К медиаторам воспаления относятся гистамин серотонин

Появление воспалительных процессов в ответ на действие патологического фактора является адекватной реакцией организма. Воспаление – комплексный процесс, который развивается на местном или общем уровне, возникающий в ответ на действие чужеродных агентов. Основная задача развития воспалительной реакции направлена на устранение патологического влияния и восстановление организма. Медиаторы воспаления являются посредниками, принимающими непосредственное участие в этих процессах.

Кратко о принципах воспалительных реакций

Иммунная система – охранник человеческого здоровья. При появлении необходимости она вступает в бой и уничтожает бактерии, вирусы, грибы. Однако при усиленной активизации работы процесс борьбы с микроорганизмами можно увидеть визуально или прочувствовать появление клинической картины. Именно в подобных случаях развивается воспаление как защитный ответ организма.

Различают острый процесс воспалительной реакции и хроническое ее течение. Первый возникает в результате внезапного действия раздражающего фактора (травма, повреждение, аллергическое влияние, инфекция). Хроническое воспаление имеет затяжной характер и не столь выраженные клинические признаки.

В случае местного ответа иммунной системы в зоне травмы или ранения появляются следующие признаки воспалительной реакции:

• болезненность;
• припухлость, отечность;
• гиперемия кожи;
• нарушение функционального состояния;
• гипертермия (подъем температуры).

Стадии развития воспаления

Процесс воспаления основан на одновременном взаимодействии защитных факторов кожи, крови и иммунных клеток. Сразу после контакта с чужеродным агентом организм отвечает местным расширением сосудов в зоне непосредственной травматизации. Происходит увеличение проницаемости их стенок и усиление местной микроциркуляции. Вместе с током крови сюда поступают клетки гуморальной защиты.

Во второй стадии иммунные клетки начинают борьбу с микроорганизмами, оказавшимися в месте повреждения. Начинается процесс, имеющий название фагоцитоз. Клетки-нейтрофилы изменяют свою форму и поглощают патологических агентов. Далее выделяются специальные вещества, направленные на уничтожение бактерий и вирусов.

Параллельно с микроорганизмами нейтрофилы уничтожают и старые мертвые клетки, располагающиеся в зоне воспаления. Таким образом, начинается развитие третьей фазы реакции организма. Очаг воспаления как бы ограждается от всего организма. Иногда в этом месте может ощущаться пульсация. Клеточные медиаторы воспаления начинают продуцироваться тучными клетками, что позволяет очистить травмированную область от токсинов, шлаков и других веществ.

Общие понятия о медиаторах

Медиаторы воспаления – это активные вещества биологического происхождения, выделением которых сопровождаются основные фазы альтерации. Они отвечают за возникновение проявления воспалительных реакций. Например, усиление проницаемости стенок сосудов или местное повышение температуры в зоне травматизации.

Основные медиаторы воспаления выделяются не только при развитии патологического процесса. Их выработка происходит постоянно. Она направлена на регуляцию функций организма на тканевом и клеточном уровнях. В зависимости от направленности действия, модуляторы оказывают эффект:

• аддитивный (добавочный);
• синергетический (потенцирующий);
• антагонический (ослабляющий).

При появлении повреждения или в месте действия микроорганизмов медиаторное звено контролирует процессы взаимодействия воспалительных эффекторов и смену характерных фаз процесса.

Виды медиаторов воспаления

Все воспалительные модуляторы разделяются на две большие группы, в зависимости от их происхождения:

1. Гуморальные: кинины, производные комплемента, факторы свертывающей системы крови.
2. Клеточные: вазоактивные амины, производные арахидоновой кислоты, цитокины, лимфокины, лизосомальные факторы, активные метаболиты кислорода, нейропептиды.

Гуморальные медиаторы воспаления находятся в организме человека до воздействия патологического фактора, то есть организм имеет запас этих веществ. Их депонирование происходит в клетках в неактивном виде.

Вазоактивные амины, нейропептиды и лизосомальные факторы также являются предсуществующими модуляторами. Остальные вещества, относящие к группе клеточных медиаторов, вырабатываются непосредственно в процессе развития воспалительной реакции.

Производные комплемента

К медиаторам воспаления относятся производные комплимента. Эта группа биологически активных веществ считается самой важной среди гуморальных модуляторов. К производным относятся 22 различных белка, образование которых происходит при активации комплемента (образовании иммунного комплекса или иммуноглобулинов).

