной кислоты не останавливает движения фагоцитов, в то время как монойодацетат, угнетая гликолиз, тормозит этот процесс.

Вполне возможно, что именно отсутствие «эффекта Пастера» в очаге воспаления связано с тем, что лейкоциты для своего передвижения нуждаются в энергии, образующейся именно в процессе анаэробного расщепления углеводов.

Третья стадия — прилипание фагоцита к фагоцитируемому агенту. В механизмах этой стадии важную роль играют электрические заряды фагоцита и объекта, а также интенсивность процессов хемотаксиса.

Четвертая стадия — погружение объекта в фагоцит, которая может осуществляться двумя путями. Во-первых, фагоцит, подобно амебе, способен выпускать псевдоподии, которые смыкаются над объектом фагоцитоза, и он оказывается внутри фагоцита (рисунок а). Во-вторых, это погружение может происходить путем инвагинации клеточной оболочки фагоцита (рисунок б), в нем образуется все увеличивающаяся впадина, в которую и погружается объект. Затем края впадины смыкаются над объектом, и он оказывается внутри фагоцитирующей клетки. Если же объект по своим размерам очень большой, то он окружается несколькими фагоцитами, которые внедряют в него сливающиеся друг с другом цитоплазматические отростки, и таким путем осуществляется совместный фагоцитоз несколькими фагоцитами одного объекта (рисунок в).

В процессе погружения объекта в фагоцит важную роль играют электрические заряды объекта и фагоцита, интенсивность хемотаксиса и величина поверхностного натяжения в месте соприкосновения фагоцита и фагоцитируемого объекта. Чем ниже последний показатель, тем интенсивнее идет погружение. Поэтому такие антитела как опсонины и бактериотропины, снижающие поверхностное натяжение, способствуют интенсификации фагоцитирования микроорганизмов.

Пятая стадия — переваривание. Вначале живой объект, попавший в фагоцит и находящийся в его пищеварительной вакуоли, должен быть убит. Живые объекты фагоцит не переваривает. Основную роль в гибели живых объектов, попавших в фагоцит, играет резкий сдвиг рН протоплазмы фагоцита в кислую сторону. После того, как объект убит, пищеварительная вакуоль, в которой он находится, сливается с одной или несколькими лизосомами фагоцита, и лизосомные ферменты осуществляют процесс пищеварения в этой полости.

Живой объект может быть фагоцитирован и иным путем: в гранулах лейкоцита содержатся бактерицидные вещества, которые выбрасываются в окружающую среду, и, таким образом, лейкоцит убивает микроорганизм. Затем осуществляется процесс его погружения и переваривания.

Таковы процессы, лежащие в основе так называемого завершенного фагоцитоза. Однако фагоцитоз протекает по-иному, если микроорганизмы — объекты фагоцитоза, либо обладают мощной полисахаридной капсулой, защищающей их от кислой реакции среды, либо выделяют вещества, которые препятствуют слиянию лизосом с пищеварительной вакуолью, в результате чего процесс внутриклеточного пищеварения не может быть осуществлен. В этом случае имеет место так называемый незавершенный фагоцитоз. Он заканчивается тем, что через некоторое время либо живые микроорганизмы выбрасываются из фагоцита, либо фагоцит гибнет. Аналогичная ситуация может возникать при некоторых генетически обусловленных дефектах фагоцитарной системы.

Источник

Фагоцито́з (др.-греч. φαγεῖν «пожирать» + κύτος «клетка») — процесс, при котором клетки (простейшие, либо специально предназначенные для этого клетки крови и тканей организма — фагоциты) захватывают и переваривают твёрдые частицы.

Фагоцитоз, наряду с пиноцитозом, является одним из видов эндоцитоза. У некоторых клеток он используется для получения полезных веществ, и для одноклеточных организмов гомологичен питанию. У многоклеточных животных этот процесс взял на себя функцию удаления отходов и патогенов.

