К белкам острой фазы воспаления относится
Белки острой фазы воспаления — это неоднородная группа белковых субстанций, которые интенсивно синтезируются при развитии острой фазы воспаления по принципу индуцибельной системы генной регуляции и являются важными компонентами врожденных механизмов резистентности.
Почти все острофазовые белки вырабатываются гепатоцитами под влиянием доиммуных цитокинов макрофагов (в первую очередь интерлейкин-6 [ИЛ-6], а также интерлейкин-1β [ИЛ-1β] и фактор некроза опухоли α [ФНО- α]).
Все острофазовые белки условно разделены на три группы (А, Б и В) и отличаются друг от друга по механизму действия. В группу А включены церулоплазмин и С3-компонент комплемента. При развитии воспаления их содержание в плазме крови возрастает на 25-50% от исходного. Группу Б составляют α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, β2-макроглобулин, гаптоглобин и фибриноген. В острой фазе воспаления их уровень повышается в 2-3 раза. Перечисленные острофазовые белки играют протективную роль, максимально ограничивая самоповреждение при воспалении, обуславливая наиболее придельное, а значит, и экономное использование других факторов врожденной резистентности.
И наконец, в третью группу включены С-реактивный белок, маннозосвязывающий протеин, сывороточный белок амилоида А и интерлейкин-1β. Их уровень при воспалении увеличивается почти в 1000 раз. Такие разнородные белки объединены в единую группу, исходя из практических соображений, поскольку их содержание при воспалении резко возрастает, они используются на практике как лабораторные маркеры воспалительного процесса. Данные белки острой фазы задействованы в эффекторных механизмах. Из таких белков наиболее изученными являются С-реактивный белок и маннозосвязывающий белок. Оба фактора синтезируются гепатоцитами и обладают по крайней мере двумя свойствами, которые определяют их противомикробную активность, — способностью к опсонизации и обеспечению активации комплемента.
Церулоплазмин относится к так называемым антинутриентам — эффективно связывает медь, предотвращая поступление этого микроэлемента в микроорганизм.
Сывороточный белок амилоида А
Сывороточный белок амилоида А используется для быстрого механического заполнения дефектов, образованных вследствие некротических процессов при воспалении.
Многие острофазовые белки являются ингибиторами протеаз (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин и β2-макроглобулин). Именно они инактивируют лизосомальные ферменты, высвобожденные из разрушенных клеток, нейтрализуют протеолитические энзимы, секретированные фагоцитами, а также обеспечивают корректную степень активации калликреин-кининовой системы и системы свертывания крови.
Гаптоглобин обеспечивает эвакуацию уцелевшего гемоглобина из очага воспаления.
Фибриноген при экссудации в периваскулярное пространство образует фибриновые сгустки, составляющие преграду для быстрого распространения воспалительного процесса, а также выполняет функцию опсонина.
С-реактивный белок (рис. 3) является своеобразным прототипом антитела и имеет высокую тропность к фосфорилхолину, лецитину и подобным им молекулам, которые широко представлены среди поверхностных структур микроорганизмов. Такие же молекулы находятся и на собственных клетках, однако они надежно экранированы от распознавания. Связавшись с указанной молекулой, С-реактивный белок может выступать в роли опсонина, облегчая распознавание инфекционного агента фагоцитами, или активировать систему комплемента по классическому пути. Дело в том, что данный фактор способен связывать Clq-компонент комплемента с последующим вовлечением всего каскада и формированием мембранатакующих комплексов.
Известно, что содержание СРБ резко возрастает при аутоиммунной патологии (в частности, при системных заболеваниях соединительной ткани). Бытует ошибочное мнение, что СРБ способствует аутоагрессии, хотя в действительности он призван ограничивать ее. Установлено, что С-реактивный протеин совершает опсонизацию и обуславливает дальнейшее разрушение экстраклеточной ДНК и клеточного детрита, которые могут стать причиной аутоиммунной атаки (scavengerfunction). Кроме этого, СРБ осуществляет экранирование наиболее распространенных аутоантигенных детерминант соединительной ткани (фибронектин, ламинин, поликатионные поверхности коллагена, липопротеины низкой и очень низкой плотности). Связываясь с этими лигандами, СРБ выполняет роль своеобразного пластыря, прикрывающего аутоантигены от распознавания и презентации, или же обеспечивает их дальнейшее разрушение, что приводит к утрате антигенных свойств. Материал с сайта https://wiki-med.com
Маннозосвязывающий лектин
Маннозосвязывающий протеин (МСП) является лектином и взаимодействует с остатками маннозы на поверхности клеточных стенок бактерий, опсонизируя их для фагоцитоза моноцитами (макрофаги как более зрелые клетки имеют мембранные маннозосвязывающие рецепторы). Данный протеин работает вместе с так называемыми лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2. Присоединение этого фактора к микробным лигандам активирует протеазы, которые расщепляют С2- и С4-компоненты комплемента. Продукты расщепления — фрагменты С2а и С4Ь — формируют СЗ-конвертазу, которая инициирует дальнейший молекулярный каскад комплемента. Таким образом, комплекс маннозосвязывающего протеина и его лектин-ассоциированных протеаз является аналогом Cl-компонента комплемента. Но при этом активация комплемента происходит без участия иммунных комплексов, а значит, начинается сразу же после поступления инфекционного агента в организм.
