Маркеры воспаления при хобл
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности современного общества. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ у мужчин старше 40 лет в странах Европы составляет от 8,4 до 26,1%. В период с 1990 по 1997 г. распространенность ХОБЛ среди мужчин увеличилась на 25% и среди женщин на 69%. Эти сведения отражают меняющуюся ситуацию среди мужчин и женщин в распространении наиболее важного фактора риска ХОБЛ — табакокурения. ХОБЛ является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности.
В настоящее время ХОБЛ определяют как хроническое воспалительное заболевание, связанное с воздействием неблагоприятных факторов внешней среды. Основным местом воспаления при ХОБЛ являются малые дыхательные пути, однако активное воспаление присутствует также и в крупных бронхах, и в легочной паренхиме, и в легочных сосудах. При ХОБЛ частой находкой является повышение уровня маркеров воспаления не только «на территории легких», но и в периферической крови, что свидетельствует о наличии системной воспалительной реакции или системного воспаления у больных ХОБЛ.
Одним из наиболее известных и доступных биомаркеров системного воспаления является CRP. История использования данного маркера в медицинской практике богата неожиданными открытиями, что значительно расширило представления о CRP при различных патологических процессах в организме. За последнее десятилетие были разработаны высокочувствительные методы определения CRP (
В условиях воспаления, инфекции либо повреждения тканей плазменный CRP синтезируется преимущественно гепатоцитами под контролем провоспалительных цитокинов, главным образом IL-6, в меньшей степени IL-1 и TNF-?. CRP является представителем сразу нескольких функциональных групп: медиаторов, транспортных белков, иммуномодуляторов. Он активирует систему комплемента, блокирует продукцию медиаторов воспаления за счет связывания фосфолипидов мембран, участвует в регуляции функции иммунокомпетентных клеток.
У практически здоровых лиц содержание CRP в сыворотке крови не превышает 5?мг/л. У молодых здоровых доноров значение медианы CRP составляет 0,8 мг/л. Повышенная концентрация CRP находится в интервале 5—500?мг/л и более.
Роль CRP при обострении ХОБЛ
Обострение ХОБЛ является одной из самых частых причин обращения больных за неотложной медицинской помощью. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качества жизни больных, сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение и является основной причиной смерти больных ХОБЛ.
Наиболее частыми причинами обострения являются инфекционные факторы (бактерии и вирусы). При постановке инфекционного обострения ХОБЛ иногда трудно исключить пневмонию на основании рентгенографических методов. Это объясняется трудностями интерпретации результатов клинических и параклинических методов у данной группы больных. Предполагается, что по уровню CRP возможно разграничить эндобронхиальную и паренхиматозную инфекционную природу воспаления. Так, Smith et al при ретроспективном анализе обнаружил у пациентов с гнойным бронхитом более низкие концентрации CRP (18±3?мг/л) по сравнению с внебольничной пневмонией (217±16?мг/л).
Weis и кол. проводили оценку роли CRP при обострениях ХОБЛ у 166 пациентов. Больные, госпитализированные с обострением ХОБЛ, имели большие колебания значений CRP, включая и нормальные значения. Пневмония была диагностирована у 51 больного, при этом уровень CRP соответствовал медиане 97?мг/л (интерквартильный размах 49—145?мг/л). Пациенты, у которых не было пневмонии (46%),имели нормальный уровень CRP (0—10 мг/л). У 64 больных без гнойной мокроты CRP был равен 8 мг/л (2,9—16 мг/л), что было значительно ниже, чем у больных с гнойной мокротой (45 мг/л; 8,5—86 мг/л, р
В исследовании Dev и кол. было показано, что у больных с обострением ХОБЛ с наличием бактериального роста из образцов гнойной мокроты уровень CRP был выше, чем у пациентов со слизистой мокротой. Оказалось, что у всех больных с доказанным инфекционным обострением ХОБЛ уровень CRP был >10 мг/л и составил 103±98 мг/л. Причем значительное повышение CRP было обнаружено при пневмококковой инфекции (в среднем 156 мг/л) и при инфекции M.?catarrhalis (в среднем 190 мг/л). Уровень CRP коррелировал (r — 0,44, p
CRP как маркер тяжести ХОБЛ
В недавно проведенном популяционном исследовании de Torres было показано, что уровни CRP сыворотки крови были выше у больных ХОБЛ, чем у здоровых лиц (4,1?мг/л vs 1,8 мг/л, соответственно). Это отражало общий системный генетически обусловленный уровень воспаления, который сопровождал как стабильное течение ХОБЛ, так и обострение болезни. Повышенные уровни CRP были у пациентов с низкими значениями объема форсированного выдоха за 1 минуту (ОФВ1) и у курильщиков. Причем у бывших курильщиков и больных ХОБЛ уровень CRP оставался более высоким, чем в контрольной «некурящей» группе.