История[править | править код]

Фагоцитоз был впервые отмечен канадским врачом Уильямом Ослером (1876)[1], а затем изучен и назван Ильей Ильичом Мечниковым в 1882 году, когда им же была установлена роль фагоцитов в защите от бактерий[2]. Он предположил, что клетки, захватывающие и переваривающие органические тела, помимо их участия в пищеварении, выполняют в организме защитную функцию. Мечников подтверждал свое предположение, проделывая опыты с морскими звёздами и дафниями, вводя в их организмы инородные тела. Например, когда Мечников поместил в тело дафнии спору грибка, то он заметил, что на неё нападают особые подвижные клетки. Когда же он ввёл слишком много спор, клетки не успели их все переварить, и животное погибло. Клетки, защищающие организм от бактерий, вирусов, спор грибов и пр., Мечников назвал фагоцитами, а само явление — фагоцитозом. Летом 1883 года на съезде естествоиспытателей и врачей Мечников сообщил об открытии явления фагоцитоза. За труды по иммунитету Мечников получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине (1908).

Фагоциты[править | править код]

У человека различают два типа профессиональных фагоцитов:

нейтрофилы
моноциты

У некоторых других животных фагоцитировать могут ооциты, плацентные клетки, клетки, выстилающие полость тела, пигментный эпителий сетчатки глаза[3].

Этапы фагоцитоза[править | править код]

Основные этапы фагоцитарной реакции сходны для клеток обоих типов. Реакция фагоцитоза может быть подразделена на несколько этапов:

1. Хемотаксис. В реакции фагоцитоза более важная роль принадлежит положительному хемотаксису. В качестве хемоаттрактантов выступают продукты выделяемые микроорганизмами и активированными клетками в очаге воспаления (цитокины, лейкотриен В4, гистамин), а также продукты расщепления компонентов комплемента (С3а, С5а), протеолитические фрагменты факторов свертывания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагменты иммуноглобулинов и др. Однако, «профессиональными» хемотаксинами служат цитокины группы хемокинов.

Ранее других клеток в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, существенно позже поступают макрофаги. Скорость хемотаксического перемещения для нейтрофилов и макрофагов сопоставима, различия во времени поступления, вероятно, связаны с разной скоростью их активации.

2. Адгезия фагоцитов к объекту. Обусловлена наличием на поверхности фагоцитов рецепторов для молекул, представленных на поверхности объекта (собственных или связавшихся с ним). При фагоцитозе бактерий или старых клеток организма хозяина происходит распознавание концевых сахаридных групп — глюкозы, галактозы, фукозы, маннозы и др., которые представлены на поверхности фагоцитируемых клеток. Распознавание осуществляется лектиноподобными рецепторами соответствующей специфичности, в первую очередь маннозосвязывающим белком и селектинами, присутствующими на поверхности фагоцитов.

В тех случаях, когда объектами фагоцитоза являются не живые клетки, а кусочки угля, асбеста, стекла, металла и др., фагоциты предварительно делают объект поглощения приемлемым для осуществления реакции, окутывая его собственными продуктами, в том числе компонентами межклеточного матрикса, который они продуцируют.

Хотя фагоциты способны поглощать и разного рода «неподготовленные» объекты, наибольшей интенсивности фагоцитарный процесс достигает при опсонизации, то есть фиксации на поверхности объектов опсонинов к которым у фагоцитов есть специфические рецепторы — к Fc-фрагменту антител, компонентам системы комплемента, фибронектину и т. д.

3. Активация мембраны. На этой стадии осуществляется подготовка объекта к погружению. Происходит активация протеинкиназы С, выход ионов кальция из внутриклеточных депо. Большое значение играют переходы золь-гель в системе клеточных коллоидов и актино-миозиновые перестройки.

4. Погружение. Происходит обволакивание объекта.

5. Образование фагосомы. Замыкание мембраны, погружение объекта с частью мембраны фагоцита внутрь клетки.

