Источники гистамина в очаге воспаления
Такие хронические или переодичеески повторяющиеся расстройства, как бактериальный цистит, рецидивирующий цистит, эндометриоз, синдром болезненного мочевого пузыря, интерстициальный цистит, вагинит и вагиноз, гипертонус мышц тазового дна, вульвовагинит, о которых мы говорим в этом блоге, имеют общую черту – воспаление органов таза. С точки зрения симптомов можно говорить о скрытом или об остром воспалении.
Независимо от происхождения, в процессе воспаления задействован гистамин – медиатор воспаления.
С этой молекулой стоит познакомится поближе, чтобы контролировать или облегчить симптомы нарушений, сопровождющихся воспалением.
Что такое гистамин?
Гистамин – это цитокин: белковая сигнальная молекула иммунной системы. Он естественным образом вырабатывается организмом, в частности, тучными клетками, всех его тканей, таких как кожа, стенка желудка и мозг, а также тканей органаов малого таза: уротелия мочевого пузыря, слизистой оболочки влагалища или стенки кишечника.
Этот «химический посредник» играет важную роль в воспалительной реакции, одном из основных процессов иммунного ответа на инфекции (присутствие патогенных микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи, грибы, паразиты или вирусы).
Как производится гистамин?
Клетки, участвующие в воспалении (главным образом тучные клетки), находятся в режиме ожидания, во всех тканях и имеют секреторные гранулы (своеобразные “мешочки”) которые содержат неактивные химические медиаторы (гистамин и другие биологически активные молекулы).
Когда клетка вступает в контакт с веществом, которое она идентифицирует как «врага» или потенциальную причину инфекции, медиаторы активируются и высвобождаются в этой области – это неспецифический воспалительный ответ (таким он будет всегда вне зависимости от причины активации)
Активторами наиболее известных тучных клеток, помимо инфекций, также могут быть:
– чрезмерное тепло или, наоборот, холод
– двигательные привычки, гипертонус мышц, привычка принимать определённые позы;
– стресс и травма (физическая и эмоциональная)
– еда и лекарства
Каковы последствия высвобождения гистамина?
1. В физиологических условиях
Гистамин выполняет важное сосудорасширяющее действие и увеличивает проницаемость кровеносных сосудов, тем самым способствуя кровотоку в пораженной области и увеличивая выработку слизи.
Кроме того, высвобождение гистамина (и других медиаторов) из тучных клеток действует как «призыв» таким клеткам иммунной системы, как антитела, тем самым усиливая специфический иммунный ответ против патогена.
Из-за этого высвобождение гистамина и, в более общем смысле, иммунный ответ характеризуется: покраснением, повышением температуры, отеком и болью, которые более или менее очевидны и локализуются в зависимости от субъекта и места реакции.
2. Аномалии
Другие факторы, которые могут вызывать преждевременное или чрезмерное выделение гистамина:
– Аллергия: организм идентифицирует безвредное вещество как «врага» (антиген), который вызывает ложную реакцию иммунной системы.
– Хроническое воспаление: в некоторых случаях активация тучных клеток продолжается, несмотря на разрешение исходной инфекции или когда причина воспалительного ответа не определена правильно и не устранена. Это имеет место, например, при некоторых формах синдрома болезненного мочевого пузыря, эндометриозе, рецидивирующих или хронических урогенитальных инфекциях, при наличии внутриклеточных биопленок (во влагалище и мочевом пузыре).
Гистамин и воспаление мочевого пузыря, органов промежности
Присутствие тучных клеток в значительных количествах было отмечено в следующих случаях:
1. Синдром болезненного мочевого пузыря
Многочисленные исследования показали наличие большого количества тучных клеток в биопсиях тканей мочевого пузыря у пациентов с интерстициальным циститом / синдромом болезненного мочевого пузыря (СБМП / ИЦ) 1.
Кроме того, было отмечено, что гистамин играет важную роль в передаче нейронов, ответственных за боль в мочевом пузыре и тазовой области, при СБМП и ИЦ.
Эти исследования показали, что у пациентов с СБМП/ИЦ количество тучных клеток в подслизистом слое стенки мочевого пузыря (уротелия) и в гладкомышечном слое мочевого пузыря намного выше, чем у здоровых особей. 1, 2 Поэтому повышенное высвобождение гистамина может привести к отеку стенки и сокращению мышц мочевого пузыря, что выражается в уменьшении емкости мочевого пузыря, уменьшении способности к растяжению (эластичности), в частых и неотложных позывах к мочеиспусканию.
