Кининовая система при воспалении

Калликреин-кининовая система (ККС) — группа белков крови, которые играют роль в регуляции сосудистого тонуса, диуреза, воспаление, коагуляции и рецепции боли. Биологически активными ее компонентами являются полипептидные гормоны — брадикинин и калидин. Это — одна из ключевых каскадных протеолитических систем плазмы крови, вместе с ренин-ангиотензиновой системы, комплементарной и системой свертывания крови участвует в регуляции некоторых базисных функций организма, таких, как поддержание артериального давления, антигенной совместимости и гемостаза.

История изучения

Началом можно считать 1909, когда Abelous и Bardier сообщили о резком снижении артериального давления у крыс при внутривенном введении мочи (богатой кинины). Позже, в 1930 году, ученые Emil Karl Frey, Heinrich Kraut и Eugen Werle обнаружили высокомолекулярное термолабильны вещество, отвечавшей за этот эффект (т.н. викосомолекулярний кининоген, ВМК). КАЛЛИКРЕИН были открыты как протеазы, способные высвобождать брадикинин и калидин с их «высокомолекулярных» предшественников, кининоген.

Компоненты системы

ККС состоит из группы высокомолекулярных белков-предшественников (кининоген), активных полипептидов (кининов), а также набора активирующих (калликреин, аминопептидазы, кининаза I) и ингибирующих ферментов (кининаза II).

В функциональном отношении человека можно выделить две независимые ККС, включающих различные типы КАЛЛИКРЕИН, кининоген и кининов: плазматическую (циркулирующую) и органные (местные).

Плазматическая ККС включая т.н. высокомолекулярный кининоген (ВМК) и плазменный прекалликреин синтезируемых в печени и секретируются, как остальные белков плазмы крови. Плазменный прекалликреин протеолитических активируется ХИИа фактором свертывания крови и другими протеазами (аминопептидазы) и в таком виде активирует коагуляцию и высвобождает биологически активный кинин — брадикинин с ВМК, что действует как провоспалительных фактор.

Местные ККС состоят из местно синтезированного или печеночного низкомолекулярного кининогена и тканевого калликреина. Они взаимодействуют по той же схеме. Локальные ККС найдены во многих внутренних органах и тканях, в частности, в миокарде, почечных канальцах, ЦНС, поджелудочной железе, простате, слюнных железах и гранулоцитах.

В отличие от плазматической ККС, органоспецифические тканевые системы могут непрерывно производить калликреин, соответственно и калидин здесь образуется постоянно с системного или местного кининогена: некоторые локальные системы синтезируют «свой», низкомолекулярный кининоген. Особенно это показательно в почках, где большое количество калликреина и кининогена синтезируются эпителием канальцев и выделяются с мочой.

Белки-предшественники

Высокомолекулярный кининоген (ВМК) и низкомолекулярный кининоген (НМК) служат предшественниками активных полипептидов. Сами они биологической активности нет.

ВМК синтезируется в печени наряду с прекалликреин.
НМК синтезируется местно, многими тканями и секретируется вместе с тканевым КАЛЛИКРЕИН.

ВМК и НМК образуются в результате альтернативного сплайсинга одного гена.

Биологически активные полипептиды

Собственно, кинины — это полипептидные гормоны. Период полураспада их очень короткий, около 30 секунд.

Брадикинин (БК) — нонапептид (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), образующийся из ВМК под действием калликреина, действует на В2 и в меньшей степени на B1 рецепторы. Брадикинин, главным образом, составляет пул циркулирующих кининов и спавляе системное действие на сосудистое русло.
Калидин (КД) — декапептид, его еще называют — лизил-брадикинин (Lys-БК), высвобождается из НМК при воздействии на него тканевого калликреина. Он действует преимущественно аутокринно или паракринно на В1 и В2 рецепторы.