6. Образование фаголизосомы. Слияние фагосомы с лизосомами, в результате чего образуются оптимальные условия для бактериолиза и расщепления убитой клетки. Механизмы сближения фагосомы и лизосом неясны; вероятно, происходит активное перемещение лизосом к фагосомам.

7. Киллинг и расщепление. Велика роль клеточной стенки перевариваемой клетки. Основные вещества, участвующие в бактериолизе: пероксид водорода, продукты азотного метаболизма, лизоцим и др. Процесс разрушения бактериальных клеток завершается благодаря активности протеаз, нуклеаз, липаз и других ферментов, активность которых оптимальна при низких значениях pH.

8. Выброс продуктов деградации.

Фагоцитоз может быть:

завершённым (киллинг и переваривание прошло успешно);
незавершённым (для ряда патогенов фагоцитоз является необходимой ступенью их жизненного цикла, например, у микобактерий и гонококков).

См. также[править | править код]

Микроглия
Трансцитоз

Примечания[править | править код]

↑ Ambrose, Charles T. (2006). “The Osler slide, a demonstration of phagocytosis from 1876: Reports of phagocytosis before Metchnikoff’s 1880 paper”. Cellular Immunology. 240 (1): 1—4. DOI:10.1016/j.cellimm.2006.05.008. PMID 16876776.
↑ Gordon, Siamon (March 2016). “Phagocytosis: An Immunobiologic Process”. Immunity. 44 (3): 463—475. DOI:10.1016/j.immuni.2016.02.026. PMID 26982354.
↑ Биологический энциклопедический словарь / глав. ред. М. С. Гиляров. — М.: Советская энциклопедия, 1986. — С. 664.

Источник

Процесс фагоцитоза подразделяется на 4 стадии:

1. Приближение к объекту фагоцитоза;

2. Прилипание фагоцита к поверхности объекта (распознавание рецепторами фагоцита опсонических детерминант объекта);

3. Погружение объекта в цитоплазму фагоцита;

4. Переваривание (или шире – киллинг-эффект, деградация объекта).

Приближение может быть и случайным, особенно, у фиксированных фагоцитов. Однако главным его механизмом служит хемотаксис.

Хемотаксисом называется направленное движение живых клеток по градиенту концентрации какого-либо распознаваемого ими вещества. Вещества, привлекающие клетки, называются хемоаттрактантами. По сути дела, хемоаттрактивная чувствительность, присущая всем лейкоцитам, включая не фагоцитирующие клетки – это прообраз обоняния на одноклеточном уровне.

Хемоаттрактанты, если они имеются на поверхности выделяющего их объекта, являются в то же самое время, и опсонинами, поскольку прямая ассоциация фагоцитарного рецептора хемоаттрактанта с его лигандом обеспечивает опсонизацию, то есть способствует прилипанию и дополнению клеточного «обоняния» своего рода осязанием. Например, и хемоаттрактантами, и опсонинами служат специфические иммуноглобулины и факторы комплемента. Часть хемоаттрактантов не является опсонинами, поскольку не присутствует на поверхности мишени фагоцитоза, а лишь выделяется клетками-участниками воспаления. Таковы интерлейкины и пептидные хемотаксические факторы.

Наряду с хемотаксисом различают хемокинез – явление не направленного увеличения локомоторной активности клеток под влиянием медиаторов воспаления. Например, гистамин, действуя на Н1-рецепторы нейтрофилов и эозинофилов, активирует их подвижность, но не обязательно в направлении нарастающего градиента своей концентрации.

Фагоцитирующие клетки имеют поверхностные рецепторы хемоаттрактантов. Хемоаттрактанты могут быть экзогенными и эндогенными, специфическими для определенного вида лейкоцитов или же универсальными.