1. Модуляторы С5а и С3а отвечают за острую фазу воспаления и являются либераторами гистамина, продуцируемого тучными клетками. Их действие направлено на усиление уровня проницаемости клеток сосудов, что осуществляется прямым способом или опосредственно через гистамин.
2. Модулятор С5а des Arg повышает проницаемость венул в месте воспалительной реакции и привлекает нейтрофильные клетки.
3. С3Ь способствует фагоцитозу.
4. Комплекс С5Ь-С9 отвечает за лизис микроорганизмов и патологических клеток.

Эта группа медиаторов продуцируется из плазмы и тканевой жидкости. Благодаря поступлению в патологическую зону, происходят процессы экссудации. При помощи производных комплемента высвобождаются интерлейкин, нейромедиаторы, лейкотриены, простагландины и факторы, активирующие тромбоциты.

Кинины

Эта группа веществ является вазодилататорами. Они образуются в тканевой жидкости и плазме из специфических глобулинов. Основными представителями группы являются брадикинин и каллидин, эффект действия которых проявляется следующим образом:

• участвуют в сокращении мускулатуры гладких групп;
• за счет сокращения сосудистого эндотелия усиливают процессы проницаемости стенки;
• способствуют увеличению артериального и венозного давления;
• расширяют мелкие сосуды;
• вызывают появление боли и зуда;
• способствуют ускорению регенерации и коллагенового синтеза.

Действие брадикинина направлено на открытие доступа плазмы крови к очагу воспаления. Кинины – медиаторы боли воспаления. Они раздражающе действуют на местные рецепторы, вызывая дискомфорт, болезненное ощущение, зуд.

Простагландины

Клеточными медиаторами воспаления являются простагландины. Эта группа веществ относится к производным арахидоновой кислоты. Источниками простагландинов являются макрофаги, тромбоциты, гранулоциты и моноциты.

Простагландины – медиаторы воспаления, проявляющие следующую активность:

• раздражение болевых рецепторов;
• расширение сосудов;
• увеличение экссудативных процессов;
• усиление гипертермии в очаге поражения;
• ускорение передвижение лейкоцитов в патологическую зону;
• увеличение отечности.

Лейкотриены

Биологически активные вещества, относящиеся к вновь образующимся медиаторам. То есть в организме в состоянии покоя иммунной системы их количество недостаточно для немедленного ответа раздражающему фактору.

Лейкотриены провоцируют усиление проницаемости сосудистой стенки и открывают доступ лейкоцитам в зону патологии. Имеют значение в генезе воспалительной боли. Вещества способны синтезироваться во всех кровяных клетках, кроме эритроцитов, а также в адвентиции клеток легких, сосудов и тучных клетках.

В случае развития воспалительного процесса в ответ на бактерии, вирусы или аллергические факторы лейкотриены вызывают спазм бронхов, провоцируя развитие отечности. Эффект схожий с действием гистамина, однако более длительный. Орган-мишень для активных веществ – сердце. Выделяясь в большом количестве, они действуют на сердечную мышцу, замедляют коронарный кровоток и усиливают уровень воспалительной реакции.

Тромбоксаны

Эта группа активных модуляторов образуется в тканях селезенки, мозговых клетках, легких и кровяных клетках тромбоцитах. Оказывают спастическое воздействие на сосуды, усиливают процессы тромбообразования при ишемии сердца, способствуют процессам агрегации и адгезии тромбоцитов.

Биогенные амины

Первичные медиаторы воспаления — гистамин и серотонин. Вещества являются провокаторами первоначальных нарушений микроциркуляции в зоне патологии. Серотонин – нейромедиатор, который вырабатывается в тучных клетках, энтерохромаффинах и тромбоцитах.

Действие серотонина меняется в зависимости от его уровня в организме. В обычных условиях, когда количество медиатора является физиологическим, он усиливает спазмированность сосудов и повышает их тонус. При развитии воспалительных реакций количество резко увеличивается. Серотонин становится вазодилататором, повышая проницаемость сосудистой стенки и расширяя сосуды. Причем его действие в сотню раз эффективнее второго нейромедиатора биогенных аминов.

