Медиаторы воспаление оксид азота
Реферат на тему:
«Роль оксида азота как медиатора воспаления и фактора атерогенеза»
Роль оксида азота как медиатора воспаления и фактора атерогенеза
N0 является одним из важнейших медиаторов широкого спектра гомеостатических функций. Он продуцируется соответствующей синтетазой (N05), которая существует в 3 различных изоформах — нейрональной (п!ЧО8, тип 1), индуцируемой (ШОЗ, тип 2) и эндотелиальной (еМО8, тип 3). Изоформа пМО5 принимает участие в регуляции активности симпатической нервной системы, угнетает ее тонус и выраженность влияния на сердце и стенку сосудов [291]. Экспрессия пМО8 отмечена и за пределами центральной и периферической нервной систем, и N0, продуцируемый периваскулярными нервами на мозговых артериях, прямо модулирует их тонус. С помощью иммунных методов было показано, что пМО8 экспрес-сируется также в эндотелиоцитах, в сосудистых ГМК и в кардиомиоцитах, где она компартментализована в саркоплазмати-ческом ретикулуме и осуществляет аутокринную регуляцию функции клеток. Ее активация в кардиомиоцитах сопровождается увеличением скорости расслабления и угнетением сократимости, как базальной, так и стимулированной изопротеренолом. Напротив, кардиомиоциты мышей с генетическим отсутствием пМО8 характеризуются более высокой сократимостью, замедленным расслаблением и усилением сократительного ответа на стимуляцию (3-адренорецепторов [14].
В пределах сердечнососудистой системы ген е>Ю8 экспрессируется эндотелиоцитами, кардиомиоцитами и тромбоцитами. Наиболее мощным активатором экспрессии еМО5 в эндотелии является ЛФХ, который содержится в окисленных ЛПНП. При обработке изолированных эндотелиоцитов пупочной вены человека ЛФХ экспрессия мРНК еМО5 возрастает максимально в 11 раз, увеличивается содержание белка еМО5, его активность и продукция N0. Поэтому у кроликов на начальных этапах атеросклероза в эндотелиоцитах обнаруживается более высокое, чем в норме, содержание белка е!ЧО8. Статины умеренно повышают уровень
Ген 1КО5 экспрессируется практически всеми ядерными клетми сердечнососудистой системы, включая эндотелиальные, докардиальные, кардИОМИОЦИТы и ГМК, но прежде всего — воспалительными клетками субэндотелиального пространства (лейкоцитами, фибробластами и тучными клетками). Экспрессия 11ЧО5 в клетках макрофагального ряда и ГМК определяет их цитотоксическое действие, участие в иммунном ответе и запускается цитокинами (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, 1Р1Ч-у) и ЛПС. Продолжительность жизни мРНК 1МО8 в изолированных макрофагах составляет примерно 3 ч.
Функциональная значимость N0, продуцируемого разными изоформами N08, различна. Так, через 1—3 сут после окклюзии срединной церебральной артерии размер зоны ИМ и нейрологические нарушения значительно меньше у мышей, лишенных 1тМО8. В то же время, введение им ингибитора €N08 (Ь^АМЕ) увеличивает размер поражения. Это означает, что N0, продуцируемый пМО5, увеличивает тяжесть поражения при ишемии мозга, е!ЧО8 — уменьшает.