Основные группы хемоаттрактантов следующие:

> Микроорганизмы и их продукты, в частности, пентоды, содержащие М-формил-метионин – аминокислоту, инициирующую синтез любого из прокариотических белков, но не используемую трансляционной системой эукариот. Благодаря наличию у лейкоцитов рецептора к трипептиду с этой аминокислотой, они обладают аттракцией к «прокариотам вообще», то есть к той категории возбудителей, которая вызывает широчайший круг инфекционных воспалений. Некоторые липидные компоненты микробных оболочек из состава их липополисахаридов напоминают по строению арахидоновые производные и также оказывают универсальный хемоаттрактивный эффект на лейкоциты. Например, полисахариды из состава таких микроорганизмов привлекают нейтрофилы и макрофаги и напрямую связывают лейкоцитарный рецептор комплемента CR3. Это делает их продукт зимозан и препараты из данных микробов, в частности, пронермил. стимуляторами фагоцитоза и активаторами фагоцитов.

> Компоненты системы комплемента распознаются лейкоцитарными рецепторами и оказывают хемоаттрактивный и опсонизирующий эффект. На лейкоцитах – лимфоцитах, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах имеются несколько типов комплемент-чувствительных рецепторов. Например, рецептор CR1-типа служит для фагоцитоза иммунных комплексов. CR2 является воротами для проникновения в лимфоциты, антиген-представляющие клетки и эпителий носоглотки и шейки матки вируса Эпштейна-Барр. Таким образом, он участвует в патогенезе инфекционного мононуклеоза.

> Продукты повреждения и метаболизма клеток являются хемоаттрактантами для лейкоцитов. Клетки не обмениваются готовыми макроэргическими фосфатами и не передают друг другу свои программы. Поэтому, значительные количества ДНК и АТФ попадают в межклеточное пространство только при разрушении клеток. Следовательно, привлеченные ими лейкоциты оказываются в эпицентре альтерации. Пуриновые рецепторы на поверхности фагоцитов позволяют им двигаться в сторону нарастания концентрации этих метаболитов. Данный эффект известен под названием некротаксиса. Хемоаттрактивными для макрофагов (и фибробластов) являются и продукты деградации внеклеточных белков: фибрина (фибрин-пептид В), коллагена, а также фибронектин и тромбин. Повреждение клеточных мембран ведет к продукции арахидоновых метаболитов, многие из которых, особенно, лейкотриен В4, а также гидроксиэйкозатетраеновые кислоты и тромбоксан А2, служат хемоаттрактантами для нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов.

> Некоторые другие медиаторы воспаления могут быть хемоаттрактантами, в том числе, избирательными для тех или иных клеток. К ним относятся пептиды, привлекающие моноциты: нейтрофильные катионные белки, С-реактивный белок, цитокины ИЛ-1 и кахексин, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста b. Мастоциты выделяют хемотаксические факторы для эозинофилов (содержит лейкотриен В4), нейтрофилов и лимфоцитов. Макрофаги способны генерировать хемотаксические пептиды для нейтрофилов и базофилов, в частности, именно так действует ИЛ-8. Макрофагальные продукты (фибронектин) могут привлекать фибробласты. Фактор активации тромбоцитов (ацетилглицериновый эфир фосфохолина), выделяемый макрофагами, гранулоцитами и эндотелием, оказывает мощное хемоаттрактивное действие на все лейкоциты.

> Иммунные комплексы и иммуноглобулины, особенно классов М и G, распознаются Fc-рецепторами лейкоцитов и оказывают хемоаттрактивный и опсонический эффект как через факторы комплемента, так и непосредственно.

Перемещение лейкоцита обеспечивается структурами цитоскелета: микрофиламентами и микротрубочками. Сопряжение функций цитоскелета и рецепции хемоаттрактанта достигается с участием ионов кальция, проникающих в эктоплазму фагоцита через каналы, которые открывают, занимая рецепторы, молекулы лиганда, а также выходящих из кальцисом. Пострецепторное сопряжение внутри фагоцита осуществляется по типичному механизму, вовлекающему систему G-белков.

Прилипаниелейкоцитов к объектам фагоцитоза связано с распознаванием поверхностных детерминант мишеней рецепторами фагоцитов.