В последнее время установлена важная роль МСП в аутоиммунных реакциях. Низкая экспрессия этого белка может рассматриваться как фактор риска СКВ, что связано с нарушением клиренса иммунных комплексов, которые образуются при любой инфекции. С другой стороны, МСП играет ведущую роль в аутоагрессии при ревматоидном артрите (РА). Известно, что одной из причин иммунных расстройств при РА является синтез дефектного IgG, который не содержит остатка галактозы. Это приводит к оголению N-ацетил глюкозаминовых групп, которые распознаются МСП как чужеродные, что вызывает активацию комплемента и аутоповреждение.
На этой странице материал по темам:
острофазовые реакции это
показатели острой фазы воспаления
белки острой фазы иммунология презентация
с-реактивный белок фибриноген как маркеры воспаления
презентация белки острой фазы воспаления
Источник
Определение
Увеличение концентрации сывороточных белков, называемых реактанты острой фазы, сопровождает воспаление и повреждение тканей. Во время реакции острой фазы обычные уровни различных белков. Считается, что эти изменения способствуют защите человека и другим адаптивным возможностям. Несмотря на свое название, реакция острой фазы сопровождает как острые, так и хронические воспалительные состояния и связана с широким спектром нарушений, включая инфекцию, травму, инфаркт, воспалительные артриты и другие системные аутоиммунные и воспалительные заболевания и различные новообразования. Белки острой фазы определяются как те белки, концентрации сыворотки которых увеличиваются или уменьшаются, по меньшей мере, на 25% во время воспалительных состояний. Такие белки соответственно называют либо положительными, либо отрицательными остро фазовыми реагентами. . Скорость оседания эритроцитов (СОЭ), косвенно отражает вязкость плазмы и наличие белков острой фазы, особенно фибриногена, а также других влияний, некоторые из которых пока еще не идентифицирован
Ответ острой фазы имеет решающее значение для способности организма успешно реагировать на травму и инфекцию. Ответ острой фазы обычно длится всего несколько дней, однако, если его не остановить, он может внести вклад в развитие хронических воспалительных состояний, повреждение тканей и развитие заболеваний. Ответ острой фазы, как правило, характеризуется лихорадкой и изменениями сосудистой проницаемости, а также глубокими изменениями в биосинтетическом профиле различных белков острой фазы.
Белки острой фазы — это эволюционно консервативное семейство белков, продуцируемых в основном в печени в ответ на травму и инфекции.
У всех млекопитающих синтез белков острой фазы регулируется воспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли (TNF). Например, гаптоглобин (Hp), С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А (SAA), альфа-1 кислый гликопротеин (AGP) и гемопексин регулируются в основном IL-1 или комбинацией IL-1 и IL-6, тогда как фибриноген, альфа-1- антихимотрипсин и альфа-1-антитрипсина регулируются IL-6 .
Концентрация конкретных белков острой фазы в крови изменяется в течение воспалительного процесса, увеличиваясь или уменьшаясь как минимум на 25 процентов. Так, концентрация церулоплазмина может увеличиться на 50 процентов, а СРБ и сывороточного амилоида в 1000 раз.
