Калликреин кининовая система при воспалении

Одной из важнейших физиологических систем организма является калликреин-кининовая система (ККС), играющая центральную роль в регуляции активности каскадных протеолитических систем – кининогенеза, свёртывания крови, фибринолиза (см. 3.14.2.4), комплемента (см. 3.10.3), ренин-ангиотензивной системы (3.16) – и обеспечивающая процессы адаптации и защиты организма. Благодаря деятельности ККС осуществляется контроль над различными стадиями морфогенеза клеток отдельных тканей, иммунитетом, развитием воспаления, возникновением злокачественных новообразований и другими патологическими процессами.

В норме ККС совместно с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) регулирует локальную микроциркуляцию (см. 3.16). При этом, если преобладает активность РААС, то наступает сокращение артериол и повышение кровяного давления. Усиление же активности калликреин-кининовой системы ведёт к местному расширению сосудов и покраснению кожи, что, в частности, наблюдается при воспалении (эритема).

В настоящее время известно, что калликреины относятся к трипсиноподобным сериновым протеиназам и делятся на плазменные и тканевые. Плазменный калликреин имеет ММ, равную приблизительно 90 кДа. Тканевые калликреины (ихне менее десяти) содержатся в тканях некоторых органов и их секретах – в поджелудочной железе, слюнных железах, стенке кишечника, почках и моче, половых и потовых железах. Их ММ колеблется от 24 до 40 кДа.

В плазме крови активность калликреина контролируют инактиватор первого компонента комплемента (С1-ina), a2-макроглобулин и в меньшей степени – антитромбин III и инактиватор PrC. Активность тканевых калликреинов регулируется тканевыми и плазменными серпинами, среди которых выделяется a1-протеазный ингибитор и инактиватор PrC.

Прекалликреин по своей природе является гликопротеином и состоит из одной пептидной цепочки, включающей 619 аминокислотных остатков. Основное место синтеза прекалликреина – гепатоциты.

Кининогены являются полифункциональными гликопротеидами, молекулы которых состоят из одной полипептидной цепи. Синтезируются кининогены в основном гепатоцитами, но перед тем как секретироваться в кровоток, они подвергаются посттрансляционному гликолизированию. В плазме крови человека существует два вида кининогена: высокомолекулярный (ВМК) с ММ около 120 кДа (состоит из 626 аминокислотных остатков) и низкомолекулярный (НМК) с ММ около 65 кДа (состоит из 409 аминокислотных остатков).

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24 секундам, но еще быстрее он разрушается в малом круге кровообращения. Это обусловлено наличием в крови и тканях высокоактивных ферментов – киназ, осуществляющих контроль за уровнем кининов. Киназы, разрушающие брадикинин, относятся к металлоферментам, гидролизующим отдельные пептидные связи в молекуле брадикинина и тем самым переводящим его в неактивные продукты. Расщепление любой из имеющихся 8 пептидных связей приводит к полной или частичной инактивации брадикинина. Наиболее важную роль в метаболизме брадикинина играют кининаза I (аргинин-карбоксипептидаза) и кининаза II (карбоксикатепсин или ангиотензин-I-превращающий фермент).

Активация прекалликреина происходит за счет его расщепления аквированным фактором Хагемана (XIIa) с образованием легкой и тяжелой цепей, связанных дисульфидной связью. Появившийся после активации прекалликреина калликреин обладает чрезвычайно широким спектром функций. Под его влиянием расщепляются две пептидные связи в ВМК, благодаря чему освобождается брадикинин, регулирующий течение многих физиологических функций и способствующий возникновению патологических состояний. Следует, однако, заметить, что активация прекалликреина под воздействием фактора XIIa осуществляется лишь на поверхности, в том числе на анионной поверхности поврежденного эндотелия, на коллагене, кристаллах уреатов и др.

В контактной системе активации участвуют 4 белка: прекалликреин, факторы XII и ХI свёртывания крови и ВМК. В результате конформационных изменений и протеолитического расщепления образуются высокоактивные биологические продукты – калликреин, факторы XIIa, XIa и ВМКа. Следует также заметить, что существуют как минимум 2 формы активного фактора Хагемана – a и b (aXIIa и bXIIa), обладающие различными биологическими эффектами.