Гистамин – медиатор воспаления, имеющий разностороннее действие на сосуды и клетки. Действуя на одну группу гистаминчувствительных рецепторов, вещество расширяет артерии и угнетает передвижение лейкоцитов. При воздействии на другую – сужает вены, вызывает повышение внутрикапеллярного давления и, наоборот, стимулирует движение лейкоцитов.

Действуя на нейтрофильные рецепторы, гистамин ограничивает их функциональность, на рецепторы моноцитов – стимулирует последние. Таким образом, нейромедиатор может оказывать воспалительное противовоспалительное действие одновременно.

Сосудорасширяющий эффект гистамина усиливается под влиянием комплекса с ацетилхолином, брадикинином и серотонином.

Лизосомальные ферменты

Медиаторы иммунного воспаления вырабатываются моноцитами и гранулоцитами в месте патологического процесса в ходе стимуляции, эмиграции, фагоцитоза, повреждения и смерти клеток. Протеиназы, которые являются основным компонентом лизосомальных ферментов, обладают действием противомикробной защиты, лизируя чужеродные уничтоженные патологические микроорганизмы.

Кроме того, активные вещества способствуют повышению проницаемости сосудистых стенок, модулируют инфильтрацию лейкоцитов. В зависимости от количества выделенных ферментов, они могут усилить или ослаблять процессы миграции лейкоцитарных клеток.

Воспалительная реакция развивается и держится на протяжении долгого времени за счет того, что лизосомальные ферменты активируют систему комплемента, высвобождают цитокины и лимокины, активируют свертывание и фибринолиз.

Катионные белки

К медиаторам воспаления относятся белки, содержащиеся в нейтрофильных гранулах и имеющие высокую микробицидность. Эти вещества действуют непосредственно на чужеродную клетку, нарушая ее структурную мембрану. Это вызывает гибель патологического агента. Далее происходит процесс уничтожения и расщепления лизосомальными протеиназами.

Катионные белки способствуют высвобождению нейромедиатора гистамина, повышают проницаемость сосудов, ускоряют адгезию и миграцию лейкоцитарных клеток.

Цитокины

Это клеточные медиаторы воспаления, продуцируемые следующими клетками:

• моноцитами;
• макрофагами;
• нейтрофилами;
• лимфоцитами;
• эндотелиальными клетками.

Действуя на нейтрофилы, цитокины повышают уровень проницаемости сосудистой стенки. Также они стимулируют лейкоцитарные клетки к умерщвлению, поглощению и уничтожению чужеродные поселившихся микроорганизмов, усиливают процесс фагоцитоза.

После умерщвления патологических агентов цитокины стимулируют восстановление и пролиферацию новых клеток. Вещества взаимодействуют с представителями из своей группы медиаторов, простагландинами, нейропептидами.

Активные метаболиты кислорода

Группа свободных радикалов, которые вследствие наличия у себя непарных электронов, способны вступать во взаимосвязь с другими молекулами, принимая непосредственное участие в развитии воспалительного процесса. К метаболитам кислорода, которые входят в состав медиаторов, относятся:

• гидроксильный радикал;
• гидроперекисный радикал;
• супероксидный анион-радикал.

Источником этих активных вещества служат внешний слой арахидоновой кислоты, фагоцитозный взрыв при их стимуляции, а также окисление малых молекул.

Метаболиты кислорода повышают способность фагоцитозных клеток к уничтожению чужеродных агентов, вызывают окисление жиров, повреждение аминокислот, нуклеиновых кислот, углеводов, что усиливает сосудистую проницаемость. В качестве модуляторов метаболиты способны увеличивать воспалительные явления или оказывать противовоспалительное действие. Большое значение имеют при развитии хронических заболеваний.

Нейропептиды

К этой группе относятся кальцитонин, нейрокинин А и вещество Р. Это наиболее известные модуляторы из нейропептидов. Эффект действия веществ основывается на следующих процессах:

• привлечение нейтрофилов в очаг воспаления;
• повышение проницаемости сосудов;
• помощь при воздействии других групп нейромедиаторов на чувствительные рецепторы;
• усиление чувствительности нейтрофилов к венозному эндотелию;
• участие в формировании болевых ощущений в процессе воспалительной реакции.

Помимо всех перечисленных, к активным медиаторам также относятся ацетилхолин, адреналин и норадреналин. Ацетилхолин принимает участие в процессе формирования артериальной гиперемии, расширяет сосуды в очаге патологии.