2. Рецидивирующий бактериальный цистит
Важная роль тучных клеток была также продемонстрирована у пациентов с хроническим бактериальным циститом3 : инфильтраты тучных клеток были обнаружены в биопсии ткани мочевого пузыря пациентов, страдающих хроническим бактериальным циститом. *Этот результат полностью оправдывается основной функцией тучных клеток: обеспечить местный иммунный ответ на атаку патогенов. В частности, при наличии инфекции E. Coli они выделяют не только гистамин, но и TNF-α, который является основным медиатором в рекрутировании нейтрофильных гранулоцитов 4.
* Именно по этой причине количество инфильтратов тучных клеток больше не является критерием, который используется для диагностики СБМП/ИЦ.
Гистамин и эстроген
Женщины намного больше мужчин склонны к непереносимости гистамина, и действие гистамина часто усиливается во время овуляции и во время первой фазы менструального цикла (периоды, когда уровень эстрогена выше, чем прогестерона).
Эстрогены стимулируют тучные клетки к выделению гистамина и ингибируют фермент DAO, который участвует в расщеплении гистамина. В то же время вырабатываемый гистамин стимулирует яичники к выработке большего количества эстрогена, создавая тем самым порочный круг, который приводит к чрезмерной выработке гистамина и его накоплению в тканях (из-за отсутствия средств выведения).
По этой причине гормональная терапия, основанная на приёме прогестерона, часто назначается в случае хронического воспаления, при болях в области малого таза. Однако следует соблюдать осторожность и тщатльно взвесить риски и пользу такого подхода (конечно же с врачом-специалистом), поскольку побочным эффектом уменьшение уровня эстрогена является снижение трофики слизистых оболочек, а также замедление роста полезной флоры, что в свою очередь может сать причиной инфекций.
Непереносимость гистамина
Непереносимость гистамина – это ситуация дисбаланса между производством (чрезмерным) и разложением (недостаточным) гистамина в организме.
Типичные симптомы непереносимости гистамина варьируются в зависимости от места его скопления (место избыточного производства). Это могут быть:
-желудочно-кишечные расстройства (диарея, спазмы в животе)
– астма, затрудненное дыхание
– дерматит, сыпь
– головная боль, мигрень
– дисменорея
– боль
– гипертонус; спазмы
– невропатии
Снизить уровень гистамина
В отличие от патологических ситуаций, таких как аллергии, при которых применяется антигистаминная терапия, специфического лечения непереносимости гистамина нет . Как регулировать эту проблему, если она предполагается или установлена? Вот ряд естественных мер:
1. Соблюдайте диету, сокращая потребление основных источников гистамина:
– помидоров, квашеной капусты, шпината
– консервов всех видов
– копченой рыбы (сельди, лосося, и т.д ), ракообразных и морепродуктов
– колбасных изделий всех видов (колбасы, салями, вяленое мясо, копченая ветчина, мортаделла)
– ферментированных и выдержанных твёрдых сыров
– всех видов алкоголя (вино, пиво …) и винного уксуса
– дрожжей
Диета с низким содержанием гистамина используется для лечения синдрома болезненного мочевого пузыря, а если она при этом еще и щелочная, то у многих людей наблюдается улучшение симптомов из-за уменьшения воспаления мочевого пузыря.
2. Дополните свой рацион такими активными веществами, которые способны уменьшать или ингибировать активацию тучных клеток, таких как кверцетин (Cistiquer, Alaquer) и хондроитин сульфат (Cistiquer, Dimannart).
1. Kim A1, Han JY2,3, Ryu CM2,3, Yu HY2,3, Lee S3, Kim Y3, Jeong SU4, Cho YM4, Shin DM3, Choo MS2.- Histopathological characteristics of interstitial cystitis/bladder pain syndrome without Hunner lesion.- Histopathology. 2017 Sep;71(3):415-424. doi: 10.1111/his.13235.
2. Malik ST1, Birch BR2, Voegeli D1, Fader M1, Foria V3, Cooper AJ4, Walls AF2, Lwaleed BA1.- Distribution of mast cell subtypes in interstitial cystitis: implications for novel diagnostic and therapeutic strategies?- J Clin Pathol. 2018 Sep;71(9):840-844. doi: 10.1136/jclinpath-2017-204881. Epub 2018 May 15.