В настоящее время контактная система активации рассматривается как триггерный механизм, запускающий активацию всех 5 протеолитических систем плазмы крови: свёртывание, фибринолиз, комплемент, калликреин-кининовую и ренин-ангиотензивную, действующих совместно и обеспечивающих течение адаптационных реакций организма в меняющихся условиях окружающей среды.

В результате активации калликреин-кининовой системы образуются кинины, превращающиеся под воздействим аминопептидаз в брадикинин.

Следует также обратить внимание на то, что в сердце находится «собственная» калликреин-кининовая система. В частности, в гомогенатах сердца обнаружена кининогеназа, активируемая трипсином. Существуют факты, доказывающие, что в сердце образуется калликреин и кининоген. Предполагается, что кинины облегчают локальный рилизинг норадреналина и тем самым приспосабливают деятельность сердца к стрессорным воздействиям.

Какие же функции выполняет калликреин-кининовая система?

1. Принимает участие во внутреннем механизме образования протромбиназы, благодаря активации фактора XIa;

2. Обеспечивает через фактор XIIa и калликреин взаимосвязь между внешним и внутренним путем образования протромбиназы, активируя факторы VII и XI.

3. Активирует фибринолиз. Недавно установлено, что не только калликреин, но и факторы XIIa и XIa способны непосредственно активировать плазминоген, переводя его в плазмин. Кроме того, калликреин является проактиватором проурокиназы и плазминогена. Однако наиболее эффективно активация проурокиназ происходит при связывании калликреина через ВМК с рецептором урокиназы.

4. Участвует в регуляции основных биологических функций сосудистой стенки. В частности, брадикинин расширяет просвет периферических и коронарных артерий, тем самымым снижая артериальное давление и повышая проницаемость капилляров. За последние годы установлена тесная связь между образованием брадикинина и высвобождением из эндотелия простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации.

5. Ферменты кининовой системы активируют С1-компонент комплемента и проренин, а также стимулируют активацию нейтрофилов либо непосредственно, либо через высвобождение брадикинина.

6. Кинины принимают участие в возникновении воспаления, обеспечивая местное развитие его основных признаков;

7. Под влиянием кининов происходит усиление секреции IL-1, TNFa, IL-8, а также простагландинов и лейкотриенов.

8. Кинины оказывают влияние на продукцию и секрецию оксида азота (NO), расширяющего кровеносные сосуды и являющегося мощным дезагрегантом тромбоцитов, активатором фибринолиза и медиатором в ЦНС.

9. Под воздействием брадикинина усиливается сокращение гладкой мускулатуры бронхов и других органов и стимулируется болевой эффект. Брадикинин обладает инсулиноподобным действием, способствует усвоению глюкозы периферическими органами, модулирует передачу нервных импульсов в ЦНС.

Таковы краткие представления о функциях калликреин-кининовой системы.

Активация этой системы приводит к обра­зованию кининов (схема 4). Кинины— группа биологически активных нейровазоактивных по­липептидов. Наиболее изученной является калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов — нонапептид брадикинин.

Физиологическое значение кининов основано на том, что они оказывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая проницаемость капилля­ров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значительные количества жидкости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые желе­зы, желудок, кишечник).

Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм различ­ных повреждающих факторов, нарушающих це­лостность клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана.Это — травмы, токсины, облучение, накопление про­дуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обычно в результате местных повреждающих воздействий развивается воспаление. В его развитии опреде­ленную роль играет увеличение содержания ки­нинов, которые через изменение сосудистой ре­акции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в фор­мировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих реакций организма на повреж­дение, причем главным образом в формирова­нии компенсаторно-приспособительных механиз­мов, и только в случаях неадекватного их образо­вания кинины могут стать патогенетическим фактором различных расстройств.

Одно из таких компенсаторно-приспособитель­ных влияний выявляется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают периферичес­кое сопротивление сосудов малого и большого кругов кровообращения, что увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличи­вает ударный объем обоих желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реакциях организ­ма в условиях действия на него различных фак­торов в виде эмоциональных или физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компенсаторная роль увеличенного образования кининов сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к развитию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспределение крови. Неадекватность акти­вации калликреин-кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фа­тальной гипотензии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).