Dentener и кол. при сравнении сывороточных маркеров воспаления у больных ХОБЛ (средний ОФВ1 34%) и лиц группы контроля также отметили повышения уровня CRP (11,8?vs 4,1 мг/л) и лейкоцитов крови (7,2 vs 4,8 ? 109/л) у больных ХОБЛ, которые снижались на фоне терапии.
Наличие системного воспаления у стабильных больных ХОБЛ было показано в мета-анализе Gan, проанализировавшем 14 исследований, посвященных изучению маркеров системного воспаления при ХОБЛ (CRP, фибриногена, TNF-? и лейкоцитов крови). Уровень CRP сыворотки крови у больных ХОБЛ был значительно выше, чем в группах сравнения, в среднем на 1,86?мг/л (95% ДИ; 0,75—2,97 мг/л), причем концентрация данного маркера прогрессивно увеличивалась по мере прогрессирования заболевания (т.е. снижения показателя ОФВ1).
Важными функциональными маркерами тяжести ХОБЛ являются не только традиционные параметры бронхиальной обструкции (например, ОФВ1), но и показатели легочной гиперинфляции. Легочная гиперинфляция у больных ХОБЛ постоянно прогрессирует, что обуславливает низкую выживаемость больных. Torres и кол. впервые показали обратную корреляционную связь между показателями легочной гиперинфляции и уровнем CRP. Это предполагает, что легочная гиперинфляция не только связана с дистрофическими изменениями в легких, но и с достаточно активным системным воспалительным процессом, маркером которого является CRP.
Broekhuizen и кол. показали, что толерантность к физическим нагрузкам у больных ХОБЛ с повышенными уровнями CRP была значительно меньше, чем у больных ХОБЛ с нормальными значениями CRP: меньше дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой (301±96 м vs 355±120 м, p=0,014), меньше время нагрузки в субмаксимальном эргоспирометрическом тесте (8 мин vs 13 мин, р=0,017) и меньше нагрузка в максимальном эргоспирометрическом тесте (51,8±24,0 Ватт vs 63,0±29,3 Ватт, р=0,040). В исследовании de Torres и кол. показана сильная корреляционная связь между уровнями CRP у больных ХОБЛ с РаО2 (R=?0,40, p
Более того, в ряде исследований было выявлено, что повышение уровней CRP у больных ХОБЛ связано со снижением качества их жизни. Например, Broekhuizen и кол. показали, что общее число баллов по шкале качества жизни Святого Георгия (SGRQ) у больных с повышением CRP было выше, чем у больных с нормальными значениями CRP: 51,5±13,9 балла vs 47,0±10,9 балла (p=0,095; различие 4,5 балла). Различие 4?балла является клинически значимым. Больные ХОБЛ с повышенными и нормальными уровнями CRP имели достоверные различия по домену симптомов SGRQ: 64,7±16,5 vs 54,2±17,1 балла; p=0,003 (качество жизни было хуже у больных с высокими CRP).
Вместе с тем в некоторых исследованиях не обнаружено разницы в значениях CRP у больных ХОБЛ среди актуальных и бывших курильщиков, а также среди здоровых лиц в группах курящих и не курящих лиц. Вариации повышения CRP могут зависеть от генетических факторов. По данным исследования Family Heart Study, а также исследований, выполненных в Великобритании и Норвегии, выявлена значительная ассоциация (около 40—50%) между концентрациями CRP и определенными генотипами больных. Hersh и кол. установили, что у больных ХОБЛ существует сильная взаимосвязь между уровнями CRP и геном протеина B сурфактанта.
CRP и «системные последствия» ХОБЛ
К основным системным проявлениям ХОБЛ относятся: снижение питательного статуса, дисфункция скелетных мышц, остеопороз, анемия и сердечно-сосудистые эффекты.