3. Choi HW1, Bowen SE2, Miao Y2, Chan CY3, Miao EA4, Abrink M5, Moeser AJ6, Abraham SN7.- Loss of Bladder Epithelium Induced by Cytolytic Mast Cell Granules.- Immunity. 2016 Dec 20;45(6):1258-1269. doi: 10.1016/j.immuni.2016.11.003. Epub 2016 Dec 6.
4. Varadaradjalou S1, Féger F, Thieblemont N, Hamouda NB, Pleau JM, Dy M, Arock M. -Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 differentially activate human mast cells.- Eur J Immunol. 2003 Apr;33(4):899-906.
5. Oh-Oka H1.- Clinical Efficacy of 1-Year Intensive Systematic Dietary Manipulation as Complementary and Alternative Medicine Therapies on Female Patients With Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome.- Urology. 2017 Aug;106:50-54. doi: 10.1016/j.urology.2017.02.053.
Источник
Ïðåäûäóùèé ïîñò î B-ëèìôîöèòàõ è èõ íåëåãêîé ñóäüáå ïî÷èòàòü ìîæíî çäåñü. À ñåãîäíÿ ìû ïðîñëåäèì, ÷òî ïðîèñõîäèò â ëèìôîóçëå ñ B-ëèìôîöèòîì, êîãäà îí ñòîëêíóëñÿ ñ ðåàëüíîé óãðîçîé. Òàêæå íåìíîãî ðàññêàæó î ñåëåç¸íêå, âåäü ýòî ñàìûé áîëüøîé ëèìôîèäíûé îðãàí.
Ýòîò ïîñò îïÿòü íå ñàìûé ëåãêèé, ðå÷ü èäåò î êîîïåðàöèè êëåòîê. Ñòàðàþñü óïðîñòèòü êàê ìîãó, íî ïîðîé ñêàòûâàþñü â íàó÷íûé «ñêó÷íèçì». Ñïðàøèâàéòå, åñëè ÷òî íåïîíÿòíî. È ïîìíèòå, êòî óìíîæàåò ïîçíàíèÿ, óìíîæàåò ñêîðáü 🙂 Åñëè âû ãîòîâû ïîãðóçèòüñÿ â ïó÷èíû èììóíèòåòà, welcome to hell.
Òàê âûãëÿäèò êëåòêà, ïðîèçâîäÿùàÿ àíòèòåëà. Íåïîäâèæíàÿ, ìàëî íà ÷òî ðåàãèðóþùàÿ, ïðîèçâîäÿùàÿ áåëîê â áåçóìíûõ êîëè÷åñòâàõ.
Êîñòíûé ìîçã äëÿ ëèìôîöèòîâ — ýòî èõ àëüìà-ìàòåð, ìåñòî, ãäå îíè îáó÷àëèñü è ïðîõîäèëè ñòðîãèé ýêçàìåí.  êðîâü âûõîäÿò òîëüêî òå B-ëèìôîöèòû, êîòîðûå èìåþò ðàáî÷èé B-êëåòî÷íûé ðåöåïòîð (BCR) è êîòîðûå íå ðåàãèðóþò íà ñâîè áåëêè. Êîíå÷íî, ýòîò áàðüåð íå èäåàëåí, è ñêâîçü íåãî ìîãóò ïðîðâàòüñÿ äåôåêòíûå ëèìôîöèòû, ñïîñîáíûå àòàêîâàòü ñâîè òêàíè. Îäíàêî íàø îðãàíèçì ïîïûòàåòñÿ èõ îñòàíîâèòü óæå íà ïåðèôåðèè (â ëèìôîóçëàõ, ñåëåçåíêå); åñëè è òàì íå óäàñòñÿ óðåçîíèòü ãèïåðàêòèâíûõ áîéöîâ, ïîëó÷èì àóòîèììóííîå çàáîëåâàíèå.
À òåì âðåìåíåì íàø íàèâíûé ëèìôîöèò íàïðàâëÿåòñÿ ñëóæèòü èç öåíòðàëüíîãî îðãàíà èììóííîé ñèñòåìû — êðàñíîãî êîñòíîãî ìîçãà — â ðàçëè÷íûå âîåííûå ÷àñòè. Ê òàêîâûì â íàøåì òåëå îòíîñÿòñÿ ïåðèôåðè÷åñêèå îðãàíû èììóííîé ñèñòåìû (î êîòîðûõ ÿ ðàññêàçûâàë çäåñü): ëèìôàòè÷åñêèå óçëû, ñåëåçåíêà è ðàçáðîñàííàÿ ïî âñåìó îðãàíèçìó ëèìôîèäíàÿ òêàíü. Ðàññìîòðèì ïîäðîáíåå, ÷òî ïðîèñõîäèò âíóòðè ýòèõ ëèìôîèäíûõ êàçàðì.