Кинины принимают участие в развитии реакций

Глава 3 / МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ

при аллергической альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, так­же сопровождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в экссудате суста­вов при ревматоидном артрите, причем иногда в довольно значительной концентрации. Отмеча­ют их увеличение в крови и спинно-мозговой жидкости у собак с экспериментальным аллер­гическим энцефаломиелитом, в миокарде и плаз­ме крови кроликов с экспериментальным аллер­гическим миокардитом.

Установлено 10-15-кратное увеличение содер­жания кининов в крови больных людей во вре­мя обострения бронхиальной астмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как обладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток при взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к ак­тивации кальциевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где он и стимулирует про­цесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения активности Р-адренергических рецепторов, а последнее, как правило, выявля­ется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и такая ситуация, когда кон­центрация кининов, недостаточная для того, чтобы вызвать бронхоспазм у здорового челове­ка, будет вызывать его у больного, имеющего сниженную активность р-адренергических рецеп­торов.

Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии,

ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертони­ческой болезни и ряде других заболеваний. Со­отношение защитного и патогенного компонен­тов в каждом конкретном случае различно. При­меняя ингибиторы протеолиза, можно ограни­чить активность калликреин-кининовой систе­мы, а следовательно, выраженность соответству­ющих симптомов и интенсивность развития па­тологического процесса.

Роль системы комплемента

Комплемент — система функционально свя­занных сывороточных белков, активация кото­рых приводит к образованию биологически ак­тивных веществ, участвующих в осуществлении защитных реакций организма. Комплемент обо­значают буквой «С», а его компоненты — соот­ветствующей цифрой. При обозначении активи­рованного компонента над цифрой ставится чер­точка: CI, C2 и т. д. Различают два пути актива­ции комплемента: классический и альтернатив­ный.

Классический путь активируется комплексом Аг + Ат (схема 5).

Как видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них уходят из цепи активации, другие объе­диняются. Конечным этапом активации являет­ся образование комплекса С5-9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фиксированными на них антителами). Если проанализировать эффек-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Схема 5 Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его активации

Процесс начинается с присоединения к антителу комплексов Clq, а затем С1г. Последний приобрета­ет протеазную активность и расщепляет Cls, в результате чего он превращается в активную эстера-зу. Происходит активация первого компонента -Clq. В свою очередь С1 вызывает расщепление С4 и С2. Из фрагментов С4в + С2а образуется активный компонент С4в2а, являющийся конвертазой третье­го компонента — СЗ-конвертазы. Она расщепляет СЗ на два фрагмента: СЗа и СЗв. Последний компонент совместно с С4в2а принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.

гы различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что биологический смысл активации Сзаключается в подключе­нии к иммунной(специфической) реакции не­специфических механизмов защиты— фагоци­тоза, воспаления, при помощи которых образовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитиру­ется.

Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоин-фекционной защиты и активируется бактериаль­ными полисахаридами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления С с участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации комплемента контролируются ингибиторами различных зве­ньев этой системы. Наиболее изучены С1- и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блокирует спонтанную активацию С1. Кроме того, он огра­ничивает активность калликреин-кининовой и фибринолитической систем.

Неконтролируемая актива­ция комплемента приводит к развитию пато­логических процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных инги­биторов, передающиеся по аутосомно-рецессив-ному типу. Так, при дефиците С1-ингибитора раз­личные, даже не очень выраженные поврежде­ния запускают начальную цепь классического пути активации комплемента до СЗ, которая об­рывается СЗ-ингибитором. В результате форми­руется врожденный ангионевротический отек в связи с образованием С2в фрагмента, обладаю­щего кининоподобной активностью (см. схему 5). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что приводит кснижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).

Встречаются случаи дефицитов отдельных компонентов системы С. Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и слу­жат причиной бактериальных инфекций и вол-чаночноподобных синдромов.

Избыточная активация того или иного ком­понента комплемента является патогенетическим фактором ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих случаев неиммунологи­ческих аллергических реакций (псевдоал­лергических) на лекарственные препараты, при­нимает в той или иной степени участие в разви­тии некоторых видов шока, особенно септичес­кого. Последнее связано,с выраженными акти­вирующими свойствами эндотоксина. Эндоток­син является универсальным активатором ряда

Глава 3 / МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ

протеолитических систем (схема 6) плазмы кро­ви. И если эта активация не носит лавинообраз­ного характера, то только потому, что она ограни­чивается различными ингибиторами и ме­ханизмами обратной связи.