Существенно отличная функция присуща N0, который продуцируется еNО8. Он является одним из важнейших факторов регуляции структуры и функции стенки сосуда, обладает способностью осуществлять ЭЗР, угнетать сократительную и митогенную активность ГМК, подавлять адгезивность эндотелиоцитов и клеток крови — тромбоцитов и лейкоцитов. Ингибиторы еNО8 нарушают реактивность стенки сосуда, повышают АД, ослабляют кровоток, усиливают адгезию клеток крови к эндотелию, способствуют развитию локальных воспалительных явлений. Помимо этого, снижение активности еNО8 сопровождается усилением локальной продукции в стенке сосуда А II, который в еще большей степени уменьшает биодоступность N0 посредством активации NАРН-оксидазы эндотелиоцитов, моноцитов и ГМК с увеличением продукции СОР. Поэтому применение ингибиторов АПФ способно восстанавливать активность еNО8 в стенке сосуда. У животных, лишенных гена еNО8, отмечают повышение АД, Умеренную легочную гипертензию, резкое возрастание содержания ренина в крови. N0 является также регулятором ремоделирования сосудов в ответ на изменения потока крови, и у мышей с отсутствием гена еМО8 отмечают возрастание толщины стенки за счет выраженной пролиферации интимы. В эндотелиоцитах, регенерирующих после проведения ангиопластики, происходит усиленная экспрессия еМО5, и содержание N0 возрастает в 6 раз, существенно ограничивая образование неоинтимы и ремоделирование стенки сосуда. Угнетение еМО5 в этих условиях с помощью Ь-КАМЕ сопровождается трехкратным усилением экспрессии ЭТ-1 и ТСР-3 в эндотелиоцитах, возрастанием активности АПФ и образования А II, которые обладают как хемоаттрактантной, так и митогенной активностью в отношении ГМК с последующим развитием рестеноза [232].
Помимо этого, через N0 реализуется действие сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР), и блокаторы еМО5 угнетают миграцию, пролиферацию эндотелиоцитов и ангиогенез. Поэтому у мышей с отсутствием еКО5 хроническая ишемия конечности не вызывает ангиогенной реакции и увеличения количества капилляров, как у нормальных животных, и экзогенное введение УЕОР не восстанавливает ангиогенез.
Изоформа 1МО5, индуцируемая цитокинами в эндотелиоцитах, ГМК и макрофагах, продуцирует в 100—1000 раз больше N0 по сравнению с постоянно экспрессированной еМО5. В малых концентрациях N0 является одним из важнейших физиологических регуляторов, тогда как в высоких он становится медиатором воспалительной реакции и оказывает выраженное цитоток-сическое действие. N0 быстро связывается с гемоглобином, который переводит его в неактивные продукты — нитриты и нитраты, а также взаимодействует с СОР с образованием ПОН и других мощных оксидантов, обладающих высокой цитотоксической активностью и принимающих участие в повреждении органов тканей и нарушений их функции. В зоне пораженного миокарда при ИМ, миокардите и сепсисе избыточная продукция N0, вызванная экспрессией 1ТМОЗ в инфильтрировавших макрофагах, является причиной дисфункции, повреждения и апоптоза кардиомиоцитов.
Изоформа 1МО5 при адекватной стимуляции может индуцироваться во многих клетках, приводя к интенсивному высвобождению N0, который способен как вызывать апоптоз, так и защищать клетки от апоптоза. Первый эффект связан с его свойствами При ишемии в миокарде отмечают достоверное уменьшение экспрессии мРНК еNО5 и возрастание — мРНК ^NО8; аналогично изменяется содержание в миокарде белка еNО8 и {N08. В условиях ишемии параллельно возрастанию экспрессии ^NО8 происходит повышение уровня нитритов, и оба эти эффекта быстро исчезают при реперфузии. Источником N0 при ишемии являются как мигрировавшие клетки крови, так и резидентные макрофаги и тучные клетки, которые способны дегранулировать и высвобождать ФНО-а, запускающий экспрессию {N08, повреждение миокарда и эндотелиоцитов. Применение симвастатина на изолированном сердце в условиях 15 мин ишемии и 3 ч реперфузии сопровождалось сохранением экспрессии мРНК €N08, предупреждением возрастания экспрессии мРНК и белка ^NО5, уменьшением суммарной продукции нитритов, сохранением структуры и функции кардиомиоцитов и клеток эндотелия. Эти эффекты определялись предупреждением угнетения еNО8 и уменьшения продукции ею N0, так как параллельное применение Ь-МАМЕ полностью устраняло защитное действие симвастатина [191].