Некоторые объекты, например, многие бактерии или грибки-сахаромицеты, распознаются рецепторами экзогенных хемоаттрактантов напрямую. Определенную роль при этом могут играть рецепторы формил-метионина и таких сахаров, как манноза и фруктоза. Рецептор комплемента CR1 связывает липополисахариды бактериальных клеточных стенок напрямую. Но большинство объектов фагоцитоза нуждается в опсонизации, то есть распознается только после прикрепления сывороточных факторов, к которым рецепторы фагоцитов обладают значительным аффинитетом. Сывороточные факторы, играющие при этом роль «адаптеров», называют опсонинами. Выше уже говорилось, что не все хемоаттрактанты являются опсонинами.

Наиболее активны как опсонины иммуноглобулины (G1 и G2, в меньшей степени М и Е). Они распознаются Fсg- или иными Fc-рецепторами. Фактор комплемента С3b и его нестабильная форма iС3b (как при прямой активации объектами фагоцитоза, так и при активации иммуноглобулинами и иммунными комплексами) также оказывают опсониновый эффект через рецепторы CR1-CR3.

Опсонизация в несколько раз увеличивает активность прилипания, причем эффект иммуноглобулинов и комплемента аддитивен. Опсонизация – мощный усилитель фагоцитарной активности. Однако иногда и опсониновый эффект дает осечки или даже оборачивается против организма.

Термин «опсонизация» может трактоваться расширительно. Фагоцитоз фибрина, деградирующих белков соединительной ткани, нуклеопротеидов усиливается после присоединения к ним фибронектина, что, по существу, делает этот макрофагальный продукт опсонином при рассасывании тромбов, рубцов и клеточного детрита.

С-реактивный белок фактически также является ко-опсонином, так как связывает С-белок пневмококков и других микробов и опосредует прикрепление к ним факторов комплемента и фагоцитов. Сходным действием в отношении некоторых бактерий обладает лизоцим.

Активацию фагоцитов подавляют некоторые продукты бактерий («агрессины»). Так, микобактерии выделяют липоарабиноманнан, блокирующий ответ макрофагов на γ-интерферон.

При активации в фагоците происходит метаболический взрыв. При этом клетка увеличивается, в ней резко усиливается интенсивность реакций пентозного пути и гликолиза, распадается гликоген. Происходит накопление НАДФН и ГТФ, которые затем будут обеспечивать энергетически синтез АКР и работу элементов цитоскелета. Удельная теплопродукция лейкоцитов возрастает в 4-5 раз. Хотя общее потребление кислорода фагоцитом увеличивается, аэробное окисление не вносит в этот процесс решающего вклада, судя по тому, что цианиды не ингибируют метаболический взрыв и последующие события при фагоцитозе.

При активации на поверхности фагоцита появляются дополнительные молекулы клеточной адгезии и белки первого и второго классов главного комплекса гистосовместимости. Происходит экзоцитоз, в ходе которого гранулоциты подвергаются дегрануляции и освобождают медиаторы воспаления, кумулированные в гранулах. Макрофаги выделяют ИЛ-1, ИЛ-6 и кахексин, а также активаторы фибринолиза. Все фагоциты при активации синтезируют арахидоновые медиаторы воспаления. Активированные фагоциты увеличивают свою цитотоксическую, фагоцитарную и бактерицидную активность. В них начинается выработка активных кислородных радикалов.

Погружениевнешне выглядит как охват объекта фагоцитоза псевдоподиями или накат фагоцита на объект. Это наводит на мысль об общности механизмов хемотаксиса и погружения. Некоторые авторы, особенно изучавшие фагоцитоз крупных частиц и клеток, уподобляют механизм погружения застегиванию молнии. При этом предполагается, что происходит последовательная ассоциация опсонических детерминант объекта с опсониновыми рецепторами фагоцита, таким образом, объект вдвигается в цитоплазму клетки. Поглощение объекта, покрытого иммуноглобулинами, происходит без дополнительных условий. При опсонизации С3b-фрагментом комплемента требуется одновременная активация фибронектинового и ламининового рецептора фагоцита внеклеточными лигандами, как если бы клетка «опиралась» на межклеточное вещество. Активация цитокиновых рецепторов фагоцита также может способствовать погружению объекта, опсонизированного С3b-фрагментом комплемента.

