Механизм возникновения боли при воспалении

Воспале́ние (лат. inflammatio) — это комплексный, местный и общий патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение (alteratio) или действие патогенного раздражителя и проявляющийся в реакциях, направленных на устранение продуктов, а если возможно, то и агентов повреждения (exudatio и др.) и приводящий к максимальному восстановлению в зоне повреждения (proliferatio).

Воспаление — защитно-приспособительный процесс.

Воспаление свойственно человеку и животным, в том числе низшим животным и одноклеточным организмам в упрощённом виде[1]. Механизм воспаления является общим для всех организмов, независимо от локализации, вида раздражителя и индивидуальных особенностей организма.

История[править | править код]

Уже в древние времена внешние признаки воспаления описал римский философ и врач Авл Корнелий Цельс (ок. 25 до н. э. — ок. 50 н. э.):

1. лат. rubor — краснота (местное покраснение кожных покровов или слизистой).
2. tumor — опухоль (отёк).
3. calor — жар (повышение местной температуры).
4. dolor — боль.
   Дополнил Гален (129 — ок. 200 гг. н. э.), добавив
5. functio laesa — нарушение функции.

В конце XIX столетия И. И. Мечников считал, что воспаление — это приспособительная и выработанная в ходе эволюции реакция организма и одним из важнейших её проявлений служит фагоцитоз микрофагами и макрофагами патогенных агентов и обеспечение таким образом выздоровления организма. Но репаративная функция воспаления была для И. И. Мечникова сокрыта. Подчеркивая защитный характер воспаления, он в то же время полагал, что целительная сила природы, которую и представляет собой воспалительная реакция, не есть еще приспособление, достигшее совершенства. По мнению И. И. Мечникова, доказательством этого являются частые болезни, сопровождающиеся воспалением, и случаи смерти от них[2].

Большой вклад в изучение воспаления внесли Джон Хантер (1728—1794), Франсуа Бруссе (1772—1838), Фридрих Густав Якоб Генле (1809—1885), Симон Самуэль (1833—1899), Юлиус Фридрих Конхайм (1839—1884), Алексей Сергеевич Шкляревский, (1839—1906), Рудольф Вирхов (1821—1902), Пауль Эрлих (1854—1915), Илья Ильич Мечников (1845—1916).

Этиология[править | править код]

Патогенные раздражители (повреждающие факторы) по своей природе могут быть:

• Физическим — травма (механическое повреждение целостности ткани), отморожение, термический ожог.
• Химическими — щелочи, кислоты (соляная кислота желудка), эфирные масла, раздражающие и токсические вещества (алкоголь (спирты) и некоторые лекарственные препараты[3], см. Токсические гепатиты).
• Биологическими — возбудители инфекционных заболеваний: животные паразиты, бактерии, вирусы, продукты их жизнедеятельности (экзо- и эндотоксины). Многие возбудители вызывают специфические воспаления, характерные только для определённого вида инфекции (туберкулёз, лепра, сифилис). К биологическим повреждающим факторам также относят иммунные комплексы, состоящие из антигена, антитела и комплемента, вызывающие иммунное воспаление (аллергия, аутоимунный тиреодит, ревматоидный артрит, системный васкулит).

Клиника и патогенез[править | править код]

Клинические симптомы воспаления:

1. Покраснение (гиперемия).
2. Местное повышение температуры (гипертермия).
3. Отёк (ацидоз способствует диссоциации солей и распаду белков, что приводит к повышению осмотического и онкотического давления в повреждённых тканях, приводящему к отёкам).
4. Боль.
5. Нарушение функции.

Процесс воспаления делят на три основных стадии:

• Альтерация — повреждение клеток и тканей.
• Экссудация — выход жидкости и клеток крови из сосудов в ткани и органы.
• Пролиферация (или продуктивная стадия) — размножение клеток и разрастание ткани, в результате чего и происходит восстановление целостности ткани (репарация).

