Маркеры воспаления при артериальной гипертензии

Все больше доказательств показывает, что воспаление играет решающую роль в патогенезе и развитии HTN (17-19). Основное ГТН, в частности, характеризуется повышенным сопротивлением периферических сосудов к кровотоку в артериях. Эти резистентные артерии в конечном итоге подвергаются ремоделированию сосудов (например, увеличение ширины среды и уменьшение размера просвета), что приводит к структурным и функциональным изменениям в эндотелии ( 18 ). Эти изменения часто проявляются на ранних стадиях ГТН отчасти из-за системного воспаления. Кроме того, отложение внеклеточного матрикса и воспаление участвуют в ремоделировании сосудов ( 18 ). В исследованиях как на животных, так и на людях было показано, что провоспалительные компоненты системы ренин-ангиотензин-альдостерон играют роль в сосудистых изменениях ( 17 ). Сосудистые изменения в HTN часто связаны с механическими факторами, которые модулируют последующие сигнальные эффекты, что приводит к нарушению функции, отложению внеклеточного матрикса и воспалению. HTN влияет на эндотелий посредством гемодинамических изменений, приводящих к его дисфункции и повышенным уровням воспалительных маркеров, таких как интерлейкин-6 (IL-6), молекула внутриклеточной адгезии 1 (ICAM1), P-селектин и фактор некроза опухоли-α (TNF- α) ( 18 , 19 ).

Поперечные исследования последовательно связывают более высокие уровни IL-6 и C-реактивного белка (CRP) с сердечно-сосудистыми заболеваниями и HTN ( 16 ). СРБ является хорошо известным острофазовым реагентом, который был тщательно изучен в отношении ЭГ (20-22). Сессо и соавт. изучали связь CRP, и развитие HTN в предполагаемой когорте состояло из 525 женщин в возрасте ≥45 лет с нормальным АД ( 21 ). Участники наблюдались в течение среднего периода 7,8 лет. Исходный уровень СРБ в плазме и коронарные факторы риска были собраны. Результаты исследования показали, что более высокие уровни СРБ были в значительной степени связаны с повышенным риском развития HTN, в том числе с низким уровнем исходного АД и без факторов коронарного риска ( 21 ).

Другое исследование Sesso et al. оценивали СРБ наряду с другими плазменными маркерами воспаления и риском развития HTN у мужчин в проспективном, вложенном исследовании случай-контроль ( 20 ). Диагноз ГТН самопровозглашался с помощью контрольных вопросников, которые участники получали каждые 6 месяцев. Были взяты исходные образцы крови и проанализированы маркеры воспаления. Результаты исследования включали более высокие уровни IL-6 и D-димера в плазме в случаях HTN по сравнению с контролем, что было несущественным. Они обнаружили, что у мужчин в самом высоком квартиле СРБ было более высокое исходное АД, они были старше, тяжелее и чаще имели историю гиперлипидемии, курения и неактивности.Самый высокий и самый низкий квартиль IL-6 в плазме не обнаружил различий в САД. Тем не менее, это исследование продемонстрировало, что СРБ и ИЛ-6 не были достоверно связаны с более высоким риском развития HTN у мужчин среднего и старшего возраста, особенно после корректировки на ИМТ ( 20 ).

Исследование Wang et al. оценили около 3500 участников для выявления биомаркеров с самой сильной ассоциацией риска HTN и характеристик мультимаркерного подхода для прогнозирования частоты HTN ( 23 ). Изученные воспалительные биомаркеры включали СРБ, фибриноген и активатор плазминогена-1 (PAI-1), а также мозговой натрийуретический пептид (BNP), гомоцистеин, альдостерон в сыворотке, ренин плазмы и соотношение альбумин / креатинин в моче (UACR). Результаты были значимыми для набора из трех биомаркеров: CRP, PAI-I и UACR, которые были связаны с более высоким риском развития HTN. Интересно, что связь между сывороточным альдостероном и случайной HTN была незначительной после корректировки на CRP, PAI-I и UACR. Это может свидетельствовать о том, что взаимодействия между альдостероном и этими маркерами воспаления могут существовать.Величина ассоциации каждого биомаркера была одинаковой и также имела сходные коэффициенты регрессии. Исследование продемонстрировало, что ассоциация СРБ сохраняется после учета других биомаркеров ( 23 ). Исследование было ограничено тем, что в нем использовались мультимаркерные анализы, а не отдельные биомаркеры. Авторы утверждают, что этот подход ограничен практическими ограничениями, так как не представляется возможным изучить все возможные биомаркеры, так как биомаркеры для включения могут изменяться со временем и достижениями в медицинских знаниях. Другое ограничение заключалось в том, что эта группа была преимущественно белой популяцией, результаты которой не могут быть обобщены для лиц других рас.

В экспериментальных моделях HTN способствует эндотелиальной дисфункции, подавляя эндогенную продукцию оксида азота ( 24 , 25 ). Он также усиливает действие рецепторов ангиотензина-I в гладкой мускулатуре сосудов и, следовательно, вазоконстрикторных и проатерогенных эффектов ангиотензина-II ( 22 , 26 ). Ангиотензин-II способствует воспалению сосудов, стимулируя воспалительные цитокины, привлекая моноциты и вызывая окислительный стресс ( 22 , 26 ).