Норадреналин и адреналин выступают в роли модуляторов воспаления, угнетая рост уровня сосудистой проницаемости.

Развитие воспалительной реакции не является нарушением со стороны организма. Наоборот, это показатель того, что иммунная система справляется с поставленными задачами.

В ходе первичной и вторичной альтерации высвобождаются большие количества разнообразных медиаторов и модуляторов воспаления (табл. 16). Под медиаторами (посредниками) воспаления понимают биологически активные вещества, ответственные за возникновение или поддержание тех или иных воспалительных явлений, например повышенной сосудистой проницаемости, эмиграции и т. д. Это те же вещества, которые в условиях нормальной жизнедеятельности организма, образуясь в различных органах и тканях в физиологических концентрациях, ответственны за регуляцию функций на клеточном, тканевом уровне. При воспалении, местно высвобождаясь (вследствие активации клеток и жидких сред) в больших количествах, они приобретают новое качество — медиаторов воспаления. Практически все медиаторы являются и модуляторами воспаления, т. е. способны усиливать или ослаблять выраженность воспалительных явлений. Это обусловлено комплексностью их влияния и взаимодействием их как с клетками-продуцентами этих веществ, так и между собой. Соответственно эффект медиатора может быть добавочным (аддитивным), потенцирующим (синергистическим) и ослабляющим (антагонистическим), а взаимодействие медиаторов возможно на уровне их синтеза, секреции или эффектов. Медиаторное звено является основным в патогенезе воспаления. Оно координирует взаимодействие множества клеток — эффекторов воспаления, смену клеточных фаз в очаге воспаления. Соответственно патогенез воспаления можно представить себе как цепь множественных межклеточных взаимодействий, регулируемых медиаторами-модуляторами воспаления.

Все известные медиаторы воспаления по происхождению можно разделить нагуморальные (образующиеся в жидких средах — плазме крови и тканевой жидкости) и клеточные. К первым относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови, ко вторым — вазоактивные амины, производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды), лизосомальные факторы, цитокины (монокины), лимфокины, активные метаболиты кислорода, нейропептиды. В то время как все гуморальные медиаторы являются предсуществующими, т. е. имеются в виде предшественников до активации последних, среди клеточных медиаторов можно вьщелить как предсуществующие (депонированные в клетках в неактивном состоянии) — вазоактивные амины, лизосомальные факторы, нейропептиды, так и вновь образующиеся (т. е. продуцируемые клетками при стимуляции) — эйкозаноиды, цитокины, лимфокины, активные метаболиты кислорода.

Из гуморальных медиаторов воспаления наиболее важными являютсяпроизводные комплемента. Среди почти 20 различных белков, образующихся при активации комплемента, непосредственное отношение к воспалению имеют его фрагменты С5а, С3а, С3b и комплекс С5b-С9. При этом С5а и в меньшей степени С3а являются медиаторами острого воспаления. СЗb опсонизирует патогенный агент и соответственно способствует иммунной адгезии и фагоцитозу. Комплекс С5b-С9 ответствен за лизис микроорганизмов и патологически измененных клеток. Источником комплемента является плазма крови и в меньшей мере тканевая жидкость. Усиленная поставка плазменного комплемента в ткань является одним из важных назначений экссудации. С5а, образующийся из него в плазме и тканевой жидкости под влиянием карбоксипептидазы N, C5a des Arg и С3а повышают проницаемость посткапиллярных венул. При этом C5a и С3а, будучи анафилатоксинами (т. е. либераторами гистамина из тучных клеток), повышают проницаемость как прямо, так и опосредованно через гистамин (рис. 24). Эффект C5a des Arg не связан с гистамином, но является нейтрофилзависимым, т. е. осуществляется за счет факторов проницаемости, вьсвобождаемых из полиморфноядерных гранулоцитов, — лизосомальных ферментов и неферментных катионных белков, активных метаболитов кислорода. Кроме того, C5a и C5a des Arg привлекают нейтрофилы. В отличие от них С3а практически не обладает хемотаксическими свойствами. Активные компоненты комплемента высвобождают не только гистамин и гранулоцитарные продукты, но и интеряейкин-1, простагландины, лейкотриены, фактор, активирующий тромбоциты, и синергистически взаимодействуют с простагландинами и веществом Р.