Снижение питательного статуса (кахексия) является частым спутником ХОБЛ. «Необъяснимое» снижение массы тела встречается у 10—15% больных с легкими и среднетяжелыми стадиями ХОБЛ и у 50% больных — с крайне тяжелыми стадиями ХОБЛ (т.е. при наличии хронической гипоксемии). Некоторые авторы считают, что дисфункция скелетной мускулатуры является прямым следствием системных эффектов ХОБЛ, другие предполагают, что миопатия является независимым процессом, которая вносит свой вклад в системное воспаление. Причины снижения веса больных и дисфункции скелетной мускулатуры изучены недостаточно. Важное значение имеет повышение базального метаболического уровня, т.е. повышенное «сжигание топлива» организмом больного. Причиной повышенного базального метаболического уровня может быть повышение потребления кислорода (V’O2) скелетными мышцами. Среди причин высокого V’O2 обсуждается роль системного воспаления, гипоксии, некоторых лекарственных препаратов, которые часто принимают больные ХОБЛ (?2-агонисты). Broekhuizen и кол. при обследовании 102 больных с тяжелой ХОБЛ обнаружили, что CRP является маркером повышенного расхода энергии и уменьшения функциональной активности больных. В исследовании показано увеличение расхода базальной энергии у больных ХОБЛ с повышенными уровнями CRP (31,4±5,4 ккал/кг vs 28,0±4,8 ккал/кг, p=0,002).
В исследовании Schols и кол. было показано, что у больных ХОБЛ с CRP более 5?мг/л индексы массы тела и массы тела, свободной от жира, были значительно меньше, чем у больных ХОБЛ с низкими уровнями CRP.
У больных ХОБЛ, даже не принимавших ингаляционные или системные стероиды, частота развития остеопороза составляет около 50%, что вдвое выше, чем среди лиц той же возрастной категории, не страдающих ХОБЛ. Причины развития остеопении и остеопороза у больных ХОБЛ включают: низкую физическую активность, курение, прием стероидов, снижение уровня половых гормонов, гиперкапнию, снижение массы тела и системное воспаление. По данным нескольких исследований, CRP является независимым фактором риска развития снижения плотности костной ткани у женщин пред- и постменопаузального возраста. Forli и кол., при обследовании крайне тяжелых больных ХОБЛ — кандидатов для трансплантации легких, установили, что повышение CRP, наряду с недавней потерей массы тела, повышением концентрации растворимых рецепторов TNF-?, приемом системных глюкокортикостероидов (ГКС), является фактором-предиктором остеопороза.
ХОБЛ традиционно рассматривается как одна из важнейших причин полицитэмии, однако в ряде недавно выполненных исследований было показано, что анемия также нередко встречается у больных ХОБЛ — до 12,6% среди мужчин и 8,2% ?среди женщин. По своему генезу анемия у больных ХОБЛ относится к т.н. анемиям хронических заболеваний, т.е. основной ее причиной является системное воспаление. О важной роли системного воспаления в развитии анемии при ХОБЛ свидетельствует работа John и кол. В данном исследовании уровни CRP у больных ХОБЛ были значительно выше, чем у больных контрольной группы, кроме того, уровень CRP был существенно повышен у больных ХОБЛ с анемией по сравнению с больными ХОБЛ без анемии (табл.?1).
CRP и сердечно-сосудистые эффекты у больных ХОБЛ
Большие эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые события. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обнаруживают не менее чем у 50% больных ХОБЛ. ХОБЛ является важным фактором риска развития атеросклероза. Наличие ХОБЛ у больного повышает риск развития ССЗ в 2—3 раза. Даже умеренно выраженная легочная обструкция может повышать риск развития ИБС и внезапной сердечной смерти у больных с респираторными симптомами.
Остается до сих пор неясным, почему функциональные легочные показатели являются надежными факторами предсказания смертности больных. Причиной частой ассоциации ХОБЛ и ССЗ может быть общий фактор риска — курение, а также прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы (?2-агонисты и др.). Кроме того, нарушение бронхиальной проходимости может способствовать углублению гипоксемии и в сочетании с нарушением коронарного кровотока усугубляет состояние больного. В настоящее время накапливается все больше и больше данных, что персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ. Популяционные исследования показали связь между CRP и повышением риска смертности от ИБС.
Sin и кол. проанализировали карты 6629 участников эпидемиологического исследования NHNES III, вся когорта исследуемых лиц была разделена на 4 группы на основе их функции внешнего дыхания (нет бронхиальной обструкции, легкая, среднетяжелая и тяжелая обструкция). Лица с тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 2,2 мг/л) и в 2,74 раза чаще — высокие уровни CRP (>10 мг/л) по сравнению с лицами без бронхиальной обструкции (с учетом поправки на возраст, пол, курение, индекс массы тела, сопутствующие заболевания). У индивидуумов с умеренной обструкцией (ОФВ1 50—80%) повышенные и высокие уровни CRP обнаруживали в 1,41 и 1,56 раза чаще, чем у лиц с нормальными функциональными показателями.