Î áåäíîé ñåëåçåíêå çàìîëâèòå ñëîâî
Åñëè î÷åíü êîðîòêî. Ñåëåçåíêà ïåðåâàðèâàåò ñòàðûå ýðèòðîöèòû è òðîìáîöèòû, çàïàñàåòñÿ êðîâüþ íà ýêñòðåííûé ñëó÷àé è îñóùåñòâëÿåò èììóííóþ ôóíêöèþ. Ïîäðîáíåå — ÷óòü íèæå.
 øòàòíîé ñèòóàöèè ìèêðîáû çàäåðæèâàþòñÿ íà óðîâíå òêàíåé, òî åñòü ïî ìåñòó ïðîíèêíîâåíèÿ (íàïðèìåð, â ãîðëå èëè â êîæå), íî åñëè îíè ïîïàëè â êðîâü, ìåñòî èõ îáåçâðåæèâàíèÿ — ñåëåçåíêà. Áîëüøóþ ÷àñòü ñåëåçåíêè ñîñòàâëÿþò êðîâÿíûå ñèíóñû — îáðàçîâàíèÿ, ãäå íàõîäèòñÿ ìíîãî ìîíîöèòîâ è ìàêðîôàãîâ. Çà êðàñíûé öâåò ýòîé ÷àñòè îðãàíà å¸ íàçûâàþò êðàñíîé ïóëüïîé. Çäåñü òàêæå íàõîäÿòñÿ èììóííûå êëåòêè ïàìÿòè, à òàêæå àêòèâíûå Ò- è B-ëèìôîöèòû. Ìàêðîôàãè ñåëåçåíêè ïîãëîùàþò ñòàðûå ýðèòðîöèòû è ïåðåðàáàòûâàþò ãåìîãëîáèí â áèëèðóáèí, êîòîðûé çàòåì ïîïàäàåò â ïå÷åíü è âõîäèò â ñîñòàâ æåë÷è.
Âîêðóã êàæäîé àðòåðèè â ñåëåçåíêå ñîñðåäîòî÷åíî ñêîïëåíèå Ò-ëèìôîöèòîâ, êîòîðûå îáðàçóþò ïîäîáèå ìóôòû. Ýòà ÷àñòü èìååò áîëåå ñâåòëûé âèä è íàçûâàåòñÿ áåëîé ïóëüïîé.  áåëîé ïóëüïå òàêæå ðàñïîëàãàþòñÿ ñêîïëåíèÿ B-ëèìôîöèòîâ, êîòîðûå ïîïàäàþò ñþäà ïîñëå îáó÷åíèÿ â êîñòíîì ìîçãå. Íà ãðàíèöå êðàñíîé è áåëîé ÷àñòåé ñåëåçåíêè ðàñïîëàãàåòñÿ êðàåâàÿ (ìàðãèíàëüíàÿ) çîíà.  ýòîé çîíå ñèäÿò B-ëèìôîöèòû êðàåâîé çîíû (î íèõ — ÷óòü äàëüøå). Ïðîöåññ àêòèâàöèè ëèìôîöèòîâ çäåñü òàêîé æå, êàê è â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ, î ÷åì ðàññêàçàíî íèæå.
Çåëåíûå øàðèêè — ýòî Ò-ëèìôîöèòû âîêðóã ñåëåç¸íî÷íûõ àðòåðèîë. Æåëòûå øàðèêè — ñêîïëåíèÿ B-ëèìôîöèòîâ; ãåðìèíàòèâíûé öåíòð — ýòî ìåñòî àêòèâíîãî äåëåíèÿ B-êëåòîê, êîòîðûå âîò-âîò íà÷íóò ñèíòåçèðîâàòü àíòèòåëà.
Èòàê, ñåëåçåíêà ôèëüòðóåò íàøó êðîâü, î÷èùàÿ å¸ îò ñòàðûõ êëåòîê è âûëàâëèâàÿ ÷óæåðîäíûå àíòèãåíû. Åñëè èíôåêöèÿ ïðîðâåòñÿ â êðîâü, èìåííî íà ñåëåçåíêó ëîæèòñÿ áðåìÿ îòâåòñòâåííîñòè ïî áîðüáå ñ çàðàæåíèåì. Ïîýòîìó âî âðåìÿ òÿæåëûõ èíôåêöèé ñåëåçåíêà óâåëè÷èâàåòñÿ â ðàçìåðàõ (ýòî ñîñòîÿíèå íàçûâàåòñÿ ñïëåíîìåãàëèÿ).