Альтерация[править | править код]

Альтерация (позднелат. alteratio, изменение[4]) — стадия начала воспаления. Патогенный раздражитель, воздействуя на ткани организма, вызывает первичную альтерацию — повреждение и последующий некроз клеток. Из лизосом погибших клеток (в том числе гранулоцитов) высвобождаются многочисленные ферменты (влияющие на белки и пептиды, липиды, углеводы, нуклеиновые кислоты), которые изменяют структуру и нарушают нормальный обмен веществ окружающей очаг воспаления соединительной ткани и сосудов (вторичная альтерация).

В зоне первичной альтерации интенсивность метаболизма снижена, так как функции клеток нарушены, а в зоне вторичной альтерации повышена, в основном за счёт обмена углеводов (в том числе гликолиза полисахаридов). Повышается потребление кислорода и выделение углекислоты, однако потребление кислорода превышает выделение углекислоты, так как окисление не всегда проходит до окончательного образования углекислого газа (нарушение цикла Кребса). Это приводит к накоплению в зоне воспаления недоокисленных продуктов обмена, имеющих кислую реакцию: молочной, пировиноградной, L-кетоглутаровой и др. кислот. Нормальный уровень кислотности ткани с pH 7,32—7,45 может повышаться до уровня 6,5—5,39 (при остром гнойном воспалении), возникает ацидоз[5].

На месте повреждения расширяются сосуды, вследствие чего увеличивается кровоснабжение, происходит замедление кровотока и как следствие — покраснение, местное повышение температуры, затем увеличение проницаемости стенки капилляров ведёт к выходу лейкоцитов, макрофагов и жидкой части крови (плазмы) в место повреждения — отёк, который в свою очередь сдавливая нервные окончания вызывает боль и всё вместе — нарушение функции. Воспаление регулируют медиаторы воспаления — гистамин, серотонин, непосредственное участие принимают цитокины — брадикинин, калликреин (см. Кинин-калликреиновая система), IL-1 и TNF, система свёртывания крови — фибрин, фактор Хагемана, система комплемента, клетки крови — лейкоциты, лимфоциты (Т и В) и макрофаги. В повреждённой ткани усиливаются процессы образования свободных радикалов.

Механизмы возникновения воспаления[править | править код]

Митохондриально-зависимый механизм[править | править код]

Из-за повреждения клеток при травме, митохондриальные белки и мтДНК попадают в кровоток. Далее эти митохондриальные молекулярные фрагменты (DAMPs) распознаются Толл-подобными (TLRs) и NLR рецепторами. Основным NLR-рецептором участвующим в процессе является рецептор NLRP3. В нормальном состоянии белки NLRP3 и ASC (цитозольный адаптерный белок) связаны с ЭПР, при этом белок NLRP3 находится комплексе с белком TXNIP. Активация рецепторов приводит к их перемещению в перинуклеарное пространство, где под действием активных форм кислорода, вырабатываемых поврежденными митохондриями, белок NLRP3 высвобождается из комплекса.[6] Он вызывает олигомеризацию белка NLRP3 и связывание ASC и прокаспазы-1, образуя формирование белкового комплекса называемого NLRP3 инфламмасомой. Инфламмасома вызывает созревание провоспалительных цитокинов, таких как IL-18 и IL-1beta и активирует каспазу-1. (3) Провоспалительные цитокины также могут запускать NF-kB пути воспаления, повышая длительность и уровень воспаления. Также для активации NLRP3 инфламмасомы необходима пониженная внутриклеточная концентрация K+, что обеспечивание калиевыми каналами митохондрий.

Механизм возникновения воспаления через NF-κB сигнальный путь[править | править код]

Классификация[править | править код]

По продолжительности:

• Острое воспаление — длится несколько минут или часов.
• Подострое — несколько дней или недель.
• Хроническое — длится от нескольких месяцев до пожизненного с моментами ремиссии и обострения.

По выраженности реакции организма:

• Нормоэргическое воспаление — адекватная реакция организма, соответствующая характеру и силе воздействия патогенного раздражителя.
• Гиперэргическое — значительно повышенная реакция.
• Гипоэргическое (от гипоэргия[4]) и аноэргическое — слабая или отсутствующая реакция (у пожилых людей (старше 60-ти), при недостаточном питании и авитаминозе[7], у ослабленных и истощённых людей).