Хроническое персистирующее системное воспаление играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Например, CRP — белок активной фазы, который повышен при воспалительных процессах (в т.ч. при диабете, ожирении, ХОБЛ), может усиливать продукцию других цитокинов, активировать систему комплемента, стимулировать захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, усиливать адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием, т.е. увеличивать воспалительный каскад. Поэтому неудивительно, что CRP является мощным независимым фактором-предиктором ССЗ и летальности. Например, по данным Framingham Study, уровни CRP?3 мг/л соответствовали низкому, умеренному и высокому риску развития сердечно-сосудистых событий.
Совсем недавно были представлены первые данные о взаимосвязи маркеров системного воспаления и легочной гипертензии у больных ХОБЛ. В относительно небольшой когорте больных ХОБЛ (43 пациента, средний возраст 65,0±10,5 года) Joppa и кол. обнаружили, что уровни CRP и TNF-? были существенно выше у больных с легочной гипертензией: 3,6 (медиана) против 1,8 мг/мл и 4,2 против 3,1 пкг/мл соответственно. При проведении множественного линейного регрессионного анализа оказалось, что лишь 2 фактора – PaO2 и logCRP — являются независимыми предикторами повышения систолического давления в легочной артерии (R2—0,373). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о патогенетической роли системного воспаления в развитии легочной гипертензии у больных ХОБЛ.
CRP и прогноз больных ХОБЛ
В ряде недавно опубликованных исследований было продемонстрировано, что высокие уровни маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ могут быть связаны с более высокой летальностью больных, их более частыми госпитализациями в стационар и более быстрым прогрессированием заболевания.
Dahl и кол. изучали влияние системного воспаления на прогноз больных ХОБЛ. Исследование было основано на данных, полученных в ходе продолжающегося исследования Copenhagen City Heart Study, и включало 1302 больных с бронхиальной обструкцией, наблюдение за которыми проводилось в течение 8 лет. В это время 185 (14%) больных были госпитализированы в стационар по поводу обострения ХОБЛ и 83 (6%) пациентов умерли от ХОБЛ. Число госпитализаций и число смертей больных ХОБЛ было достоверно выше у пациентов с уровнем CRP >3 мг/л по сравнению с больными с CRP
Абсолютный риск госпитализации и смерти в течение 10 лет у больных ХОБЛ с CRP более 3 мг/л были 54 и 57% соответственно. Таким образом, CRP сыворотки крови является сильным независимым предиктором смерти больных ХОБЛ.
В исследовании Man и кол. проводился анализ взаимосвязи между уровнями сывороточного CRP и сердечно-сосудистыми событиями у больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения. Исследование включало 4803 больных из базы данных Lung Health Study, сердечно-сосудистые события определяли как смерть от ИБС или инсульта либо нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, потребовавшие госпитализации больных. По данным исследования, уровни CRP сыворотки крови были ассоциированы с летальностью от всех причин, сердечно-сосудистой летальностью и летальностью от рака легкого. Больные с наиболее высоким квинтелем CRP имели относительный риск летальности от всех причин 1,79 (95% ДИ 1,25—2,56) по сравнению с наиболее низким квинтелем CRP. Для сердечно-сосудистой летальности и летальности от рака легкого относительный риск составил 1,51 (95% ДИ 1,21—1,95) и 1,85 (95% ДИ 1,10—3,13) соответственно.
В отличие от предыдущих исследований в работе Cano и кол. изучался прогноз больных с терминальными стадиями дыхательной недостаточности. В исследование были включены 446 больных, получавших длительную кислородотерапию или респираторную поддержку в домашних условиях (возраст 68,5±12,1 года, 42,8% больных с ХОБЛ). Общее время наблюдения за больными составило 14,3±5,6 мес. В целом, у 254 (57%) больных отмечено 1,8±1,7 госпитализаций в стационар. Выживаемость больных в течение 1-го года и 2-х лет составила 93% и 69% соответственно. Независимыми предикторами госпитализаций явились прием оральных ГКС, ОФВ1 и уровень CRP плазмы крови, а для летальности — уровень CRP плазмы крови, индекс массы тела, PaO2 и прием оральных ГКС. Таким образом, уровень CRP плазмы крови явился независимым предиктором госпитализаций и летальности больных с терминальной дыхательной недостаточностью, в том числе и у больных ХОБЛ.