Ферменты

КАЛЛИКРЕИН (тканевой и плазменный) — сериновые протеазы, катализирующие образование кининов с кининоген. Прекалликреин служит предшественником плазменного калликреина. Он может катализировать образование кининов только после активации фактором Хагемана.
Кининаза И (карбоксипептидазы) присутствует в двух формах: циркулирующей N-форме (синтезируется печенью, 90% кининазнои активности плазмы) и связанной с мембраной M-форме (синтезируется эндотелием местно, в зависимости от органа). Отщепляет от молекулы кининов конечный аргининовых остаток. Таким образом, образуются активные метаболиты desArg9-брадикинин и desArg10-калидин. Кроме кининазы И эту роль могут выполнить нейтральные эндопептидазы и АПФ.
Кининаза ИИ (или АПФ, АПФ) имеет два активных центра: инактивирует брадикинин и катализирует образование ангиотензина II из ангиотензина I.
Нейтральные аминопептидазы участвуют в образовании активных кининовых метаболитов, последовательно отщепляя от N конца аминокислотные остатки метионина и лизина.

Рецепторы кининов

В1 рецепторы

В большинстве тканей В1 рецепторы отсутствуют в нормальном состоянии и появляются только после контакта с бактериальными эндотоксинами (например, липополисахаридами) или провоспалительных цитокинов (например, интерлейкин-1). Брадикинин практически не влияет на В1 рецепторы. Типичными агонистами этого субтипа рецепторов является метаболиты брадикинина и калидину, что потеряли свой терминальный аргининовых остаток (desArg9-БК и desArg10-КД) после отщепления его кининазы И. В опыте на крысах было показано, что desArg9-БК производит биологическое воздействие (вызывает артериальной гипотензии ) только после предварительной сенсибилизации животных бактериальными липополисахаридами.

В2 рецепторы

Наиболее весомые биологические эффекты кининов происходят через посредство В2-субтипа рецепторов (связанных с G-белком). Они присутствуют в большом количестве органов и тканей (например, на эндотелии, фибробластах, железистого эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, кишечника, трахеи, матки, желчного пузыря, в почках, сердце, скелетных мышцах, ЦНС). В2 рецепторы в равной степени чувствительны к брадикинина и калидину. Очевидно, их стимуляция связана с работой ККС в обычных условиях и обеспечивает биологические эффекты кининов в регуляции работы внутренних органов.

Биологические эффекты кининов

Системные эффекты

Наряду с вазодилатации, что вызывает местную гиперемию и снижение артериального давления, кинины стимулируют болевые рецепторы и вызывают образование отека благодаря увеличению проницаемости сосудов. Через эти свойства кинины считаются классическими медиаторами воспаления. Они вносят свой вклад в развитие шока при панкреатите, сепсисе и внутрисосудистой коагуляции. Есть также данные, что калликреин имеет мощную хемотактичну активность, а кинины провоцируют высвобождение цитокинов из моноцитов.

Местные эффекты

В отличие от плазматической ККС, в нормальном физиологическом состоянии кинины продуцируются непрерывно в различных органах. Это позволяет ККС участвовать в регуляции многих физиологических функций. Так, большое значение имеет образование кининов в железистых органах (слюнных, потовых, поджелудочной железах, простате, почках) где кинины регулируют их перфузию, секрецию, сократимость гладкой мускулатуры. Было показано присутствие компонентов ККС в ЦНС и миокарде. В почках кининоген и калликреин синтезируются эпителием канальцев и секретируются в их просвет. Поэтому они в большом количестве содержатся в моче. Было обнаружено, что в почках кинины усиливают местное кровообращение, а также диурез и натрийурезу. В эндотелиоцитах под влиянием кининов стимулируется продукция оксида азота и простациклина (простагландина I 2).

Связь ККС с другими ферментными системами плазмы крови

Связь с системой комплемента

Существует взаимодействие между двумя протеолитическими ситемами в явлениях воспаления и сосудистой проницаемости. Кроме того, компонент комплемента — С1-ингибитор (C1-INH), белок являющегося ингибитором сериновых протеаз (серпин) — наиболее важный физиологический ингибитор калликреина плазмы, фактора XIa и XIIa. C1-INH также ингибирует протеиназы фибринолитической и свертывающей системы крови. Дефицит C1-INH позволяет активацию калликреина плазмы, что приводит к образованию активного брадикинина.