Уровень мочевой кислоты в сыворотке также оказался полезным маркером воспаления и окислительного стресса в HTN.Исследования показали значительную связь между уровнями мочевой кислоты, HTN и сердечно-сосудистыми осложнениями ( 27 , 28 ). Исследование Feig et al. обнаружили, что введение препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, таких как аллопуринол, у подростков с ожирением с предгипертонией приводило к заметному контролю АД и снижению системного сосудистого сопротивления ( 29 ). Исследователи приняли на работу 30 подростков с впервые диагностированным уровнем ЭГ 1-й стадии и уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови 6,0 мг / дл или выше. Обнаружено, что лечение аллопуринолом связано со значительным снижением САД и ДАД. Среднее снижение 24-часового амбулаторного АД во время лечения аллопуринолом составило -6,3 мм рт.ст. и -4,6 мм рт.ст. Снижение амбулаторного АД напрямую коррелировало с лечением аллопуринолом.Ограничениями этого исследования были его небольшой размер и популяция, которая состояла из 30 подростков с легкой, недавно диагностированной HTN.

Кроме того, несколько исследований показали положительную связь между HTN и отношением нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), которое также является надежным биомаркером системного воспалительного статуса. NLR является новым биомаркером как сердечных, так и несердечных расстройств. Из большой китайской когорты из 28 850 лиц без HTN, которые наблюдались в течение приблизительно 6 лет, Liu et al. продемонстрировали, что повышенный NLR значительно коррелирует с повышенным риском развития HTN после многомерного анализа ( 30 ). Другое исследование, проведенное Sun et al. 341 пациент в возрасте ≥80 лет обнаружил, что у пациентов с гипертонической болезнью с более высоким квартилем NLR была более высокая смертность от всех причин в течение 90 дней ( 31 ). Рабочая кривая приемника (ROC) NLR для смертности от всех причин показала площадь под кривой (AUC) = 0,714 (95% ДИ: 0,629–0,798, P = 0,000), с критическим значением 2,97, с чувствительностью и специфичность 92,6% и 52,5% соответственно ( 31 ). Аналогичные результаты были получены в отношении NLR с резистентной HTN ( 32 ), вариабельностью АД ( 33 ) и диастолической дисфункцией у пациентов с гипертонической болезнью ( 34 ).

В последнее время ширина распределения эритроцитов (RDW) приобрела огромную популярность в качестве маркера воспаления и прогностического фактора при различных расстройствах ( 35 ). RDW является частью рутинного измерения общего анализа крови (CBC) и отражает индекс гетерогенности эритроцитов в кровообращении. Исследования показали, что он может предсказать прогноз при многих болезненных состояниях, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, сердечная недостаточность, заболевание периферических артерий и легочная артериальная HTN ( 36 ). Исследование Bilal et al. показали, что средние уровни RDW выше у пациентов с гипертонической болезнью, что подтверждает гипотезу о роли воспаления в HTN ( 36 ). Это подтверждает гипотезу, что RDW и воспаление тесно связаны, и что хроническое воспаление приводит к повышению уровня RDW. Поскольку RDW является относительно простым и легкодоступным тестом, RDW может быть полезен для ранней диагностики и выявления пациентов с более высоким риском неблагоприятных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний.

Окислительный стресс приводит к окислительно-восстановительному дисбалансу после образования активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (РНС). Несколько сигнальных путей запускаются, что в конечном итоге приводит к ремоделированию артериальной стенки и артериальной жесткости ( 5 ). Кроме того, АФК участвуют в почечной гомеостатической регуляции АД, причем недавние исследования выявили вклад сайт-специфической экспрессии источников АФК, таких как никотинамид-адениндинуклеотид-фосфат-восстановленная оксидаза 5 (Nox5) в почках ( 37 ). Повышенный окислительный стресс приводит к снижению доступности оксида азота, который необходим для поддержания тонуса и стабильности сосудов.

У субъектов с EH окисленный липопротеин низкой плотности (ox-LDL) и 8-изопростангландин плазмы F2a (8-ISO PGF2a) значительно повышаются в кровообращении. Ox-LDL обладает провоспалительными, протромботическими и проапоптотическими свойствами у пациентов с повышенным окислительным стрессом, как при HTN. У субъектов с HTN и пациентов с пониженной артериальной эластичностью наблюдается повышение уровня циркулирующего быка-LDL, что свидетельствует о его роли в снижении растяжимости артерий при HTN. Это приводит к стимуляции моноцитарных инфильтратов; миграция и пролиферация клеток гладких мышц, что в конечном итоге способствует эндотелиальной дисфункции и повреждению ( 38 ). Пациенты с ЭГ также имеют повышенную перекисное окисление липидов. У таких пациентов наблюдается значительное увеличение уровней 8-ISO PGF2a в плазме. Это изомер простагландинов, образующийся в результате каталитического воздействия свободных радикалов этерифицированной арахидоновой кислоты на клеточные мембраны и липопротеины. 8-ISO PGF2a является высокочувствительным и специфическим биомаркером окислительного стресса in vivo ( 38 , 39 ). Это очень стабильный изопростан, который действует как мощный вазоконстриктор почек, а также стимулирует высвобождение эндотелина-1 в эндотелиальных клетках аорты. Исследования показали, что введение антагониста эндотелина свиньям с гипертрофической кардиомиопатией истощает 8-ISO PGF2a, снижая тем самым окислительный стресс ( 38 ). Другие биомаркеры, повышенные при окислительном стрессе, включают асимметричный диметиларгинин (ADMA), симметричный диметиларгинин (SDMA), которые, как было обнаружено, заметно повышаются в неконтролируемой HTN ( 37 ).