По локализации:

• Местное воспаление — распространяется на ограниченный участок ткани или какой-либо орган.
• Системное — распространяется на какую-либо систему организма (систему соединительной ткани (ревматизм), сосудистую систему (системный васкулит)[7]).

Формы воспаления[править | править код]

• Альтеративное воспаление (в настоящее время отвергается)
• Экссудативное воспаление
  • Серозное
  • Фибринозное
    • Дифтеритическое
    • Крупозное
  • Гнойное
  • Гнилостное
  • Геморрагическое
  • Катаральное — с обильным выделением слизи или мокроты.
  • Смешанное
• Пролиферативное воспаление
  • Гранулематозное воспаление
  • Межуточное (интерстициальное) воспаление
  • Воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом
  • Воспаление вокруг животных-паразитов и инородных тел (холангит, урертрит, киста)
• Специфическое воспаление — развивается при таких заболеваниях как туберкулёз, сифилис, лепра, сап, склерома[8].

Диагностика[править | править код]

Клинический анализ крови: увеличивается скорость оседания эритроцитов (СОЭ), лейкоцитоз, изменяется лейкоцитарная формула.

Биохимический анализ крови: при остром воспалении повышается количество C-реактивного белка (белок острой фазы), α- и β-глобулинов, при хроническом воспалении — γ-глобулинов; снижается содержание альбуминов[9].

Терминология[править | править код]

Термины воспалений чаще всего являются латинскими существительными третьего склонения греческого происхождения, состоящие из корневого терминоэлемента, обозначающего название органа, и суффикса -ītis (-ит). Примеры: gaster (греч. желудок) + -ītis = gastrītis (гастрит — воспаление слизистой желудка); nephros (греч. почка) + -ītis = nephrītis (нефрит)[10].

Исключения составляют устоявшиеся старые названия воспалительных заболеваний: пневмония (греч. pneumon, лёгкое), ангина — воспаление миндалин, панариций — воспаление ногтевого ложа пальца и др[1].

См. также[править | править код]

• Гомеостаз
• Инфламмасома

Примечания[править | править код]

Литература[править | править код]

• Пальцев М. А., Аничков Н. М. Патологическая анатомия. Учебник для медицинских вузов (В 2 т.). — М.: Медицина, 2001 (1-е изд.), 2005 (2-е изд.), 2007 (3-е изд.).
• Пауков В.С., Хитров Н.К. Патология. — Учебник для мед. училищ. — М.: Медицина, 1989. — С. 98—112. — 352 с.
• Тель Л.З., Лысенков С.П., Шарипова Н.Г., Шастун С.А. Патофизиология и физиология в вопросах и ответах. — 2 том. — М.: Медицинское информационное агентство, 2007. — С. 66—75. — 512 с.
• Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. — М.: Медицина, 1995. — 640 с.
• Барышников С.Д. Лекции по анатомии и физиологии человека с основами патологии. — М.: ГОУ ВУНМЦ, 2002. — С. 57—64. — 416 с.
• Атаман А.В. Патологическая физиология в вопросах и ответах. — Учеб. пособие. — К.: Вища школа, 2000. — С. 133—147. — 608 с.

Видео[править | править код]

• «Воспаление» — Центрнаучфильм (Объединение учебных фильмов), 1980 г.

Ссылки[править | править код]

• Воспаление и иммунитет // ImmunInfo.ru

Человек может испытывать боль от укола, укуса насекомого, ожога или травмы. Расположенные на коже рецепторы вызывают серию событий, которая представляет собой перемещение электрического импульса к спинному мозгу. Спинной мозг, в свою очередь, является своеобразным центральным реле, в котором болевой сигнал может быть заблокирован, усилен либо изменен каким-либо другим образом до того, как он поступит в соответствующий центр головного мозга. Одна из областей спинного мозга – дорсальный рог – играет особую роль в приеме болевых импульсов.

Наиболее часто болевой сигнал поступает в таламус, откуда транслируется дальше – к коре. Таламус также является зоной хранения полученных изображений и является ключевым звеном в передаче любых сообщений между различными зонами головного мозга и частями тела. У людей, перенесших ампутацию, изображение ампутированной конечности сохраняется именно в таламусе – отсюда возникновение фантомных болей.