Связь с системой коагуляции

Известно, что активированный ХИИ фактор свертывания крови не только обеспечивает дальнейшее ферментативный цепь в системе коагуляции, а и расщепляет прекаликреи к активному калликреина. Калликреин, в свою очередь, как сериновых протеазы, наряду с расщеплением кининоген к кининов, способен активировать ХИИ фактор. Связь ККС с системой свертывания крови указывает, что первая может быть активирована в процессе контактной коагуляции (как происходит при артрите, аллергическом рините, диализе), а также в результате взаимодействия с бактериальными или эндогенными протеазами (как при сепсисе, панкреатите или операциях на предстательной железе).

Связь ренин-ангиотензиновой системы

Циркулирующая ККС имеет тесную связь с ренин-ангиотензиновой системы (РАС) благодаря общим для них ферментам — плазменном калликреина и кининазы ИИ. Калликреин расщепляет проренина к ренина и тем самым запускает каскад протеолитических реакции, конечным активным продуктом которых является ангиотензин II — мощный вазоконстриктор. Кининаза ИИ, которая также называется АПФ (АПФ), обеспечивает непосредственное превращение неактивного ангиотензина I в ангиотензин II в. Таким образом, АПФ с одной стороны активирует РАС и, тем самым, способствует повышению АД, а с другой — деградирует кинины до неактивных метаболитов, нивелируя их гипотензивное действие.

Исследование кинин-потенцируя эффекта змеиных ядов позволило открыть первые ингибиторы АПФ. Они нашли широкое применение в лечении артериальной гипертензии. Значительная роль кининов в широком спектре активности ингибиторов АПФ была объяснена, когда стало известно, что вазодилятирующий эффект брадикинина опосредуется выделением эндотелиальных медиаторов оксида азота (NO) и простациклина (PGI2). Сейчас это едва ли не самая многочисленная группа антигипертензивных препаратов (около 15 разновидностей ингибиторов АПФ). Чаще всего их применяют в комбинации с тиазидными диуретиками. Распространенной побочным действием ингибиторов АПФ является сухой кашель, обусловленный накоплением нерасщепленных кининов в тканях легких.

Источник

Одной из важнейших физиологических систем организма является калликреин-кининовая система (ККС), играющая центральную роль в регуляции активности каскадных протеолитических систем – кининогенеза, свёртывания крови, фибринолиза (см. 3.14.2.4), комплемента (см. 3.10.3), ренин-ангиотензивной системы (3.16) – и обеспечивающая процессы адаптации и защиты организма. Благодаря деятельности ККС осуществляется контроль над различными стадиями морфогенеза клеток отдельных тканей, иммунитетом, развитием воспаления, возникновением злокачественных новообразований и другими патологическими процессами.

В норме ККС совместно с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) регулирует локальную микроциркуляцию (см. 3.16). При этом, если преобладает активность РААС, то наступает сокращение артериол и повышение кровяного давления. Усиление же активности калликреин-кининовой системы ведёт к местному расширению сосудов и покраснению кожи, что, в частности, наблюдается при воспалении (эритема).

В настоящее время известно, что калликреины относятся к трипсиноподобным сериновым протеиназам и делятся на плазменные и тканевые. Плазменный калликреин имеет ММ, равную приблизительно 90 кДа. Тканевые калликреины (ихне менее десяти) содержатся в тканях некоторых органов и их секретах – в поджелудочной железе, слюнных железах, стенке кишечника, почках и моче, половых и потовых железах. Их ММ колеблется от 24 до 40 кДа.

В плазме крови активность калликреина контролируют инактиватор первого компонента комплемента (С1-ina), a2-макроглобулин и в меньшей степени – антитромбин III и инактиватор PrC. Активность тканевых калликреинов регулируется тканевыми и плазменными серпинами, среди которых выделяется a1-протеазный ингибитор и инактиватор PrC.

Прекалликреин по своей природе является гликопротеином и состоит из одной пептидной цепочки, включающей 619 аминокислотных остатков. Основное место синтеза прекалликреина – гепатоциты.

Кининогены являются полифункциональными гликопротеидами, молекулы которых состоят из одной полипептидной цепи. Синтезируются кининогены в основном гепатоцитами, но перед тем как секретироваться в кровоток, они подвергаются посттрансляционному гликолизированию. В плазме крови человека существует два вида кининогена: высокомолекулярный (ВМК) с ММ около 120 кДа (состоит из 626 аминокислотных остатков) и низкомолекулярный (НМК) с ММ около 65 кДа (состоит из 409 аминокислотных остатков).