Заключение
Таким образом, CRP является важным маркером системного воспаления при ХОБЛ. В период обострений заболевания CRP играет роль маркера активной бактериальной инфекции, что важно для решения вопроса о назначении антибактериальной терапии. Новые аспекты участия CRP в патогенезе ХОБЛ, его осложнений, коморбидных состояний позволяют широко использовать данный маркер в клинической практике для оценки активности системного воспаления и прогноза.
Источник
Цель обзора. Рассмотреть некоторые приоритетные патогенетические механизмы формирования хронической обструктивной болезни легких.
Основные положения. Продемонстрировать приоритетное действие цитокинов в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, а также связь реализации неспецифических и специфических иммунных реакций при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с влиянием на различные гомеостатические системы организма целого ряда универсальных медиаторов, среди которых особое место занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности.
Заключение. Изучение хронического альвеолярного/бронхиального воспаления является ключевым фактором в развитии теории патогенеза многих легочных патологий.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одна из важнейших проблем современного здравоохранения, причем это характерно практически для всех стран в связи с постоянно возрастающей распространенностью и смертностью от этого заболевания. ХОБЛ является единственной болезнью, от которой смертность продолжает увеличиваться. По данным исследования, проведенного Всемирной организацией здравоохранения и Мировым банком, к 2020 г. ХОБЛ будет занимать 5-е место по заболеваемости и 3-е место в структуре смертности среди всех болезней.
Известно, что острое или хроническое альвеолярное/бронхиальное воспаление является ключевым фактором в развитии патогенеза многих легочных патологий, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых, идиопатический фиброз легких. Локализация и специфические особенности воспалительного ответа могут быть различными для каждого из этих заболеваний, однако, для всех них характерно привлечение в легочную ткань и активация воспалительных клеток. Эти активированные клетки могут продуцировать цитокины, оксиданты и многие другие медиаторы, которые вовлечены в воспаление [1-4].
Основу патогенеза ХОБЛ составляет хроническое, диффузное, неаллергическое воспалительное поражение дыхательных путей, которое проходит с участием нейтрофилов, с повышенной активностью миелоперексидазы, нейтрофильной эластазы, металлопротеиназ. Воспалительная реакция связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаге воспаления при повышенной активности интерлейкинов-6 и -8 и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) [5-7]. Процесс воспаления имеет многофакторную природу и представляет собой сложную систему взаимодействия клеток воспаления, продуцируемых ими цитокинов и факторов роста, а также активации рецепторного ответа каждой группы клеток, вовлеченных в воспалительный процесс. Повышение симпатической активности у больных ХОБЛ способствует активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и других нейрогормонов и медиаторов (цитокинов, эндотелинов, вазопрессина и др.).
На сегодняшний день известно, что единицей воспаления при ХОБЛ являются мелкие бронхи, бронхиолы и ацинусы, где в результате воспаления слизистого и подслизистого слоев развивается утолщение стенок бронхиол, гипертрофия гладких мышц этих структур и вовлечение в процесс воспаления микроокружения бронхиол, что потенцирует развитие порочного круга воспаления, разрушение межальвеолярных мембран [8-13]. Персистированию воспаления способствует привлечение к месту первичного повреждения фагоцитарноактивных клеток – нейтрофилов, макрофагов, иммунокомпетентных клеток, являющихся основными источниками медиаторов воспаления [12]. Баланс системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, факторов роста, регулирующих их выработку и взаимодействие, а также привлекающих к месту воспаления новые иммунокомпетентные клетки, определяет степень перехода обратимой обструкции дыхательных путей в необратимую и, следовательно, определяет тяжесть течения ХОБЛ [7,14].
Цитокины – это гормоноподобные белки, вырабатываемые различными клетками (лимфоцитами, моноцитами, гранулоцитами, мастоцитами, эндотелиоцитами, фибробластами, и др. клетками), обладающие широким спектром биологической активности, осуществляющие межклеточные взаимодействия при гемопоэзе, иммунном и воспалительном ответах, межсистемных взаимодействиях [15-18].
Цитокины традиционно делят на интерлейкины (Ил-1 – ИЛ-15), факторы некроза опухоли (TNF-альфа и -бетта), фактор, ингибирующий миграцию, интерфероны, хемотаксические факторы, ростовые факторы (фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста – ТФР-бетта, эпителиалные и эндотелиальные факторы роста и т.д.) [7,8,19,20].