Нейромедиаторы

Боль представляет собой сложный процесс, вызывающий запутанное взаимодействие между множеством различных важных химических веществ головного и спинного мозга. Основная функция этих химических соединений (нейромедиаторов) – это передача нервных импульсов между клетками тела.

В человеческом организме существует множество различных нейромедиаторов; некоторые из них играют существенную роль в передаче именно болевых импульсов. Некоторые химические соединения отвечают за умеренные болевые ощущения, другие – за сильные боли.

Химические вещества взаимодействуют при передаче болевого импульса со стимулирующими рецепторами нейромедиаторов, находящимися на поверхности клеток: каждому рецептору соответствует определенный нейромедиатор. Рецепторы функционируют как своеобразные ворота, которые позволяют болевым импульсам пройти к соседним клеткам. Одним из наиболее интересных химических соединений такого рода является глутамат. Во время проведения лабораторных экспериментов мыши, у которых были заблокированы глутаматные рецепторы, показали менее выраженную реакцию на боль. Ещё одной, имеющей особую важность в передаче боли, категорией рецепторов являются опиатоподобные рецепторы. Морфий и тому подобные опиоиды работают, соединяясь с данными рецепторами и активируя ингибирующие боль проводящие пути – таким образом, блокируется и болевой импульс.

Рецепторы, отвечающие только на болевые импульсы, называют, соответственно, болевыми рецепторами. Болевые рецепторы представляют собой тонкие волокна нерва, расположенные в мышцах, коже и других тканях тела, которые, при стимуляции, передают болевые импульсы в спинной и головной мозг. Обычно болевые рецепторы отвечают только на очень сильные стимулы – к примеру, на травматические повреждения. Однако, когда ткани повреждаются или воспаляются – к примеру, при чрезмерном загаре или инфекционных поражениях – они продуцируют химические соединения, которые существенно увеличивают восприимчивость болевых рецепторов, заставляя их передавать болевые импульсы в ответ даже на сравнительно легкие стимулы – к примеру, дуновение бриза или осторожное поглаживание кожи.

Естественные обезболивающие

Естественные болеутоляющие, продуцируемые телом, могут оказаться наиболее эффективными и многообещающими обезболивающими средствами – именно они находятся в центре внимания множества исследователей. Головной мозг может активизировать выделение болеутоляющих – таких как серотонин, норэпинефрин и другие, подобные опиоидам, химикаты. Очень многие фармацевтические компании работают над тем, чтобы синтезировать такие вещества в лабораторных условиях.

Эндорфины и энкефалины – это ещё одна категория природных болеутоляющих. Эндорфины отвечают за позитивные ощущения, испытываемые многими людьми после выполнения физических упражнений – также они участвуют в возникновении радости при курении.

Точно таким же образом же пептиды играют роль в болевых реакциях. У лабораторных мышей, разведённых специально для того, чтобы определить эффект от недостатка двух пептидов, наблюдалась существенно сниженная реакция на сильную боль. Интересно, что при этом на умеренные болевые ощущения такие мыши реагируют точно также, как и те, у которых недостающий ген в наличии. Результаты данного исследования позволяют предположить, что эти два пептида принимают участие в передаче болевых импульсов – особенно интенсивных. Дальнейшие поиски в данной области, возможно, смогут дать ключ к созданию препаратов, которые станут прорывом в области лечения болей.

Также ведутся исследования в области разработки мощных анестезирующих медикаментов, которые будут оказывать воздействие на рецепторы ацетилхолина. К примеру, у одного из видов эквадорских лягушек в составе кожи было найдено химическое вещество, которое, при своей высокой токсичности, является удивительно мощным анальгезирующим средством, и при этом схоже по своей структуре с никотином. Разрабатываются менее ядовитые составы, которые будут оказывать схожее воздействие на ацетилхолиновые рецепторы и, возможно, станут более сильным веществом, чем морфий, однако, лишенным его негативных побочных эффектов.