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24 секундам, но еще быстрее он разрушается в малом круге кровообращения. Это обусловлено наличием в крови и тканях высокоактивных ферментов – киназ, осуществляющих контроль за уровнем кининов. Киназы, разрушающие брадикинин, относятся к металлоферментам, гидролизующим отдельные пептидные связи в молекуле брадикинина и тем самым переводящим его в неактивные продукты. Расщепление любой из имеющихся 8 пептидных связей приводит к полной или частичной инактивации брадикинина. Наиболее важную роль в метаболизме брадикинина играют кининаза I (аргинин-карбоксипептидаза) и кининаза II (карбоксикатепсин или ангиотензин-I-превращающий фермент).

Активация прекалликреина происходит за счет его расщепления аквированным фактором Хагемана (XIIa) с образованием легкой и тяжелой цепей, связанных дисульфидной связью. Появившийся после активации прекалликреина калликреин обладает чрезвычайно широким спектром функций. Под его влиянием расщепляются две пептидные связи в ВМК, благодаря чему освобождается брадикинин, регулирующий течение многих физиологических функций и способствующий возникновению патологических состояний. Следует, однако, заметить, что активация прекалликреина под воздействием фактора XIIa осуществляется лишь на поверхности, в том числе на анионной поверхности поврежденного эндотелия, на коллагене, кристаллах уреатов и др.

В контактной системе активации участвуют 4 белка: прекалликреин, факторы XII и ХI свёртывания крови и ВМК. В результате конформационных изменений и протеолитического расщепления образуются высокоактивные биологические продукты – калликреин, факторы XIIa, XIa и ВМКа. Следует также заметить, что существуют как минимум 2 формы активного фактора Хагемана – a и b (aXIIa и bXIIa), обладающие различными биологическими эффектами.

В настоящее время контактная система активации рассматривается как триггерный механизм, запускающий активацию всех 5 протеолитических систем плазмы крови: свёртывание, фибринолиз, комплемент, калликреин-кининовую и ренин-ангиотензивную, действующих совместно и обеспечивающих течение адаптационных реакций организма в меняющихся условиях окружающей среды.

В результате активации калликреин-кининовой системы образуются кинины, превращающиеся под воздействим аминопептидаз в брадикинин.

Следует также обратить внимание на то, что в сердце находится «собственная» калликреин-кининовая система. В частности, в гомогенатах сердца обнаружена кининогеназа, активируемая трипсином. Существуют факты, доказывающие, что в сердце образуется калликреин и кининоген. Предполагается, что кинины облегчают локальный рилизинг норадреналина и тем самым приспосабливают деятельность сердца к стрессорным воздействиям.

Какие же функции выполняет калликреин-кининовая система?

1. Принимает участие во внутреннем механизме образования протромбиназы, благодаря активации фактора XIa;

2. Обеспечивает через фактор XIIa и калликреин взаимосвязь между внешним и внутренним путем образования протромбиназы, активируя факторы VII и XI.

3. Активирует фибринолиз. Недавно установлено, что не только калликреин, но и факторы XIIa и XIa способны непосредственно активировать плазминоген, переводя его в плазмин. Кроме того, калликреин является проактиватором проурокиназы и плазминогена. Однако наиболее эффективно активация проурокиназ происходит при связывании калликреина через ВМК с рецептором урокиназы.

4. Участвует в регуляции основных биологических функций сосудистой стенки. В частности, брадикинин расширяет просвет периферических и коронарных артерий, тем самымым снижая артериальное давление и повышая проницаемость капилляров. За последние годы установлена тесная связь между образованием брадикинина и высвобождением из эндотелия простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации.

5. Ферменты кининовой системы активируют С1-компонент комплемента и проренин, а также стимулируют активацию нейтрофилов либо непосредственно, либо через высвобождение брадикинина.

6. Кинины принимают участие в возникновении воспаления, обеспечивая местное развитие его основных признаков;

7. Под влиянием кининов происходит усиление секреции IL-1, TNFa, IL-8, а также простагландинов и лейкотриенов.