Основная часть провоспалительных цитокинов продуцируется нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелитальными и гладкомышечными клетками. В норме провоспалительные цитокины не должны находится в циркуляции, однако в ряде случаев они могут появляться, являсь проявлением вялотекущих скрытых воспалительных процессов, а также иммунопатологических состояний. ФНО-aльфа обладает широким спектром эффектов. Благодаря ФНО-опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов, он вовлечен в индукцию кахексии. Существуют экспериментальные подтверждения того, что активация системы цитокинов, главным образом продукция ФНОальфа, связана с высокой активностью САС, РААС и состоянием хронической гипоксии [13]. Повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием, что определяет развитие патологических изменений. Ведущая роль в патогенезе воспаления при ХОБЛ отведена нейтрофилам. Как показывают уже существующие данные, в регуляции апоптоза нейтрофилов крайне важно соблюдение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, который обеспечивает своевременное устранение “излишних” гранулоцитов после исполнения их функции в очаге воспаления. Если же происходит торможение апоптоза нейтрофилов, то появляется риск развития персистенции воспаления окружающих тканей, так как нейтрофилы крайне агрессивно вырабатывают цитокины воспаления, что наблюдается у больных с гнойно-септическими заболеваниями при исследованиях различных маркеров апоптоза в бронхо-альвеолярном лаваже, при биопсии в слизистой бронхов и в крови [5,9,15,21].
В развитии и функционировании нейтрофилов можно выделить три стадии, когда наблюдаются наиболее существенные различия по готовности клеток к реализации процесса апоптоза: 1) созревание в костном мозге; 2) пребывание в циркуляции; 3) нахождение в тканях, в том числе сюда необходимо отнести и экссудативные нейтрофилы (саливарные, перитонеальные, раневые, интраназальные, вагинальные, бронхоальвеолярные) [22,23].
Таким образом, активация системы цитокинов у больных ХОБЛ является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез все новых и новых составляющих, включая нейрогуморальную систему организма человека, приводящую к появлению и прогрессированию ЛГ, что требует особой фармакотерапевтической тактики в ведении этих больных [6].
При исследовании нейтрофилов у больных с тяжелыми гнойно-септическими заболеваниями обнаружен интересный факт – наличие высокого процента нейтрофилов (по сравнению со здоровыми людьми) с выраженной экспрессией CD95 (АРО-1, Fas) на мембранах клеток, что означало высокую готовность клеток к реализации апоптоза. Однако, при этом обнаружено торможение гибели нейтрофилов по времени (по сравнению с нейтрофилами, CD95-экспрессированными у здоровых людей), что означает наличие несостоятельности иммунитета у больных с тяжелыми гнойно-септическими заболеваниями в связи с дисбалансом между проапоптическими и антиапоптическими цитокинами.
Известно, что уровень некоторых циркулирующих в крови цитокинов и острофазных белков у пациентов ХОБЛ выше нормы. Пока не исследовалось, как базисная терапия ХОБЛ влияет на их динамику. Задачей исследования Malo O., Sauleda J. и др.[9,17,23] было описание изменений, происходящих в системе взаимодействия некоторых провоспалительных цитокинов, циркулирующих в крови во время обострения заболевания у больных ХОБЛ тяжелого течения и оценка потенциального эффекта проводимой кортикостероидной терапии. Исследователи определяли уровень TNF-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-8 сыворотки крови и СРБ у 10 больных с ХОБЛ тяжелого течения в первые 24 ч. госпитализации по поводу внезапно нараставшей дыхательной недостаточности; повтороное лабораторное исследование проводили при выписке больного и спустя 2 месяца. Была набрана контрольная группа из 8 здоровых человек того же возраста [24]. По результатам исследования уровень сывороточного ИЛ-6 были значительно выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с группой контроля, а уровни ИЛ-8 в сыворотке крови в группе контроля и у больных ХОБЛ были похожими. Не было статистически значимого изменения исследованных показателей ни во время улучшения течения заболевания (несмотря на кортикостероидную терапию), ни спустя 2 месяца. Таким образом, полученные результаты продемонстрировали наличие системного воспаления во время обострения ХОБЛ, которое практически не изменилось даже под действием внутривенного введения кортикостероидов [23]. Определение TNF-альфа методом тест-системы ELISA является мало чувствительным, и не рекомендуется применять для подобного исследования.