Активирующим действием обладают и не­которые эндогенно образующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при раз­личных повреждающих воздействиях.

3.2.3. Шок

Шок(от англ. shock — удар) — остро раз­вивающийся синдром, характеризующийся резким уменьшением капиллярного (обмен­ного, нутритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кисло­родом, неадекватным удалением из ткани про­дуктов обмена и проявляющийся тяжелыми нарушениями функций организма.

Шок необходимо отличать от коллапса(от лат. collabor — падать, спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то как коллапс, например кардиогенный коллапс и кардиогенный шок. Это связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериаль­ного давления. Коллапспредставляет собой ос­трую сосудистую недостаточность, характери­зующуюся резким снижением артериального давления, уменьшением массы циркулирую­щей крови.Человек при этом теряет сознание. При шоке также снижается артериальное дав­ление и затемняется сознание.

Однако между этими двумя состояниями име­ются принципиальные различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недо­статочностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией симпатоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития на­рушений микроциркуляции и обмена веществ в тканях, получивших название шок-специфичес­ких (схема 7), которых нет при коллапсе. На­пример, при потере крови вначале может раз­виться геморрагический коллапс, а затем про­изойти трансформация процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шоком. При шоках, особенно травматическом, вос­новном можно видеть две стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбужде­ния артериальное давление бывает даже повы­шенным. При коллапсе нет стадии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках сознание спутано и выключается только на поз­дних стадиях и в тяжелых случаях развития.

По этиологии различают следующие виды шоков: 1) геморрагический;2) травматический;3) дегидратационный; 4) ожоговый; 5) кардио­генный; 6) септический; 7) анафилактический.

Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои особенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера действую­щей причины и особенностей развивающегося повреждения основными ведущими патогенети­ческими звеньями становятся: гиповолемия(аб­солютная или относительная), болевое раздра­жение, инфекционный процесс на стадии сеп­сиса.Их соотношение и выраженность при каж-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

дом виде шока различны. Вместе с тем в меха­низмах развития всех видов шока можно выде­лить и общее звено. Им становится последова­тельное включение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов.

Первый (вазоконстрикторный) тип — акти­вация симпатоадреналовой и гипофизарно-над­почечниковой систем. Они включаются ведущи­ми патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря крови) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению арте­риального давления крови и раздражению баро­рецепторов (см. схему 7), что через централь­ную нервную систему активирует указанный при­способительный механизм. Болевое раздражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Ре­зультатом активации симпатоадреналовой и ги­пофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Ка-техоламины вызывают сокращение сосудов, име­ющих выраженную а-адренорецепцию: главным образом кожи, почек, органов брюшной полос­ти. Нутритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокращаются. Происходит так называемая «цен­трализация кровообращения»,т. е. сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и поддерживается давление вкрупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биологическое значение включения перво­го типа компенсаторно-приспособительных меха­низмов. Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюшной полости вызы­вает их ишемию. Возникает гипоксия. Это вклю­чает второй (вазодилятаторный) типме­ханизмов, направленных на ликвидацию ише­мии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение сосудов, повышение их проницаемости и на­рушение реологических свойств крови. Зна­чительный вклад в их образование вносят по­врежденные ткани, в которых идет распад туч­ных клеток, активация протеолитических сис­тем, выход из клеток ионов калия и др. Разви­вается неадекватность вазодилятаторного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Все вместе взятое изменяет микроцир­куляцию в тканях, снижая капиллярный и уси­ливая шунтовой кровоток, изменяя реакцию прекапиллярных сфинктеров на катехоламины и увеличивая проницаемость капиллярных со­судов. Меняются реологические свойства крови, включаются «порочные круги». Это и есть шокспецифические изменения микроциркуля­ции и обмена (схема 8). Результатом этих на­рушений является выход жидкости из сосудов в ткани и уменьшение венозного возврата. Вклю­чается «порочный круг» на уровне сердечно-со-