À ÷òî âíóòðè ëèìôîóçëà?
 ëèìôîóçëàõ B-ëèìôîöèòû ãðóïïèðóþòñÿ â ôîëëèêóëû (óçåëêè) — ïëîòíûå ñêîïëåíèÿ B-êëåòîê. Ìåæäó íèìè âàæíî âîññåäàþò äåíäðèòíûå êëåòêè è ìàêðîôàãè.
Ñõåìàòè÷åñêîå ñòðîåíèå ëèìôàòè÷åñêîãî óçëà. Óçåë äåëèòñÿ íà äîëüêè, â êàæäîé äîëüêå åñòü êîðêîâàÿ ÷àñòü (ñíàðóæè) è ìîçãîâàÿ ÷àñòü (â ãëóáèíå).  ìîçãîâîé ÷àñòè (ìîçãîâûå øíóðû è ñèíóñ) íàõîäÿòñÿ B-ëèìôîöèòû, ïðîäóöèðóþùèå àíòèòåëà (ïëàçìîöèòû).
Ôîëëèêóëÿðíûå îñòðîâêè B-êëåòîê íàõîäÿòñÿ áëèæå ê ïîâåðõíîñòè ëèìôîóçëà, à äàëüøå ñëåäóåò çîíà èç Ò-ëèìôîöèòîâ. Êñòàòè, ìèíäàëèíû (ãëàíäû) òîæå ñîñòîÿò èç ëèìôîèäíûõ ôîëëèêóëîâ, îêðóæåííûõ Ò-ëèìôîöèòàìè. Òîëüêî âîêðóã íèõ íåò îòäåëüíîé êàïñóëû, êàê ó ëèìôîóçëîâ.
Ñèíèé óçåëîê ñëåâà — ýòî è åñòü ëèìôîèäíûé ôîëëèêóë, â êîòîðîì îáèòàþò B-ëèìôîöèòû. Ñïðàâà ïîëçàþò ðàçíûå òèïû Ò-êëåòîê. Íà ãðàíèöå ôîëëèêóëà B- è Ò-ëèìôîöèòû ïëîòíî êîíòàêòèðóþò äðóã ñ äðóãîì.
Ëèìôàòè÷åñêèé óçåë — ìåñòî, ãäå êîíöåíòðèðóåòñÿ âñå òî, ÷òî ïëîõî ëåæèò â îêðóæàþùèõ ó÷àñòêàõ òêàíè. Ïëîõî ìîãóò ëåæàòü ñîáñòâåííûå ìåðòâûå èëè ïîâðåæäåííûå êëåòêè, áàêòåðèàëüíûå òîêñèíû, ÿäû, îñêîëêè âèðóñîâ (áåëêè è íóêëåèíîâûå êèñëîòû), êóñî÷êè ìèêðîáíûõ êëåòîê è ëþáîé äðóãîé ìàòåðèàë, îêàçàâøèéñÿ âî âíåêëåòî÷íîì ïðîñòðàíñòâå.
Êðîìå òîãî, â ëèìôàòè÷åñêèé óçåë ïîñòîÿííî ìèãðèðóþò äåíäðèòíûå êëåòêè èç î÷àãà âîñïàëåíèÿ. Ñ ñîáîé îíè ïðèíîñÿò îáðàáîòàííûå àíòèãåíû (â ñîñòàâå ãëàâíîãî êîìïëåêñà ãèñòîñîâìåñòèìîñòè) è ïîêàçûâàþò ýòè àíòèãåíû Ò-ëèìôîöèòàì. Åñëè Ò-ëèìôîöèòû óçíàëè àíòèãåí, òî îíè àêòèâèðóþòñÿ, ñòàíîâÿñü àêòèâíûìè êèëëåðàìè è õåëïåðàìè.
×òîáû óâåëè÷èòü âåðîÿòíîñòü âñòðå÷è ëèìôîöèòà ñî ñâîèì àíòèãåíîì, ëåéêîöèòû íåïðåñòàííî âûõîäÿò èç ëèìôîóçëîâ â êðîâü, çàòåì ïðîíèêàþò â äðóãèå ëèìôîóçëû, ïîòîì ñíîâà èõ ïîêèäàþò è ìèãðèðóþò â êðîâü. Ýòîò êðóãîâîðîò ëèìôîöèòîâ îáîçíà÷àþò òåðìèíîì ðåöèðêóëÿöèÿ. ×åðåç êàæäûé ëèìôàòè÷åñêèé óçåë çà ñóòêè ïðîõîäèò îêîëî 30 ìèëëèàðäîâ, à ÷åðåç ñåëåçåíêó — 250 ìèëëèàðäîâ ëèìôîöèòîâ. Âûøåäøèé â êðîâü ëèìôîöèò ïëàâàåò òàì îêîëî 30 ìèíóò, çàòåì ïîëçåò â íîâûé ëèìôîóçåë.