N0, продуцируемый {N08, оказывает также прямой отрицательный инотропный и цитотоксический эффекты на кардиомиоциты и играет существенную роль в генезе дисфункции и ремоделирования сердца. Установлена выраженная экспрессия {N08 в миокарде пациентов с ИБС, дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), сопровождающаяся угнетением сократимости сердца, тогда как применение селективных ингибиторов {N08 позволяет существенно нормализовать его функцию. Особенно это значимо в связи с тем, что индукция {N08 в условиях воспаления может происходить непосредственно в кардиомиоцитах в результате активации НР-кВ провоспалительными цитокинами. Показано, что кардиомиоциты мышей способны индуцировать N08 и высвобождать N0 под действием цитокинов типа 1РМ-у и ИЛ-1(3 или ФНО-а и ИЛ-6 в присутствии ЛПС. Этот эффект наблюдали также у мышей с экспериментальным иммунным миокардитом [161]. О значимости 11ЧО8 в нарушениях структуры и функции миокарда в этих условиях свидетельствует то, что у мышей с отсутствием его гена развитие ИМ характеризуется менее выраженными нарушениями кардиодинамики, гибелью кардиомиоцитов в пери-инфарктной зоне, меньшей частотой летальных исходов. Помимо этого, нарушения сократительной функции кардиомиоцитов, возникающие при их инкубации с ИЛ-1(3, сочетаются с пропорциональным возрастанием продукции N0.
Активирующий эффект противовоспалительных цитокинов на индуцирование 1КО8 и синтез N0 существенно возрастает при одновременном действии СРП, что в определенной степени объясняет его роль в определении тяжести исхода ИМ [123].
Экспрессия 11ЧО8 значительно возрастает при различных иммунных, острых и хронических воспалительных реакциях. В ряде случаев это оказывает защитный эффект в результате антимикробной и противоопухолевой активности N0. В частности, при инфицировании нормальных мышей бактериями Ымепа в значительной части случаев отмечали спонтанное выздоровление, тогда как у гомозиготных мышей с отсутствием 11ЧО8 закономерно возникало выраженное поражение внутренних органов, и животные погибали.
Однако в других условиях N0 может оказывать повреждающее действие, так как он принимает участие в развитии локальных воспалительных реакций, сепсиса и формировании отека. Так, у мышей, лишенных 1МО8, локальный некроз кожи стопы вызывал значительно меньший отек, но введение подобным животным ЛПС сопровождалось более выраженной адгезией и прокатыванием лейкоцитов в посткапиллярных венулах. Это свидетельствует о том, что продуцируемый 1МО8 N0, наряду со значимостью одного из важнейших медиаторов воспалительной реакции, является ингибитором трансэндотелиальной миграции лейкоцитов и может оказывать противовоспалительное действие.
Источник
Нейромедиаторы: нейропептиды, аденозин, оксид азота
а) Нейропептиды. На сегодняшний день изучено более 50 нейропептидов. Нейропептиды представляют собой линейные цепочки аминокислот, соединенные пептидными связями. Цепи молекул-предшественников пептидов (пропептиды) проходят через комплекс Гольджи и отделяются, погружаясь в крупные гранулярные везикулы, которые путем активного транспорта перемещаются к нервным окончаниям, где происходят конечные этапы формирования молекулы пептида. Пептиды высвобождаются внесинаптически и перемещаются к соответствующим рецепторам.
Рецепторы нейропептидов. Все рецепторы нейропептидов связаны с G-белками. Нейропептиды представляют собой сопутствующие медиаторы (котрансмиттеры, или сомедиаторы), их функция заключается в регуляции действия основных низкомолекулярных медиаторов, к которым относят глутамат и АХ. Поскольку кальциевые каналы расположены на внешней стороне синаптической щели в незначительном количестве, для высвобождения пептидов необходимо возникновение потенциалов действия высокой частоты. Например, потовые железы иннервируют холинергические нейроны, использующие в качестве сопутствующего нейромедиатора вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). При низкочастотной стимуляции АХ способен самостоятельно поддерживать «неощутимое потоотделение», не заметное визуально.