Интересное исследование проведено группой испанских ученых — M.Miravitlles и соавт. [17], целью которого было определение роли повышенного уровня сывороточного ИЛ-6 или его растворимого рецептора (sRIl-6) в активации системы воспаления у больных с дефицитом альфа1-антитрипсин Обследованы 7 человек с дефицитом альфа1-антитрипсина и 23 человека с диагнозом ХОБЛ с такой же степенью обструкции по данным ФВД (ОФВ1 35.5-38.3%). Пациенты обеих групп были сопоставимы во возрасту (51-63 года). При сравнении показателей сывороточного ИЛ-6 и его растворимого рецептора в этих двух группах оказалось, что у больных с дефицитом альфа1-антитрипсина уровни ИЛ-6 сыворотки и растворимого рецептора ИЛ-6 в среднем составляли 4.7 pg/ml и 129.1 ng/ml соответственно, а у больных ХОБЛ с нормальным значением альфа-1-антитрипсина уровни ИЛ-6 и sRIl-6 — 4.1 pg/ml и sRIl-6 140.8 ng/ml соответственно. И только у одного больного с дефицитом альфа1-антитрипсина уровень ИЛ-6 был выше нормы. Таким образом, были обнаружены статистически не значимые различия значений уровня ИЛ-6 и рецептора ИЛ-6 сыворотки крови в обеих группах пациентов, что означает отсутствие разницы между этими показателями. Однако, динамическое исследование этих цитокинов на фоне терапии не проводилось [7-9,21,25].
В настоящее время альвеолярный макрофаг считается централь¬ной клеткой воспаления и регулятором сложных межклеточных взаимодействий. В результате активации альвеолярных макрофагов происходит скопление лимфоцитов, фибробластов, моноцитов, а также значи¬тельно активируются Т-лимфоциты. Активированные Т-лимфоциты выделяют интерлейкин-2, под влиянием которого Т-эффекторные лимфоциты активируются и продуцируют ряд лимфокинов. Наряду с этим Т-лимфоциты, как и альвеолярные макрофаги, вырабаты¬вают ряд веществ, стимулирующих пролиферацию фибробластов и, следовательно, развитие фиброза.
Альвеолярные макрофаги гиперпродуцируют ряд биологически активных веществ, в том числе интерлейкин-1, который стимулирует Т-лимфоциты и привлекает их в очаг воспаления, т.е. интерстициальную ткань легких и альвеолы [26].
Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна — они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена Т-клеткам, секретируют лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, многие компоненты комплемента, ингибиторы ферментов (антиактиватор плазминогена, альфа2-макроглобулин), транспортные белки (трансферрин, фибронектин, трансбаламин II), нуклеозиды и цитокины (ФНО альфа, ИЛ-1 ,ИЛ-8, ИЛ-12). ИЛ-1 выполняет много важных функций: воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга; активирует лимфоциты и нейтрофилы. Макрофаги являются одним из орудий врожденного иммунитета. Кроме того макрофаги, наряду с В- и Т-лимфоцитами, участвуют и в приобретенном иммунном ответе, являясь «дополнительным» типом клеток иммунного ответа: макрофаги являются фагоцитирующими клетками, чья функция – «проглатывание» иммуногенов и процессирование их для представления Т-лимфоцитами в форме, пригодной для иммунного ответа [27].
Т-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином МНС класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания Т-клетки выделяют лимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.
Таким образом, терапия, направленная на коррекцию моноцитарно-макрофагальной системы, является приоритетной у больных, имеющих воспалительную природу заболевания, на всех этапах воспалительного процесса и независимо от его локализации, как в бронхолегочной системе, так и в других.
Оценку прогрессирования хронической обструктивной болезнь легких необходимо проводить, сравнивая клинические показатели состояния пациента с показателями функции внешнего дыхания и с биомаркерами воспаления как специфическими, так и неспецифическими, так как прогрессирование заболевания у данной группы больных обусловлено особенностями процессов ремоделирования стенок бронхов [28]. Для оценки возможности влияния медикаментозной терапии на замедление прогрессирования заболевания важно изучить динамику уровня провоспалительных цитокинов [5,19].
Известно, что коварство ХОБЛ заключается в медленном, но неуклонном прогрессировании. Выраженная клиническая симптоматика появляется лишь в развернутой стадии болезни (2 стадия). На ранних стадиях ХОБЛ протекает скрыто, без постоянных клинических симптомов.