Кинины — вазоактивные пептиды, образующиеся из кининогенов (альфа2-глобулинов) под влиянием калликреинов в плазме (нонапептид брадикинин) и в тканевой жидкости (декапептид лизилбрадикинин, или каллидин). Пусковым фактором активации калликреин-кининовой системы является активация при повреждении ткани фактора Хагемана (XII фактор свертывания крови), превращающего прекалликреины в калликреины. Кинины опосредуют расширение артериол и повышение проницаемости венул путем контракции эндотелиальных клеток. Они сокращают гладкую мускулатуру вен и повышают внутрикапиллярное и венозное давление. Кинины угнетают эмиграцию нейтрофилов, модулируют распределение макрофагов, стимулируют миграцию и митогенез Т-лимфоцитов и секрецию лимфокинов. Они также усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и, следовательно, могут иметь значение в репаративных явлениях и в патогенезе хронического воспаления. Один из наиболее значимых эффектов кининов- активация рефлексов путем раздражения окончаний чувствительных нервов и опосредование, таким образом, воспалительной боли. Кинины вызывают или усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток, поэтому некоторые из их основных эффектов- вазодилятация, сокращение гладкой мускулатуры, боль — связывают с высвобождением других медиаторов, особенно простагландинов.

Активация фактора Хагемана запускает не только процесс кининообразования, но и свертывания крови и фибринолиза. При этом образуются такие медиаторы, как фибринопептиды и продукты деградации фибрина, которые являются мощными хематтрактантами. Кроме того, фибринолиз и образование тромбов в сосудах очага имеют существенное значение как в патологических, так и в защитных явлениях воспаления.

Из клеточных медиаторов первостепенный интерес вызываютэйкозаноиды (рис. 25), поскольку скорее всего именно они являются центральным медиаторным звеном воспалительной реакции. В пользу этого свидетельствуют продолжительное поддержание продукции эйкозаноидов в очаге, их тесная связь с ключевым событием воспалительного процесса — лейкоцитарной инфильтрацией, мощнъш противовоспалительный эффект ингибиторов их синтеза. Основную роль в продукции эйкозаноидов в очаге воспаления играют лейкоциты, особенно моноциты и макрофаги, хотя они образуются почти всеми типами ядерных клеток при стимуляции последних. Преобладающими эйкозаноидами в очаге воспаления почти всегда оказываются простагландин (ПГ) Е2, лейкотриен (ЛТ) B4 и 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (5-ГЭТЕ). Образуются также, хотя и в меньшем количестве, тромбоксан (Ткс) А2, ПГF2альфа, ПГD2, простациклин (ПГ12), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, другие ГЭTЕ.

Главными эффектами эйкозаноидов при воспалении являются влияния на лейкоциты ПГ, Ткс и особенно ЛТ являются мощными хематтрактантами и играют, таким образом, важную роль в механизмах самоподдержания лейкоцитарной инфильтрации. ПГ сами не повышают сосудистую проницаемость, но, будучи сильными вазодилятаторами, усиливают гиперемию и, следовательно, экссудацию. ЛТС4, JITD4, ЛТЕ4 повышают проницаемость сосудов путем прямой контракции эндотелиальных клеток, а ЛТВ4 — как нейтрофилзависимый медиатор. ПГ и ЛТ имеют значение в генезе воспалительной боли. При этом ПГЕ2, не обладая прямой болевой активностью, повышает чувствительность рецепторов афферентных болевых нервных окончаний к брадикинину и гистамину. ПГЕ2 является сильным жароповышающим агентом, и лихорадка при воспалении может быть отчасти обусловлена его высвобождением. ПГ играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, осуществляя двунаправленную регуляцию экссудации, эмиграции и дегрануляции лейкоцитов, фагоцитоза. Так, например, ПГЕ способны потенцировать развитие отека, вызванного гистамином или брадикинином, а ПГF2альфа, напротив, ослаблять. Аналогичные отношения между ПГЕ и ПГF2альфа распространяются также на эмиграцию лейкоцитов.

Особо широкий спектр взаимодействий с другими медиаторами воспаления характерен для ЛТ. Они синергистически взаимодействуют в отношении бронхоспазма с гистамином, ацетилхолином, ПГ и Ткс, стимулируют высвобождение ПГ и Ткс. Модуляторная функция эйкозаноидов осуществляется через изменения соотношения циклических нуклеотидов в клетках.