Необходимые компоненты потоотделения в течение любого временного промежутка — местное расширение сосудов и присутствие большого количества АХ, что становится возможным при наличии ВИП, способного вызывать значительное расширение артериол.
В ЦНС содержатся вырабатываемые естественным путем опиодные (опиум-подобные) пептиды — эндорфины. Эндорфины выполняют важную роль в процессе регуляции восприятия болевых ощущений.
б) Аденозин. Аденозин, полученный из АТФ, в парасимпатических нейронах представляет собой медиатор, сопутствующий АХ, и участвует в иннервации сердечной мышцы и гладкой мускулатуры внутренних органов. В головном мозге аденозин служит сопутствующим ингибирующим медиатором для глутамата. Связанные с G-белком рецепторы аденозина, расположенные в пресинаптической области, снижают высвобождение глутамата. Рецепторы, расположенные постсинаптически на дендритах нейронов, обеспечивают гиперполяризацию клетки за счет открытия калиевых и хлорных ионных мембранных каналов.
Вещества, содержащие аденозин, обладают седативным действием, а антагонисты аденозиновых рецепторов оказывают противоположное действие, которое проявляется в концентрации внимания и временном улучшении познавательных способностей. Антагонисты аденозиновых рецепторов — метилксантины, к которым относят кофеин, содержащийся в кофе, теофиллин, находящийся в чае, и теобромин, входящий в состав какао-бобов.
в) Оксид азота. Оксид азота — «нестандартный» медиатор, газообразное вещество, хорошо растворим в липидах и воде, способен быстро проникать через мембраны клеток, в том числе и нейронов. Оксид азота синтезируется из аргинина под действием фермента синтазы оксида азота в ответ на вход в клетку ионов Са2+ и ее деполяризацию. Оксид азота активирует гуанилатциклазу и повышает количество цАМФ в клетке-мишени, за счет чего цАМФ оказывает регулирующее действие на другие нейромедиаторы. В вегетативной нервной системе оксид азота оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру. В ЦНС этот медиатор играет важную роль в процессе формирования памяти за счет установления долговременного потенцирования синаптической передачи глутаматергических нейронов в гиппокампе.
г) Резюме. Электрические синапсы представляют собой щелевидные контакты, обеспечивающие одновременное возбуждение групп нейронов. В области щелевидных контактов плотно расположенные ионные каналы формируют «мостики». В состоянии покоя ионные каналы закрыты субъединицами белка. При формировании ответной реакции на специфический стимул (потенциал действия) ионные каналы открываются, обеспечивая возможность диффузии ионов из цитозоля одного нейрона в цитозоль другого.
В химических синапсах молекулы нейромедиатора выделяются в синаптическую щель и связываются со специфическими рецепторами нейрона-мишени.
Ионотропные рецепторы—медиаторозависимые, их разделяют на две группы: возбуждающие (обеспечивают прохождение ионов Na+) и тормозные (обеспечивают прохождение ионов Cl- или К+).
Метаботропные рецепторы представляют собой трансмембранные белки без ионного канала. При активации этих рецепторов происходит отсоединение субъединицы G-белка, в результате чего свободная субъединица связывается с ГТФ или ГДФ, активирующими цАМФ, систему арахидоновой кислоты или инозитолфосфатную систему. Эти вторичные посредники оказывают влияние на внутриклеточные киназы и белки, тем самым изменяя мембранный потенциал нейрона-мишени.
К аминокислотным медиаторам относят глутамат, ГАМК и глицин. К медиаторам из группы биогенных аминов относят АХ и моноамины (катехоламины—дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и гистамин). Среди нейропептидов выделяют вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), субстанцию Р, энкефалины и эндорфины. Кроме того, важное значение имеют аденозин и оксид азота.
Активация АМРА-К-рецепторов под действием глутамата приводит к образованию раннего компонента возбуждающего постсинаптического потенциала, который, в свою очередь, открывает NMDA-рецепторы, генерирующие потенциал действия за счет входа в клетку ионов Na+, а также обеспечивающие долговременное потенцирование за счет входа в клетку ионов Са2+. Избыточное поступление ионов Са2+ в клетки приводит к их гибели за счет эксайтотоксических влияний.