Àêòèâàöèÿ B-ëèìôîöèòîâ
Àêòèâàöèÿ B-ëèìôîöèòà îçíà÷àåò ïóòü ïðåâðàùåíèÿ îò íàèâíîé êëåòêè äî àíòèòåëîïðîäóöèðóþùåãî ïëàçìîöèòà.
Èñòîðèÿ íà÷èíàåòñÿ â òîò ìîìåíò, êîãäà B-êëåòî÷íûé ðåöåïòîð (BCR) ðàñïîçíàåò óíèêàëüíûé àíòèãåí. Êàê âû ïîìíèòå, B-êëåòî÷íûé ðåöåïòîð — ýòî ìîëåêóëà IgM íà ïîâåðõíîñòè êëåòêè. Ÿ Y-îáðàçíûå îêîí÷àíèÿ ñîäåðæàò óíèêàëüíûå îáëàñòè, ñïîñîáíûå ñâÿçàòüñÿ ñ âûïóêëîé ÷àñòüþ àíòèãåíà (ñ ýïèòîïîì). Èòàê, ñëó÷àéíûé íàèâíûé B-ëèìôîöèò ïîëçàåò â ëèìôîóçëå è âíåçàïíî âñòðå÷àåò àíòèãåí, êîòîðûé ñâÿçàëñÿ ñ B-êëåòî÷íûì ðåöåïòîðîì. Äàëåå ñþæåò ìîæåò ðàçâèâàòüñÿ ïî-ðàçíîìó, ÷òî çàâèñèò îò òèïà àíòèãåííîé ìîëåêóëû.
Äëÿ ïîëíîöåííîé àêòèâàöèè B-ëèìôîöèòà íåîáõîäèìà ïîìîùü Ò-ëèìôîöèòîâ õåëïåðîâ (î êîòîðûõ áûë ïîñò). Íî â îïðåäåëåííûõ ñèòóàöèÿõ B-ëèìôîöèò ìîæåò àêòèâèðîâàòüñÿ è áåç ïîìîùè Ò-õåëïåðîâ (Ò-íåçàâèñèìàÿ àêòèâàöèÿ). Òàêîå ìîæåò ïðîèçîéòè ïðè àêòèâàöèè îñîáûìè àíòèãåíàìè. Íàïðèìåð, åñëè ÷óæåðîäíàÿ ìîëåêóëà ñîäåðæèò íåñêîëüêî îäèíàêîâûõ ýïèòîïîâ. Òèïè÷íûì ïðåäñòàâèòåëåì òàêèõ àíòèãåíîâ ÿâëÿåòñÿ áàêòåðèàëüíàÿ ñòåíêà.
B-ëèìôîöèò àêòèâèðóåòñÿ ïðè êîíòàêòå ñ áàêòåðèàëüíîé ñòåíêîé, èìåþùåé ïîâòîðÿþùèåñÿ ýïèòîïû (îäíî èç óñëîâèé Ò-íåçàâèñèìîé àêòèâàöèè B-êëåòîê).
 äàííûõ óñëîâèÿõ äîñòàòî÷íî òîëüêî àíòèãåíà äëÿ ïðîáóæäåíèÿ áîåâîãî äóõà B-êëåòêè. Ïîñëå òàêîé àêòèâàöèè B-ëèìôîöèò óòðà÷èâàåò B-êëåòî÷íûé ðåöåïòîð, íà÷èíàåò àêòèâíî äåëèòüñÿ è â äàëüíåéøåì ïðîäóöèðóåò òîëüêî èììóíîãëîáóëèíû êëàññà Ì. Ýòè ëèìôîöèòû íå ôîðìèðóþò èììóííóþ ïàìÿòü è æèâóò îò òðåõ äî ïÿòè ñóòîê.