8. Кинины оказывают влияние на продукцию и секрецию оксида азота (NO), расширяющего кровеносные сосуды и являющегося мощным дезагрегантом тромбоцитов, активатором фибринолиза и медиатором в ЦНС.

9. Под воздействием брадикинина усиливается сокращение гладкой мускулатуры бронхов и других органов и стимулируется болевой эффект. Брадикинин обладает инсулиноподобным действием, способствует усвоению глюкозы периферическими органами, модулирует передачу нервных импульсов в ЦНС.

Таковы краткие представления о функциях калликреин-кининовой системы.

Источник

Кинины – это пептиды, которые обладают сосудорасширяющим действием. Относятся к аутокоидам. Самые известные и важные представители данной группы пептидов – брадикинин, метиониллизилбрадикинин и каллидин. Примечательно то, что два последних содержат в своем составе брадикинин.

Синтез кининов

Все кинины образуются при воздействии особых ферментов калликреинов (кининогеназ) на белки кининогены.

Калликреины – это гликопротеины, которые присутствуют в плазме, тонком кишечнике, почках, слюнных и потовых железах. Плазменный калликреин находится в крови в виде предшественника прекалликреина, который образуется в печени. Тканевые калликреины также существуют в виде прекалликреинов, но иногда присутствуют в активной форме.

Кининогены – это предшественники кининов, на которые действуют калликреины. Они присутствуют в плазме, лимфе и межклеточной жидкости.

Эффекты кининов

Кинины расширяют сосуды сердца в десять раз сильнее, чем гистамин. Так же они расширяют сосуды почек, тонкого кишечника, скелетной мускулатуры и печени. Такой эффект обусловлен расслаблением гладкой мускулатуры артериол. Кинины расслабляют гладкую мускулатуру через выделение оксида азота или сосудорасширяющих простагландинов (PGE2, PGI2), а также через прямое воздействие на гладкую мускулатуру.
При расширении артериол увеличивается кровенаполнение капилляров, как следствие, давление в них повышается, это может привести к отечности тканей (жидкость из капилляров будет выходить в окружающие ткани).
Кинины вызывают и усиливают болевые ощущения, стимулируют афферентную импульсацию с кожи и внутренних органов в центральную нервную систему.
Кинины играют важную роль в развитии процесса воспаления. Их количество при воспалении возрастает. Кинины стимулируют все фазы воспаления.

Кининовые рецепторы и механизм действия

Рецепторы брадикинина широко распространены в организме человека. Существует 2 вида рецепторов к кининам – В1 и В2.

В1 рецепторы распространены в ограниченном количестве. Они участвуют в процессе воспаления, синтезе коллагена и клеточной пролиферации. При возбуждении В2 рецепторов запускаются особые механизмы передачи сигналов, которые включают в себя:

образование оксида азота,
транспорт хлора,
активацию фосфолипаз С и А2, аденилатциклазы
мобилизацию ионов кальция.

Кинины быстро метаболизируются под воздействием эндопептидазы (кининазы). Кининаза 1 синтезируется главным образом в печени, а кининаза 2 (ангиотензинпревращающий фермент или пептидилдипептидаза) – в плазме и эндотелии сосудов. Брадикинин разрушается преимущественно в сосудах легких.

Вещества, влияющие на калликреин-кининовую систему

Выше говорилось о том, что все кинины образуются при воздействии калликреинов на белки кининогены. Воздействуя на элементы их синтеза можно получить желаемые эффекты в организме человека.

Апротинин (контрикал) – ингибирует калликреины. Это приводит к торможению синтеза кининов. Контрикал широко применяется в России при остром панкреатите, хотя его эффективность при этом заболевании недостаточно подтверждена.
Распад кининов блокируют ингибиторы АПФ. Они оказывают сосудорасширяющее действие за счет накопления брадикинина. Так же брадикинин обуславливает основной побочный эффект ингибиторов АПФ – сухой кашель.
Кинины усиливают синтез простагландинов. Простагландины участвуют в воспалении. Таким образом, блокаторы синтеза простагландинов, например, НПВС опосредованно тормозят и действие кининов.

Источник