Идея использовать рецепторы в качестве своеобразных ворот для обезболивающих препаратов является достаточно новой, однако, она уже подкреплена соответствующими экспериментами с использованием субстанции P. Исследователи смогли выделить небольшое скопление нейронов спинного мозга, которые формируют главную часть проводящего пути, ответственного за передачу постоянных сигналов боли в мозг. Путем введения особого химического препарата, содержащего субстанцию P, связанную химически с сапорином, это группа клеток, единственной функцией которых – сообщать организму про постоянную боль, была уничтожена. Рецепторы для субстанции Р служили входными вратами для состава в целом. В течение нескольких дней после инъекции, нейроны-мишени, расположенные во внешнем слое спинного мозга вдоль всей его длины, были убиты. Поведение животных было абсолютно нормальным, они не показывали признаков хронической боли. Примечательно, что на острую боль животные реагировали нормально. Это – критический сигнал, поскольку организму очень важно сохранять способность тела обнаруживать потенциально вредное воздействие внешней среды. Сохранение реакции на острую боль – и при этом прекращение боли хронической, вот какой была цель данного исследования. Если результаты смогут быть подтверждены клинически, то введение подобных составов, например, посредством поясничной пункции, стало бы еще одним способом лечения хронической боли.

Естественные анестетики

Другой многообещающей областью исследования является возможное использование естественных анестезирующих способностей тела. Была произведена трансплантация хромаффинных клеток в спинной мозг лабораторных животных, у которых до этого экспериментально был вызван артрит. Хромаффинные клетки продуцируют несколько природных анестезирующих веществ. В течение примерно одной недели лабораторные крысы, которым производилась данная пересадка, прекращали подавать контрольные признаки боли. Высказывается предположение, что пересадка помогает животным справиться с вызванным болью клеточным повреждением. В настоящее время проводится обширное экспериментальное исследование, которое покажет, может ли данная техника применяться на людях.

Еще один способ управлять болью периферически, то есть, за пределами мозга, это ингибирование гормонов, называемых простагландинами. Простагландины вызывают стимуляцию нервных волокон в месте повреждения, становясь, в итоге, причиной воспаления и лихорадки. Определенные препараты, включая НПВС, действуют против таких гормонов, блокируя фермент, необходимый для их синтеза.

Во время приступа мигрени стенки кровеносных сосудов удлиняются или расширяются; считается, что значительную роль в данном процессе играет серотонин. Перед приступом мигрени у пациентов наблюдается резкое падение уровня серотонина. Препараты для лечения мигрени называют триптанами – суматриптан (Imitrix®), наратриптан (Amerge®), золмитриптан(Zomig®). Они называются группой агонистов серотонина, поскольку схожи с естественным (эндогенным) серотонином и связываются с определенными подтипами его рецепторов.

Прорыв в изучении генетики человека позволил значительно продвинуть и разработки новейших лекарственных средств. Например, уже известно, что анестезирующие свойства кодеина, в большей степени, зависят от фермента печени CYP2D6, который участвует в реакции преобразования кодеина в морфий. Незначительный процент населения земного шара генетически испытывают недостаток данного фермента, и если им вводят кодеин, то он не приносит должного облегчения. Также фермент CYP2D6 участвует в расщеплении ряда других препаратов. Пациенты с генетически обусловленным дефицитом данного фермента могут значительно пострадать от токсического влияния данных лекарственных средств. В настоящий момент происходит тщательное исследование роли данного фермента в процессе восприятия и передачи болевого сигнала.

Связь между нервной и иммунной системами очень важна. Цитокины, белки особого типа, являются составляющей частью как первой, так и второй из них. Цитокины могут вызвать боль и воспаление даже при отсутствии какого-либо повреждения или же раны. Определенные типы цитокинов связаны с повреждением нервной системы. После любой травмы уровень цитокинов повышается, как в головном, так и в спинном мозге, а также на месте раны, в элементах периферической нервной системы. Если мы сможем до конца понять роль цитокинов в механизме возникновения и проведения болевого импульса, то это даст, возможно, ключ к созданию принципиально новых болеутоляющих препаратов.