Îäíàêî áîëüøèíñòâî àíòèãåíîâ èìååò áåëêîâóþ ïðèðîäó. Òàêèå ìîëåêóëû èìåþò íåñêîëüêî ýïèòîïîâ, íî âñå îíè ðàçíûå, è íà êàæäûé ýïèòîï ïîòåíöèàëüíî ìîæåò íàéòèñü ñâîé ëèìôîöèò. Åñëè B-ëèìôîöèò ïîéìàåò òàêîé áåëêîâûé àíòèãåí, òî äëÿ ïîëíîöåííîãî ðàçâèòèÿ â àíòèòåëîïðîèçâîäÿùóþ êëåòêó åìó íåîáõîäèìà ïîìîùü Ò-ëèìôîöèòà. Ðàññìîòðèì ýòîò ïðîöåññ ïîäðîáíåå, òàê êàê îí ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ïðè ðàçâèòèè ãóìîðàëüíîãî èììóííîãî îòâåòà.
Êîîïåðàöèÿ Ò- è B-ëèìôîöèòîâ
B-ëèìôîöèòû îòíîñÿòñÿ ê ïðîôåññèîíàëüíûì àíòèãåíïðåçåíòèðóþùèì êëåòêàì, òî åñòü îíè ñïîñîáíû âûõâàòûâàòü èç îêðóæàþùåãî ïðîñòðàíñòâà ÷óæåðîäíûå âåùåñòâà è ïåðåðàáàòûâàòü èõ âíóòðè ñåáÿ îñîáûì îáðàçîì. Ïåðåðàáîòàííûé àíòèãåí âûñòàâëÿåòñÿ íà ïîâåðõíîñòè êëåòêè ñ ïîìîùüþ ãëàâíîãî êîìïëåêñà ãèñòîñîâìåñòèìîñòè (MHC, main histocompatibility complex). MHC íóæåí äëÿ Ò-ëèìôîöèòîâ, òàê êàê îíè íå óìåþò ïðîñòî òàê ðàñïîçíàâàòü àíòèãåí, èì îáÿçàòåëüíî íóæåí àíòèãåí â ñîñòàâå MHC.
Èòàê, âîîðóæåííûå ýòîé èíôîðìàöèåé, ïîñìîòðèì íà B-ëèìôîöèò, êîòîðûé ñ ïîìîùüþ B-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà (IgM) íàøåë è ñâÿçàë íåêèé àíòèãåí. Ëèìôîöèò ïðîãëàòûâàåò êîìïëåêñ àíòèãåí-àíòèòåëî è ïåðåâàðèâàåò åãî âíóòðè ñåáÿ. ×àñòü àíòèãåíà îí âûñòàâëÿåò íà ñâîþ ïîâåðõíîñòü â ñîñòàâå MHC ìîëåêóëû.
Ïðè ñâÿçûâàíèè B-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà è àíòèãåíà B-ëèìôîöèò ïîãëîùàåò àíòèãåí-àíòèòåëî êîìïëåêñ. Âíóòðè ñïåöèàëüíîãî ïóçûðüêà ïðîèñõîäèò ðàñùåïëåíèå àíòèãåíà íà áîëåå ìåëêèå ÷àñòè. Çàòåì ÷àñòü àíòèãåíà âûíîñèòñÿ íà ïîâåðõíîñòü êëåòêè â ñîñòàâå ãëàâíîãî êîìïëåêñà ãèñòîñîâìåñòèìîñòè.
 ëèìôàòè÷åñêîì óçëå Ò- è B-ëèìôîöèòû ïëîòíî êîíòàêòèðóþò äðóã ñ äðóãîì (â ìåñòàõ ìåæäó ôîëëèêóëàìè). Ãäå-òî íåïîäàëåêó îêàæåòñÿ T-ëèìôîöèò õåëïåð, ó êîòîðîãî åñòü Ò-êëåòî÷íûé ðåöåïòîð (TCR). Íàïîìíþ, ÷òî TCR, ïîäîáíî àíòèòåëó, îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ ñâÿçûâàòüñÿ òîëüêî ñ îãðàíè÷åííûì êðóãîì àíòèãåíîâ.  êîíöå êîíöîâ, T-õåëïåð ñ óíèêàëüíûì ðåöåïòîðîì ñâÿæåòñÿ ñ òåì àíòèãåíîì, êîòîðûé B-ëèìôîöèò ëþáåçíî ïðåäîñòàâèë íà ñâîåé ïîâåðõíîñòè.