В результате погружения, объект оказывается в цитоплазме фагоцита, полностью окруженный фагосомой, созданной путем инвагинации и замыкания участка клеточной мембраны. Процесс создания фагосомы, видимо, имеет много общего с образованием рецептосом при рецепторном эндоцитозе, когда окаймленные ямки плазматической мембраны, содержащие белок цитоскелета клатрин, замыкаются в опушенные везикулы. При участии микрофиламентов цитоскелета и особых белков-фъюзогенов, фагосома сливается с лизосомами и специфическими гранулами фагоцита (внутренняя дегрануляция), формируя фаголизосому, где и происходит завершающая стадия фагоцитоза. Все эти процессы, как и хемотаксис, зависят от кальция, протеинкиназы С и липидных внутриклеточных посредников.

Деградация объекта фагоцитоза (по классической терминологии – переваривание) служит заключительной стадией фагоцитоза. Главную роль здесь играют частично охарактеризованные выше кислород-зависимые цитотоксические механизмы фагоцитов (галогенизация и перекисное окисление компонентов захваченных объектов с участием гипохлорита, перекиси водорода, синглетного кислорода, гидроксильных радикалов, супероксидного аниона, оксийодидов и оксида азота). Вспомогательную роль выполняют бескислородные механизмы: катионные антибиотические белки, лактоферрин, лизоцим и, возможно, мочевина.

При наследственном дефекте кодируемого Х-хромосомой мембранного компонента НАДФ-зависимой оксидазы (гетеродимера цитохрома b-558), равно как и при аутосомно-рецессивном дефекте цитозольного гетеродимерного компонента этой ферментативной системы, образование супероксида нарушается, и у детей развивается хронический гранулематоз (ХГ) – заболевание, характеризующееся иммунодефицитом, незавершенным фагоцитозом и персистированием бактериальных возбудителей в лейкоцитах. Особенно опасны для таких больных вышеупомянутые каталаза-положительные микробы, провоцирующие у них лимфадениты, гранулёмы, себоррейный дерматит, афтозный стоматит и гингивиты.

Гранулематозная болезнь, как и большинство дефектов фагоцитоза, вызвана сочетанным поражением макрофагов и гранулоцитов. Реже подобные дефекты бывают клеточно-избирательными. Например, дефект макрофагального фагоцитоза иммунных комплексов и опсонизированных ими объектов присутствует при коллагенозах, рассеянном склерозе, герпетиформном дерматите и у родственников больных этими иммунокомплексными заболеваниями. Помимо ХГ, наиболее важными в клинике являются расстройства фагоцитоза, описанные в таблице 9:

Легко заметить, что нарушения функции фагоцитов очень распространены и ответственны за многие случаи снижения иммунологической резистентности у длительно и часто болеющих пациентов, хотя каждая отдельная наследственная аномалия фагоцитов не является частым заболеванием (Таблица 9). Наследственные дефекты фагоцитоза, как правило, аутосомно-рецессивны за исключением вышеописанного варианта ХГ и дефекта глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, сцепленных с Х-хромосомой.

Наиболее часто (1:2000) обнаруживается миелопероксидазный дефицит нейтрофилов. Сам по себе, он не приводит к значительному иммунодефициту, но в сочетании с другими приобретенными расстройствами остальных звеньев функции фагоцитов, например, диабетом, может стать клинически значимым, в основном, из-за развития микозов.

Дефицит лейкоцитарных адгезирующих молекул вызывается дефектами, локализованными в длинном плече хромосомы 21. В нейтрофилах, лимфоцитах и макрофагах нарушается адгезия, агрегация, хемотаксис и активация лейкоцитов лимфокинами, а также снижается опсонизация фактором комплемента С3b. Грибковые и бактериальные поражения кожи, а также слизистых оболочек половых, пищеварительных и дыхательных органов сочетаются с парадоксальным лейкоцитозом, вызванным отсутствием краевого стояния. У новорожденных с этим синдромом плохо заживает пупочная ранка.