Совершенствование наших представлений о сущности заболевания – патогенеза ХОБЛ – является важнейшим инструментом, влияющим на основные подходы к классификации ХОБЛ, лечнению и профилактике заболевания.
С ХОБЛ нужно и можно бороться. Существуют лечебные мероприятия, способные уменьшить симптомы болезни, замедлить ее прогрессирование и улучшить качество жизни пациентов.
Список литературы
1. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002; 1(1)9–17.
2. Kantola I, Rauhala E, Erkinjuntti M, et al. Sleep disturbances in hypertension: a double blind study between isradipine and metoprolol. J. Cardiovasc Pharmacol 1991; 18:41-5.
3. Konishi M., Maito Y., Terao A. T trend of coronary heart disease and its risk faktors based on epidemiological investigations. Jap Circulat J 1987; 51:319-24.
4. Lewczuk J., Sobkowicz-Wozniak В., Piszko P. et al. Atrial fibrillation with chronic obstructive pulmonary disease. Kardiol Pol 1993; 38(1)26-8.
5. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Г.Б. Федосеева. – СПб. — 1998. — С.512.
6. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 18:50S-59S
7. Steven M., Opal M.D., Vera A., De Palo M.D. Anti-Inflammatory Cytokines. CHEST 2000; 117:1162-72, 436 Varriale P., Ramaprasad S. Aminophylline induced atrial fibrillation. PACE-Pacing-Clin-Electrophysio. — 1993 Oct. — Р.1953-1955.
8. Нестерова И.В., Швыдченко И.Н. Регуляция апоптоза в системе нейтрофильных гранулоцитов. Аллергология и иммунология 2001; 2 (1):53-67.
9. Туев А.В., Мишланов В.Ю. Клиническая оценка функции лейкоцитов у больных с синдромом бронхиальной обструкции. Астма – 2001; 2 (1):128-9.
10. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. – СПб., 1998. – С 194–298.
11. Хаитов В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология локального и системного воспаления Аллергология и иммунология 2001; 5: 6–7.
12. Adams D.H., Sham S.: Leukocyte-endothelial and regulation of leukocyte migration. Lancet. 1994; 343:831-6.
13. Sharar S.R., Winn R.K., Harlan J.M.. The adhesion cascade and anti-adhesion therapy: An overview. Springer Semin Immunopathol 1995; 16:359.
14. Демьянов А.В, Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Цитокины и воспаление 2003; 2 (3):20-35.
15. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург. — 2001,
16. Ikeda A., Nishimura K. et al. Bronchodilating effects of combined therapy with clinicfl dosages of ipratropium bromide and salbutamol for stable COPD: comparison with ipratropium bromide alone. CHEST –1995; 107:401-40.
17. Malo O., Sauleda J., Busquets X., Miralles C., Noguera A. Systemic inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55:114-20.
18. Mueller R., Chanez P., Campbell А.М., Heusser C. Different cytokint patterns in bronchial biopsies in asthma and chronic bronchitis. Respir Med – 1996; 90:79-85.
19. Кочеткова Е.А., Волкова М.В. Цитокиновый статус у больных хронической обструктивной болезнью легких. 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания 2003. — С.330.
20. Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax – 2000; 55:603-13.
21. Ferrante A, Nandoskar M, Bates EJ et al. Tumor necrosis factor beta (lymphotoxin) inhibits locomotion and stimulates the respiratory burst and degranulation of neutrophils. Immunology 1988; 63:507-12.
22. Sharma R, Anker SD. Immune and neurohormonal pathways in chronic heart failure. Congest.Heart Fail – 2002; 8:23-8.
23. Warburton D., Schwarz M., Tefft D. et al. The molecular basis of lung morphogenesis. Mech.Dev. 2000; 92:55-81.
24. Stormer A Die Aufgaben des practishen Arztes in der Geriatrie. Schwerpuncte in der Geriatrie. – Munchen. — 1972. — S.14-24, 433 Upton A.C. Pathology — In: Handbook of the biology of aging. New York. — 1985. — Р.513-53.
25. Varriale P., Ramaprasad S. Aminophylline induced atrial fibrillation. PACE-Pacing-Clin-Electrophysio 1993 Oct; 1953-5.
26. Barczyk, A., et al.. Cytokine production by bronchoalveolar lavage T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:1484-92.
27. Абидов М.Т., Караулов А.В., Беклемишев Н.Д. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002, страницы
28. Barnes Peter J.The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest 2008;18(11):3546-56.
Источник