Маркеры воспаления жировой ткани

В прошлой статье мы обсудили, что «сторожевые клетки» ткани, макрофаги, обладают необычайной пластичностью и могут менять свои свойства c М1 на М2 и наоборот в зависимости от «самочувствия» ткани, в том числе ее старения.

Теперь речь пойдет о том, как макрофаги жировой ткани могут превратить избыточный вес в метаболический синдром и далее – в диабет второго типа.

Согласно данным ВОЗ, две самых частых причины смертности на планете – это заболевания сердечно-сосудистой системы, а конкретнее – ИБС и инсульты.

Ключевой момент патогенеза в обеих группах – это воспаление эндотелия сосудов с одновременным нарушением метаболизма глюкозы и липидов, приводящие к развитию атеросклеротических бляшек, сужающих просвет сосудов и нарушающих нормальное кровоснабжение органов.

Хорошо известно, что риск обеих групп заболеваний прямо связан с образом жизни. Переедание, лишний вес, малая подвижность и курение отлично справляются с искусственным старением организма, создавая предпосылки для хронического воспаления стенок сосудов. Это все достаточно хорошо известно. Но знаете ли Вы – какая связь между избыточной жировой тканью и хроническим воспалением, и кто эту связь обеспечивает?

В последние 20 лет стало известно, что жировая ткань человека с избыточным весом и ожирением является источником медиаторов воспаления – провоспалительных цитокинов. Они входят в группу молекул, продуцируемых жировой тканью – адипокинов.

Белая жировая ткань – это аккумулятор энергии в нашем организме. Она пластична, и может значительно менять свой объем в зависимости от образа жизни человека и количества энергии, необходимого ему.

Энергия накапливается в виде молекул триглицеридов в цитоплазме клеток жировой ткани – адипоцитов. При избытке поступления молекул триглицеридов жировая ткань претерпевает изменения – увеличивается количество адипоцитов (гипертрофия) и их размер (гиперплазия).

По мере увеличения размера клетки и накапливаемого в ней жира, адипоцит начинает испытывать стресс. В основе стресса – разрушение эндоплазматического ретикулума (клеточный органоид, отвечающий за синтез и транспорт белков и липидов) и гипертрофия митохондрий, сопровождающаяся воздействием свободных окислительных радикалов на различные клеточные структуры.

M – гигантская митохондрия, m — обычные

Все это адипоцит воспринимает, как стресс и угрозу своей жизни, и вырабатывает провоспалительные молекулы. По мере того, как адипоцит разрушается, он начинает терять хранящийся в нем жир. Липиды, модифицированные в результате окислительного стресса, начинают проникать сквозь его мембрану, и оказываются во внеклеточном пространстве, где воспринимаются иммунными клетками, как damage-associated molecular patterns, то есть триггеры воспаления.

Капельки липидов на мембране разрушающегося адипоцита слева помечены звездочками и стрелочками. А справа – макрофаг атакует липиды, теряемые двумя гибнущими адипоцитами.

Одновременно, по мере увеличения количества адипоцитов и роста их размера, в жировой ткани формируются зоны гипоксии, так как свободной диффузии кислорода начинает не хватать на все клетки ткани. Это создает дополнительный стресс для адипоцитов, который подливает огонь в начинающееся воспаление.

Через некоторое время адипоциты гибнут от некроза, и вокруг них собираются макрофаги для фагоцитоза останков. Это собрание образует характерную форму – «корону», которую можно наблюдать при микроскопии.

Итак, макрофаги. Они есть и в жировой ткани, причем как резидентные, так и рекрутированные из моноцитов периферической крови. В 2003 году две независимых лаборатории документировали присутствие макрофагов в белой жировой ткани как у экспериментальных животных, так и у людей.

Это наблюдение пролило свет на обнаруженный 10 годами ранее синтез TNF-α в жировой ткани в модели ожирения у грызунов. Оказалось, что макрофаги жировой ткани тоже являются источником провоспалительных цитокинов, а их деятельность сказывается на способности адипоцитов захватывать глюкозы в ответ на действие инсулина.