Источникамигистамина являются базофилы и тучные клетки.Серотонин (нейромедиатор) у человека кроме незначительного количества в тучных клетках содержится также в тромбоцитах и энтерохромаффинных клетках. Благодаря быстрому высвобождению при дегрануляции тучных клеток, способности изменять просвет микрососудов и вызывать непосредственную контракцию эндотелиальных клеток венул гистамин и серотонин считаются основными медиаторами первоначальных микроциркуляторных нарушений в очаге острого воспаления и немедленной фазы повышения проницаемости сосудов. Гистамин играет дуалистическую роль как в отношении сосудов, так и клеток. Через Н2-рецепторы он расширяет артериолы, а через H1-рецепторы суживает венулы и, таким образом, повышает внутрикапиллярное давление. Через Hi -рецепторы гистамин стимулирует, а через Нг-рецепторы угнетает эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов. При обычном течении воспаления гистамин действует преимущественно через Нг-рецепторы на нейтрофилах, ограничивая их функциональную активность, и через Hi -рецепторы на моноцитах, стимулируя их. Таким образом, наряду с провоспалительными сосудистыми эффектами он оказывает противовоспалительные клеточные. Серотонин также стимулирует моноциты в очаге воспаления. Гистамин осуществляет двунаправленную регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональной активности фибробластов и, следовательно, может иметь значение в репаративных явлениях. Модуляторные эффекты гистамина также опосредуются циклическими нуклеотидами.

Что касается взаимодействий биогенных аминов в очаге воспаления, то известно, что гистамин через Hi-рецепторы может запускать или усиливать синтез простагландинов, а через На -рецепторы — угнетать. Биогенные амины взаимодействуют как между собой, так и с брадикинином, нуклеотидами и нуклеозидами, веществом Р в повышении проницаемости сосудов. Сосудорасширяющее действие гистамина усиливается в комплексе с ацетилхолином, серотонином, брадикинином.

Основным источникомлизосомальных ферментов в очаге воспаления являются фагоциты — гранулоциты и моноциты-макрофаги. Несмотря на огромную важность в патогенезе воспаления фагоцитоза, фагоциты являются прежде всего подвижными носителями медиаторов-модуляторов, секретируемых внеклеточно. Вывобождение лизосомального содержимого осуществляется в ходе их хемотаксической стимуляции, миграции, фагоцитоза, повреждения, гибели. Главными компонентами лизосом у человека являются нейтральные протеиназы- эластаза, катепсин G и коллагеназы, содержащиеся в первичных, азурофильных, гранулах нейтрофилов. В процессах противомикробной защиты, в том числе при воспалении, протеиназы относятся к факторам “второй очереди” после кислородзависимых (миелопероксидаза — перекись водорода) и таких кислороднезависимых, как лактоферрин и лизоцим, механизмов. Они обеспечивают главным образом лизис уже убитых микроорганизмов. Основные же эффекты протеиназ — медиация и модуляция воспалительных явлений, в том числе повреждения собственных тканей. Медиаторный и модуляторный эффекты протеиназ осуществляются в отношении сосудистой проницаемости, эмиграции, фагоцитоза.

Повышение проницаемости сосудов под влиянием лизосомальных ферментов происходит за счет лизиса субэндотелиального матрикса, истончения и фрагментации эндотелиальных клеток и сопровождается геморрагией и тромбозом. Образуя или расщепляя важнейшие хемотаксические вещества, лизосомальные ферменты являются модуляторами лейкоцитарной инфильтрации. В первую очередь это касается компонентов системы комплемента и калликреин-кининовой. Лизосомальные ферменты, в зависимости от концентрации, могут и сами усиливать или угнетать миграцию нейтрофилов. В отношении фагоцитоза нейтральные протеиназы также обладают рядом эффектов. В частности, эластаза может образовывать опсонин С3b; С3b является также важным для адгезии частиц к поверхности нейтрофила. Следовательно, нейтрофил сам обеспечивает себе механизм усиления фагоцитоза. Как катепсин G, так и эластаза повышают сродство Fc-рецептора мембраны нейтрофила к комплексам иммуноглобулинов и, соответственно, усиливают эффективность поглощения частиц.