Активация ГАМКA ионотропных рецепторов под действием ГАМК приводит к образованию тормозного постсинаптического потенциала за счет поступления ионов Cl- в клетку. Агонисты этих рецепторов—барбитураты, бензодиазепины, алкоголь и некоторые ингаляционные анестетики. Активация ГАМКB метаботропных рецепторов вызывает гиперполяризацию клетки опосредованно за счет угнетения образования цАМФ и высвобождения ионов К+ через GIRK-каналы.
Высвобождение глицина клетками Реншоу обеспечивает возникновение отрицательной обратной связи с двигательными нейронами. Инактивация глицина лежит в основе развития судорог, вызванных стрихнином и столбнячным токсином. Выделяют два типа ацетилхолиновых рецепторов: никотиновые (вызывающие поступление в клетку ионов Na+ и Са2+) и мускариновые. Мускариновые рецепторы, в свою очередь, разделяют на возбуждающие М1-, М3- и М5-рецепторы, тормозные М2-рецепторы и М4-ауторецепторы. Нарушение обмена дофамина в нигро-стриарном проводящем пути связано с развитием болезни Паркинсона, а в мезокортикальном и мезолимбическом путях — с формированием наркотической зависимости и шизофренией.
Дофаминовые рецепторы связаны с G-белками. D1-рецепторы являются возбуждающими за счет активации цАМФ, a D2—тормозными за счет инактивации цАМФ или кальциевых каналов и/или за счет активации GIRK-каналов.
Норадреналин высвобождается норадренергическими нейронами, которые в ЦНС сконцентрированы в области голубого пятна, а в периферической нервной системе — в постганглионарных симпатических волокнах. Рецепторы норадреналина—G-белок-зависимые, их разделяют на подтипы α- и β-, внутри которых выделяют возбуждающие и тормозные рецепторы.
Серотонин играет важную роль в развитии заболеваний в области клинической психологии и психиатрии. Синтез серотонина происходит преимущественно в ядре шва ствола мозга. Выделяют семь типов серотониновых рецепторов. 5-НТ1A-рецепторы оказывают аутоингибирующее действие за счет соматодендритических ауторецепторов, 5-НТ1D-рецепторы оказывают аутоингибирующее действие за счет пресинаптических рецепторов, 5-НТ2A-рецепторы оказывают возбуждающее действие на нейроны-мишени за счет стимуляции инозитолфосфатной системы, а 5-НТ2C-рецепторы стимулируют возбуждающие ионотропные каналы самого заднего поля гипоталамуса, в котором находится центр рвоты.
Гистаминергические нейроны направляются от туберомамиллярного ядра гипоталамуса ко всем зонам коры больших полушарий и обеспечивают поддержание состояния бодрствования.
К нейропептидам относят ВИП, субстанцию Р, энкефалин и эндорфины. Нейропептиды выполняют функцию сопутствующих медиаторов и оказывают регулирующее действие. Все рецепторы нейропептидов являются G-белок-связанными.
Аденозин образуется из АТФ. В вегетативной нервной системе аденозин играет роль возбуждающего медиатора, сопутствующего АХ. В ЦНС аденозин оказывает тормозное действие, в связи с чем препараты, содержащие аденозин, обладают седативным действием.
Оксид азота представляет собой водо- и жирорастворимое газообразное вещество, которое синтезируется из аргинина при поступлении в клетку ионов Са2+ и ее деполяризации. Оксид азота активирует гуанилатциклазу и повышает концентрацию цАМФ в нейронах-мишенях, тем самым регулируя активность других медиаторов. Оксид азота вызывает расширение периферических сосудов, а также играет важную роль в процессе формирования памяти за счет установления долговременного потенцирования синаптической передачи в гиппокампе.
— Также рекомендуем «Микроскопическое строение периферического нерва: гистология, образование миелина»
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.11.2018
Источник