Изменение с временем концентрации БОФ в плазме крови после повреждения (травмы, ожога, хирургического вмешательства) в процентах от исходного уровня):
1 — С-реактивный белок, амилоидный А-белок сыворотки;
2 — а1-антитрипсин, а1-кислый гликопротеин, гаптоглобин, фибриноген;
3 — С3- и С4-компоненты комплемента, С1-ингибитор, церулоплазмин;
4 — альбумин, преальбумин, трансферрин, фибронектин, апоА-липопротеин
Роль и функции белков острой фазы
Рост концентрации в плазме белков острой фазы имеет целью помочь иммунной защите, способствуя распознаванию вторгшихся микробов, мобилизации лейкоцитов из циркуляции и повышению скорости артериального кровотока в месте поражения ткани или инфицирования ее. Эти действия способствуют локальному накоплению эффекторных молекул и лейкоцитов в участке воспаления. В сущности, белки острой фазы усиливают местное воспаление и антимикробную защиту. Одновременно, белки острой фазы также предотвращают воспаление в окружающих тканях путем нейтрализации молекул воспаления, индуцировавших воспаление (такие как цитокины, протеазы и оксиданты) и поступающих в кровоток, белки острой фазы предотвращают активацию клеток эндотелия и лейкоцитов в циркуляции.
Особенно важную роль белки острой фазы играют в создании иммунной защиты. О важной роли белков острой фазы свидетельствует их короткий период полужизни, широкие функциональные возможности в воспалении, заживлении, адаптации к болевым раздражителям.
Комплекс функциональных особенностей белков острой фазы позволяют относить их к медиаторам и ингибиторам воспаления.
Так, кпассические компоненты комплемента, многие из которых являются белками острой фазы, играют центральную провоспалительную роль в иммунитете. Активация комплемента приводит к хемотаксису клеток воспаления в очаг локализации инфекции, опсонизации инфекционных агентов, изменению проницаемости сосудов и экссудации белков в место воспаления. Другие белки острой фазы, такие как фибриноген, плазминоген, тканевый активатор плазминогена (ТАП), урокиназы и ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-1) играют активную роль в восстановлении и ремоделирования ткани, а также проявляют противовоспалительное действие. Так, например, антиоксиданты, гаптоглобин и гемопексин обеспечивают защиту от реактивного кислорода, а спектр ингибиторов протеиназ осуществляют контроль активности протеолитических ферментов. Белки острой фазы принимают непосредственное участие во врожденном иммунитете против патогенов. Хорошо известно LPS-связывающая активность фибрина в тромбах. Повышение уровня СРБ прогностически неблагоприятный тест при ишемии / реперфузии, поскольку СРБ активирует систему комплемента. Повышенный уровень сывороточного СРБ, как известно, связан с увеличением риска атеросклероза у человека.
Ферритин, еще один белок острой фазы, является одним из основных факторов сохранения железа и часто в лабораторной практике измеряется для оценки статуса железа пациента. Прокальцитонин (РСТ), как недавно обнаружено – маркер бактериальной инфекции.
С другой стороны, белки острой фазы могут рассматриваться в качестве предполагаемых лекарственных средств для лечения различных воспалительных заболеваний. Различные экспериментальные исследования показали, как введение конкретных белков острой фазы до или после инициирования ответа острой фазы может переключать провоспалительные пути к противовоспалительным, необходимым для завешения воспаления.
В связи с этим очищенные белки острой фазы используется для лечения эмфиземы легких и других заболеваний у пациентов с наследственным дефицитом альфа1-антитрипсина и показывает анти-воспалительные и иммунномодулирующие эффекты.
Многие белки острой фазы имеют двойственную функцию
Многофункциональна активность отдельных белков острой фазы. Несмотря на разнообразные про- и противовоспалительные свойства, приписываемые отдельным белкам острой фазы, их роль при инфекциях остается полностью неопределенной в отношении функциональных преимуществ при изменении концентрации в плазме. До сих пор существующие данные свидетельствуют, что белки острой фазы действуют на различные клетки, участвующие в ранних и поздних стадиях воспаления и что их эффекты определяются временем, концентрацией и зависят от конформации.
Многие белки острой фазы имеют двойственную функцию: усиливают воспалительную реакцию в присутствии патогенна, и оказывают понижающий действие на реакции после выведения возбудителя.
Источник
Какой бы повреждающий фактор ни оказывал воздействие на организм – физическая травма, ожоги, отморожения, опухолевый рост, хирургические операции, влияние повреждающих химических агентов, инфекции – всегда развивается ряд реакций, направленных на локализацию очага повреждения и скорейшее восстановление поврежденных функций. Этот комплекс ответных реакций, способствующий восстановлению гомеостаза, характеризует процесс воспаления. Сумма же местных изменений, возникающих в ответ на повреждение, получила наименование острой фазы воспаления. Важнейшую роль в этом процессе играют так называемые белки или реактанты острой фазы воспаления (БОВ), синтезируемые в печени и всегда реагирующие на действие повреждающего фактора. Более того, БОВ проявляют свое действие до развития иммунного ответа.