Благодаря также способности лизосомальных ферментов активировать системы комплемента, калликреин-кининовую, свертывания и фибринолиза, высвобождать цитокины и лимфокины, воспаление развертывается и самоподдерживается в течение длительного времени.

Важнейшим свойствомнеферментных катионных белков, содержащихся как в азурофильных, так и в специфических гранулах нейтрофилов, является их высокая микробицидность. В этом отношении они находятся в синергистическом взаимодействии с системой миелопероксидаза — перекись водорода. Катионные белки адсорбируются на отрицательно заряженной мембране бактериальной клетки путем электростатического взаимодействия. В результате этого нарушаются проницаемость и структура оболочки и наступает гибель микроорганизма, что является предпосылкой для последующего эффективного лизиса его лизосомальными протеиназами. Высвободившиеся внеклеточно катионные белки опосредуют повышение проницаемости сосудов (главным образом путем индукции дегрануляции тучных клеток и высвобождения гистамина), адгезию и эмиграцию лейкоцитов.

Главным источникомцитокинов (монокинов) при воспалении являются стимулированные моноциты и макрофаги. Кроме того, эти полипептиды продуцируются нейтрофилами, лимфоцитами, эндотелиальными и другими клетками. Наиболее изученными из цитокинов являются интерлейкин-1(ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФНО). Цитокины повышают сосудистую проницаемость (неитрофилзависимым путем), адгезию и эмиграцию лейкоцитов. Наряду с провоспалительными свойствами цитокины могут иметь значение и в непосредственной защите организма, стимулируя нейтрофилы и моноциты к умерщвлению, поглощению и перевариванию внедрившихся микроорганизмов, а также усиливая фагоцитоз путем опсонизации патогенного агента. Стимулируя раневое очищение, пролиферацию и дифференцировку клеток, цитокины усиливают репаративные процессы. Наряду с этим они могут опосредовать тканевую деструкцию (деградацию хрящевого матрикса и резорбцию кости) и, таким образом, играть роль в патогенезе заболеваний соединительной ткани, в частности ревматоидного артрита. Действие цитокинов вызывает также ряд метаболических эффектов, лежащих . в основе общих проявлений воспаления — лихорадки, сонливости, анорексии, изменения обмена веществ, стимуляции гепатоцитов к усиленному синтезу белков острой фазы, активации системы крови и т. д. Цитокины взаимодействуют между собой, с простагландинами, нейропептидами и другими медиаторами.

К медиаторам воспаления относится также рядлимфокинов — полипептидов, продуцируемых стимулированными лимфоцитами. Наиболее изученными из лимфокинов, модулирующих воспалительный ответ, являются фактор, угнетающий макрофаги, макрофагактивирующий фактор, интерлейкин-2. Лимфокины координируют взаимодействие нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, регулируя таким образом воспалительную реакцию в целом.

Активные метаболиты кислорода, прежде всего свободные радикалы — супероксидный анион радикал, гидроксильный радикал НО, пергидроксил, вследствие наличия на их внешней орбите одного или нескольких непарных электронов обладают повышенной реактивностью с другими молекулами и, следовательно, значительным деструктивным потенциалом, который имеет значение в патогенезе воспаления (рис. 26). Источником свободных радикалов, а также других кислородпроизводных медиаторов и модуляторов воспаления — перекиси водорода (Н202), синглетного кислорода (f02), гипохлорида (НОС1) служат: дыхательный взрыв фагоцитов при их стимуляции, каскад арахидоновой кислоты в процессе образования эйкозаноидов, ферментные процессы в эндоплазматическом ретикулуме и пероксизомах, митохондриях, цитозоле, а также самоокисление малых молекул, таких, как гидрохиноны, лейкофлавины, катехоламины и др.

Роль активных метаболитов кислорода в воспалении состоит, с одной стороны, в повышении бактерицидной способности фагоцитов и, с другой стороны, — в их медиаторной и модуляторной функциях. Медиаторная роль активных метаболитов кислорода обусловлена их способностью вызывать перекисное окисление липидов, окисление белков, углеводов, повреждение нуклеиновых кислот. Указанные молекулярные изменения лежат в основе вызываемых активными метаболитами кислорода явлений, характерных для воспаления, — повышения проницаемости