Таблица 9

Нарушение фагоцитоза

Нарушенная функция	Наследственные дефекты	Приобретенные дефекты	Лекарственная патология
Адгезия. Агрегация	Недостаточность лейкоцитарной адгезии 1 типа (дефект β-цепи интегринов). Недостаточность лейкоцитарной адгезии 2 типа (дефект рецептора селектинов).	Новорожденность, сахарный диабет, последствия гемодиализа.	Глюкокортикоиды, алкоголь, аспирин, ибупрофен, пироксикам, колхицин.
Пластичность		Новорожденность, сахарный диабет, гиперрегенераторные сдвиги влево, лейкозы.
Локомоция	Синдром Чедиака-Хигаши (дефект микрофиламентов, дефект антигенсвязывающего белка), синдром Иова, дефицит специфических нейтрофильных гранул.	Новорожденность, сахарный диабет, онкологические заболевания. СПИД, тяжелый комбинированный иммунодефицит, коллагенозы, голодание, грипп, герпес, синдромы Дауна и Вискотта-Олдрича, парадонтоз, дефицит α-маннозидазы, энтеропатический акродерматит, сепсис, ожоги.	Фенилбутазон, напроксен, колхицин. Глюкокортикоиды, индометацин, интерлсйкин-2.
Деградация объекта	Синдром Чедиака-Хигаши хронический гранулёматоз (дефекты НАДФ-оксидазы) дефицит специфических нейтрофильных гранул.	Новорожденность, сахарный диабет, сепсис, ожоги, СПИД, спленэктомия, гемоцитопении, лейкоз, голодание.	Колхицин, циклофосфан, глюкокортикоиды.
Метаболический взрыв	Хронический гранулёматоз, дефицит пируваткиназы дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы.	Пеллагра.	Колхицин, циклофосфан, глюкокортикоиды.
Миелопероксидазная активность	Дефицит миелопероксидазы (дефект миелопероксидазы).	Острый миелоидный лейкоз.	Колхицин, циклофосфан, глюкокортикоиды, дапсон, сульфоны.

Синдром Иова (по имени библейского страдальца) характеризуется гиперпродукцией IgЕ и нехваткой IgA против различных микробов, протекает с проявлениями атонического дерматита, которые сочетаются с холодными абсцессами, кандидомикозом, рецидивирующими гнойными пневмониями. Отмечаются эозинофильный лейкоците и сниженные хемотаксис и супрессорная активность лимфоцитов. Столь парадоксальный «аллергический иммунодефицит», возможно, связан с дефектом рецепции какого-то из цитокинов. Маркером синдрома служат сколиоз и аномалии лицевого скелета.

При дефекте белков гранул страдают не только специфические гранулы нейтрофилов, но и отсутствует эозинофильное окрашивание гранулоцитов, а также функция α-гранул тромбоцитов. Поэтому расстраивается не только фагоцитоз, но и образование белого тромба, что выражается в рецидивирующих инфекциях кожи и ЛОР-органов, гипоергическом течении воспаления, замедлении заживления ран и геморрагическом синдроме.

Комплексное расстройство фагоцитоза наступает при сахарном диабете, голодании, гиперкортицизме, иммунодефицитах и сепсисе. При диабете это приводит порой к тому, что не леченный больной первоначально обращается не к эндокринологу, а к дерматологу или хирургу по поводу поражений кожи и слизистых, вызванного гноеродной флорой или грибками.

Так как тимические гормоны α-протимозин, тимопоэтин, спленопоэтин, тимусный гуморальный фактор и тимулин стимулируют фагоцитоз, состояния с нарушением функций тимуса, например, синдромы Ди-Джорджи и Незелова, сопровождаются ослаблением фагоцитоза. Дефицит цинка в диете способен нарушить производство ц?