В понятие БОВ входит около 30 белков плазмы крови, принимающих участие в комплексе реакций воспалительного ответа организма. Им присущи следующие основные функции:
1. Ограничение очага повреждения.
2. Участие в репаративных процессах.
3. Участие в реакции клеточного и гуморального иммунитета.
4. Влияние на неспецифическую резистентность организма, в том числе на фагоцитарную активность лейкоцитов.
5. Влияние на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, процесс свертывания крови и фибринолиз.
6. Блокада процессов перекисного окисления липидов
Следует заметить, что БОВ являются маркерами не только воспаления и повреждения. Как установлено многочисленными исследованиями, в том числе проведенными в нашей академии, концентрация БОВ может значительно изменяться и без наличия видимого воспалительного процесса и, в частности, при физической нагрузке, нормально протекающей беременности, гипертонической болезни, нестабильной стенокардии и других физиологических и патологических состояниях.
Различают положительные БОВ, уровень которых нарастает более чем на 25%, и отрицательные БОВ, концентрация которых снижается при тех же самых условиях. Первую группу составляет церулоплазмин, компонент С3 комплемента, a1-кислый гликопротеин, a1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин, сывороточный амилоид Р, С-реактивный белок (СРБ) и некоторые другие. К отрицательным БОВ относятся альбумин, преальбумин, трансферрин, липопротеиды низкой и очень низкой плотности, кининоген, прекалликреин, ангиотензиноген.
Ряд авторов выделяют нейтральные БОВ. К ним причисляют антитела или основные классы иммуноглобулинов (А, М и G) и a2-макроглобулин.
Основанием для того, чтобы внести в число БОВ некоторые белки, концентрация которых при воспалении не изменяется или даже падает, послужили следующие факты, обнаруженные в условиях эксперимента: 1. Повышенный синтез этих соединений и еще более сильное их потребление. 2. Выявление части указанных белков в тонких срезах печени, культивируемых в особых условиях, соответствующих повреждающим воздействиям на организм.
Как правило, концентрация положительных БОВ увеличивается в первые 24-48 часов после воздействия повреждающего фактора. В это же время или с небольшим запозданием начинают реагировать и отрицательные БОВ. Чем тяжелее протекает заболевание, тем сильнее изменяется содержание БОВ. Тенденция к нормализации БОВ является важным прогностическим признаком, свидетельствующим о снижении интенсивности патологического процесса.
К главным белкам острой фазы у человека относят СРБ и амилоидный А-белок. Уровень этих белков возрастает очень быстро (в первые 6-8 часов после повреждающего воздействия). Их концентрация увеличивается в 2-100, а иногда и в 1000 раз.
Нет никакого сомнения, что подобные реакции носят защитный характер. Известно, что, С-реактивный белок (СРБ) усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, ибо он необходим для неспецифического опсонирования бактерий. СРБ связывает не только бактерии, но и токсины, а также частицы поврежденных тканей, благодаря чему усиливается фагоцитоз и активируется система комплемента по классическому пути (см. 3.10.3). Более того, СРБ стимулирует продукцию супероксидного аниона в фагоцитах, увеличивает синтез провоспалительных цитокинов IL-1a и b и TNFa, играющих важную роль не только в развитии воспаления, но и в регуляции синтеза БОВ, а также в иммунном ответе. Кроме того, СРБ оказывает влияние на функцию Т-лимфоцитов хелперов, киллеров и натуральных киллеров (NK-лимфоцитов), что неминуемо сказывается на интенсивности иммунного ответа и естественной цитотоксичности.
Вместе с тем, как показывают последние исследования, очищенный СРБ человека ингибирует хемотаксис нейтрофилов в ответ на действие IL-8 (основного хемокина) и бактериального хемотаксического пептида. Инкубация СРБ с активированными нейтрофилами приводит к расщеплению СРБ на полипептидные фрагменты с ММ менее 25 кДа, которые также ингибируют индуцированный хемотаксис нейтрофилов. По всей видимости, подобные реакции проявляются лишь на поздних стадиях заболевания, сопровождающихся ликвидацией воспалительного процесса.
Вторую группу составляют белки, концентрация которых может увеличиваться существенно – в 2-5 раз. Сюда входят a1-гликопротеид, a1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин.
Кислый a1-гликопротеин (орозомукоид) уменьшает естественную цитотоксичность, ингибирует образование антител и подавляет реакции клеточного иммунитета.