У стройного человека макрофаги составляют 10% от всех не жировых клеток жировой ткани. Все они относятся к фенотипу М2. Эти клетки отвечают за гомеостаз жировой ткани и чувствительность жировых клеток к инсулину.

У человека с избыточным весом или ожирением рост жировой ткани, сопровождающийся клеточным стрессом, гипоксией и гибелью адипоцитов, усиливает воспаление и продукцию хемокинов, промотирующие сдвиг баланса М1-М2 в пользу М1. Как оказалось, этот сдвиг нарушает метаболизм жировой ткани и ее чувствительность к инсулину.

Увидеть М1-клетки в жировой ткани можно при помощи иммуногистохимии. Все макрофаги жира имеют фенотип F4/80+ (мышиный маркер), но только М1-клетки обладают фенотипом CD11c+.

На фотографии внизу показана разница в инфильтрации жировой ткани макрофагами вообще и М1-клетками в частности у нормальных мышей (ND) и мышей, получавших высокожирную диету (HFD).

Общая инфильтрация ткани макрофагами выше у мышей с ожирением, но лишь у них регистрируются CD11c+-клетки, то есть М1-макрофаги. У «стройных» мышей их не видно.

Теперь можно посмотреть, как влияют М1-клетки на утилизацию глюкозы. Для этого адипоциты обрабатывают средой, в которой какое-то время культивировались макрофаги разных типов.

CM – это интактные макрофаги, не обработанные никакими цитокинами, IL-4 CM – это М2-клетки, получавшиеся после обработки макрофагов противовоспалительным цитокином IL-4, LPS CM – это М1-клетки, получившиеся после обработки макрофагов мощным провоспалительным лигандом – LPS.

Затем на обработанных адипоцитах проверили захват глюкозы под воздействием инсулина.

Исследование показало, что адипоциты, обработанные средой, в которой содержались М1-макрофаги, значительно хуже захватывают глюкозу под воздействием инсулина.

Аналогичные результаты показали и исследования «от противного». В 2008 году в Cell Metabolism была опубликована статья, в которой авторы описали результаты удаления М1-клеток при помощи генной модификации животных. Животным перенесли ген, кодирующий рецептор к дифтерийному токсину (ДТ), связанный с молекулой CD11с.

В эксперименте рецептор к ДТ экспрессировался только на мембране CD11c+ макрофагов. На остальных клетках этот рецептор отсутствовал. После этого на макрофаги действовали дифтерийным токсином, и те, из них, кто имел CD11c+ фенотип (то есть М1-клетки) погибали.

Удалив таким образом именно М1-клетки исследователи смогли изучить их роль в метаболизме глюкозы в жировой ткани у обычных мышей и животных с избыточным весом.

Выяснилось, что захват глюкозы адипоцитами жировой ткани в ответ на введение инсулина у мышей с избыточным весом значительно хуже, чем у нормальных животных. Однако, если удалить у «толстых» мышей М1-клетки, то их адипоциты начинают отвечать на инсулин, как у здоровых животных.

NC – нормальные мыши, HFD – мыши с избыточным весом;
CD11c-DTR BMT – мыши с удаленными М1-клетками.

С учетом того, к каким разрушительным последствиям в организме приводит хронический стресс и нарушенный метаболизм глюкозы, эта находка хороший стимул к тому, чтобы поискать простые способы поменять у себя М1-клетки в жировой ткани на М2. Для этого немного надо – обычной физкультурой согнать подкожный и, особенно, висцеральный жир.

О том, как физические нагрузки меняют иммунные характеристики ткани поговорим в другой раз.

А пока – напомню, что у советского принципа «в здоровом теле здоровый дух» есть биологическая подоплека. Микроглиальные клетки головного мозга считывают провоспалительные цитокины в периферической крови и транслируют эти сигналы в нейроны структур мозга, отвечающие за поведение. У человека с избыточным весом и хроническим воспалением они сформируют «ощущение болезни», психологическую подавленность и соответствующее поведение.

Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Главная →
Дерматология

Болезни подкожной жировой ткани — это болезни эластичной соединительной ткани мышц, костей скелета, а также ткани, которая располагается под эпидермисом и дермой (собственно кожей). Жировая ткань состоит из жировых клеток, чередующихся с волокнами соединительной ткани, нервными волокнами и лимфатическими сосудами. В подкожной клетчатке находятся также и кровеносные сосуды, питающие кожу человека. Жиры откладываются в подкожной жировой клетчатке тела человека. Если жиры попадают в окружающие ткани, то химическая структура последних изменяется, что вызывает воспалительную реакцию с появлением плотных узелков (так называемых гранулем). Вследствие возникновения этих узелков атрофируется подкожная жировая ткань, формируются рубцы.

Узелки могут нагнаиваться и открываться фистулами, из которых может вытекать кровяная или прозрачная жидкость. Нередко вокруг уже имеющихся гранулем формируются новые. После заживления поражений на коже остаются крупные углубления. Иногда в воспалительный процесс вовлекаются руки, бедра, голени, туловище, подбородок и щеки.

Симптомы

• Покрасневшая, воспаленная, горячая на ощупь кожа.
• Узловатые уплотнения.
• Рыхлая кожа. Рубцы.
• Иногда боль в суставах, лихорадка.

Причины возникновения

Заболевания подкожной жировой ткани делятся на панникулиты, опухоли и разрастания тканей. Узлы, состоящие из соединительной ткани, могут воспаляться (например, в результате травмы). После введения в пораженные места инсулина и глюкокортикоидов соединительная ткань атрофируется. Тот же результат наблюдается и после инъекций в подкожную клетчатку масляных растворов, применяемых в косметологии.

Покраснение кожи, флегмона, узелки, рубцевание кожи — все эти симптомы наблюдаются и при болезнях поджелудочной железы. Эти изменения возникают в области пупка и на спине. Часто причину воспаления подкожной жировой ткани установить не удается. Причиной формирования узелков у новорожденных считается механическая травма во время родов, однако эта версия не доказана. Это так называемый некроз подкожной клетчатки новорожденных. Прогноз в данном случае благоприятный и в специфическом лечении нет необходимости. Известен спонтанный панникулит.

Лечение

Если человек не страдает какой-либо другой болезнью, нуждающейся в специфическом лечении, то ему назначают примочки и повязки с противовоспалительными мазями. Лишь в исключительных случаях пациенту приходится принимать лекарства (например, преднизолон).

Пациенты, страдающие тяжелым заболеванием (например, сахарным диабетом) и регулярно делающие себе инъекции лекарств, должны менять место уколов. После введения лекарства в мышцу необходимо внимательно следить за кожей в местах уколов.

Заметив какие-либо изменения кожи (покраснения, болезненные при надавливании узелки или уплотнения под кожей), следует обратиться к врачу.

Сначала врач расспросит пациента обо всех общих недомоганиях, затем тщательно осмотрит его кожу. Возможно понадобится специальный анализ крови. При подозрении на поражение подкожной клетчатки врач выполнит специальные диагностические процедуры.

Течение болезни

Как правило, после воспаления подкожной жировой ткани на коже остаются рубцы. Обострения болезни наблюдаются крайне редко. Прогноз зависит от конкретной причины, вызвавшей болезнь.

Зимой у маленьких детей от холода кожа на щеках и подбородке воспаляется (это связано с тем, что когда малыши находятся в коляске, кожа мерзнет именно в этих местах). Если других поражений нет после такого воспаления рубцов не остается.

Многие болезни сопровождаются поражением подкожной клетчатки. Возникающие узелки могут быть следствием ревматической патологии или болезней кровеносных сосудов. Если человек страдает узловой эритемой, то в подкожной клетчатке возникают рыхлые болезненные очаги синюшного цвета. Они могут наблюдаться и при пороках сердца, венерических болезнях, увеличении лимфатических узлов, воспалении кишечника. Возникают боли в суставах и лихорадка.