Как известно, фибриноген является одним из основных белков, принимающих участие в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе и свертывании крови. Увеличение уровня фибриногена способствует при воспалении и других заболеваниях ограничению распространения инфекции, что, безусловно, является защитной реакцией. В то же время при свертывании крови от фибриногена отщепляются фибринпептиды А и В, которые обладают выраженным противовоспалительным действием, а также препятствуют распространению тромбов по сосудам. Кроме того, фибриноген, переходя в фибрин, способствует репарации поврежденных тканей.
Гаптоглобин не только связывает гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, что играет не последнюю роль в уничтожении фагоцитируемых объектов. Этот белок эффективно ингибирует катепсины, а также участвует в утилизации некоторых патогенных бактерий.
К третьей группе относятся белки, концентрация которых в течение первых двух суток после воздействия патогенного раздражителя увеличивается незначительно – на 20-60%. К ним причисляют церулоплазмин, С3- и С4-компоненты комплемента, а также комплекс С5С6.
Значение этих белков в течении воспалительного процесса трудно переоценить. Церулоплазмин – транспортный белок, переносящий медь. Кроме того, церулоплазмин является поливалентным окислителем – оксидазой, инактивирующей супероксидные анионные радикалы и защищающей мембраны неповрежденных патологическим процессом клеток. Этот белок проявляет энзиматическую активность, благодаря чему он участвует в окислении железа при переходе последнего из тканевых депо в комплексе с белком переносчиком – трансферрином.
Церулоплазмин поддерживает противовирусный иммунитет, так как ингибирует размножение некоторых вирусов. Он также усиливает продукцию антител и стимулирует активность макрофагов.
О роли компонентов комплемента в неспецифической и специфической защите будет сообщено в разделе 3.10.3.
К нейтральным реактантам острой фазы относятся a2-макроглобулин (a2-Мг) и иммуноглобулины (Ig) классов G, A и M. Концентрация указанных белков при многих заболеваниях изменяется незначительно, так как их усиленный синтез сопровождается не менее сильным расходом.
Как известно, a2-Мг является ингибитором сериновых протеаз и тем самым способствует сохранению мембран неповрежденных клеток. При воспалении и повреждении тканей накапливаются протеолитические ферменты (эластаза, катепсин G и другие протеазы из лейкоцитов), которые нейтрализуются a2-Мг. Этот ингибитор способен также связывать протеолитические ферменты, выделяемые бактериями и паразитами. Он играет не последнюю роль в метаболизме соединительной ткани, так как контролирует процессы синтеза и расщепления коллагена, эластина, протеогликанов и структурных гликопротеинов, зависящих от активности соответствующих протеаз. a2-Мг замедляет свертывание крови и тормозит фибринолиз, что играет немаловажную роль в течении патологического процесса.
Кроме a2-Мг к БОВ относятся и другие антипротеазные ингибиторы – a1-антитрипсин и антихимотрипсин. Их функция заключается в ингибировании активности эластоподобных и химотрипсинподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих повреждение тканей. В начале заболевания характерно снижение концентрации ингибиторов протеаз в результате их активного потребления. Однако вскоре происходит увеличение уровня указанных соединений из-за усиленного их синтеза гепатоцитами. Снижение концентрации ингибиторов протеиназ является плохим прогностическим признаком.
Содержание отдельных классов иммуноглобулинов при различных патологических состояниях может незначительно возрастать или уменьшаться, однако в среднем их концентрация в большинстве случаев мало отличается от нормы. О функции иммуноглобулинов будет сообщено в разделе 3.11.3.
Наконец, к пятой группе относятся отрицательные, или негативные БОВ – альбумин, преальбумин, трансферрин. Их расход при воспалении преобладает над синтезом. Важно отметить, что уменьшение концентрации этих белков компенсирует увеличение положительных БОВ и тем самым способствует сохранению постоянства онкотического давления крови.
Преальбумину и альбумину принадлежит ведущая роль в регуляции водного баланса в организме, что особенно важно при развитии патологического процесса. Эти белки являются основными транспортерами гормонов и витаминов. Установлено также, что преальбумин усиливает реакции клеточного иммунитета.
Трансферрин является не только переносчиком железа. Он обладает антимикробным действием, усиливает фагоцитоз и естественную цитотоксичность, оказывает стимулирующее влияние на реакции клеточного иммунитета.
Чем тяжелее протекает заболевание, тем сильнее падает концентрация отрицательных БОВ.
Содержание БОВ в организме при различных патологических процессах определяется состоянием иммунной реактивности и во многом зависит от продукции провоспалительных цитокинов (см 3.11.7.1).
Источник