Îáðàçóåòñÿ ïëîòíûé êîíòàêò ìåæäó äâóìÿ êëåòêàìè, êîòîðûé íàçûâàåòñÿ èììóííûì ñèíàïñîì. Ò-õåëïåð íà÷èíàåò âûäåëÿòü ðàçëè÷íûå âåùåñòâà (â îñíîâíîì, èíòåðëåéêèí-4), êîòîðûå îêîí÷àòåëüíî àêòèâèðóþò B-ëèìôîöèò. Àêòèâàöèÿ ëèìôîöèòà îçíà÷àåò, ÷òî íåêîòîðûå äðåìàâøèå ãåíû íà÷èíàþò ðàáîòàòü, êëåòêà ïðîäóöèðóåò áèîëîãè÷åñêèå âåùåñòâà, êîòîðûå è îïðåäåëÿþò å¸ äàëüíåéøåå ïîâåäåíèå.
Æåëòûé T-õåëïåð âñòðå÷àåòñÿ ñ B-ëèìôîöèòîì è ñâÿçûâàåòñÿ ñâîèì óíèêàëüíûì T-êëåòî÷íûì ðåöåïòîðîì ñ àíòèãåíîì â ñîñòàâå MHC B-êëåòêè. Êîíå÷íî, íà êàðòèíêå ìû âèäèì òîëüêî äâå êëåòêè (ñëåâà çàñâåòèëñÿ åùå îäèí B-ëèìôîöèò), íî, íà ñàìîì äåëå, èõ òàì äåñÿòêè òûñÿ÷. Îíè êîíòàêòèðóþò, òðóòñÿ äðóã î äðóãà, ïðîâåðÿÿ, íåò ëè òàì ïîäõîäÿùåãî àíòèãåíà. Àíòèãåíû òîæå íå áûâàþò â åäèíè÷íûõ êîëè÷åñòâàõ, ýòî òûñÿ÷è è äåñÿòêè òûñÿ÷ ìîëåêóë.
Êîíòàêò ìåæäó T-õåëïåðîì è B-ëèìôîöèòîì ìîæåò è íå ïðîèñõîäèòü, åñëè íàõîäÿùèéñÿ íåïîäàëåêó T-ëèìôîöèò óæå ðàñïîçíàë àíòèãåí, êîòîðûé åìó ïðåäîñòàâèëà äåíäðèòíàÿ êëåòêà.  òàêîì ñëó÷àå àêòèâèðîâàííûé Ò-õåëïåð íà÷íåò âûäåëÿòü âåùåñòâà, êîòîðûå ïîìîãóò B-ëèìôîöèòó îêîí÷àòåëüíî àêòèâèðîâàòüñÿ.
B-ëèìôîöèò ïðîäâèãàåòñÿ â ãëóáü ôîëëèêóëà, ãäå êëåòêè-ïîìîùíèêè, âî-ïåðâûõ, áóäóò óäåðæèâàòü åãî íà ìåñòå, à, âî-âòîðûõ, áóäóò ñïîñîáñòâîâàòü åãî äàëüíåéøåìó ðàçâèòèþ. Âíóòðè ôîëëèêóëà ïîÿâëÿåòñÿ î÷àæîê, ãäå ïðîèñõîäèò èíòåíñèâíîå äåëåíèå àêòèâèðîâàííîãî B-ëèìôîöèòà. Òàêîé î÷àã íàçûâàåòñÿ ãåðìèíàòèâíûì öåíòðîì (ëàò. germinis — ðîñòîê), à ñàì ôîëëèêóë íàçûâàåòñÿ âòîðè÷íûì.
Àêòèâèðîâàííûé B-ëèìôîöèò ïîëçåò â ôîëëèêóë.
Êàê B-ëèìôîöèòû ñòàíîâÿòñÿ åù¸ êðó÷å.
ß âåäü óæå ïèñàë, íàñêîëüêî óíèêàëüíûå B-êëåòî÷íûå ðåöåïòîðû è àíòèòåëà? À òàêæå, êàæåòñÿ, ÿ ðàññêàçûâàë, áëàãîäàðÿ êàêèì ïðîöåññàì ïîëó÷àåòñÿ ýòà óíèêàëüíîñòü. Íî íà ýòîì èñòîðèÿ óíèêàëüíîñòè íå çàêàí÷èâàåòñÿ. Îêàçûâàåòñÿ, âî âðåìÿ äåëåíèÿ ëèìôîöèòîâ â ãåðìèíàòèâíîì öåíòðå ôîëëèêóëà çàïëàíèðîâàííî óâåëè÷èâàåòñÿ ÷àñòîòà ìóòàöèé. Ýòî íàçûâàåòñÿ ñîìàòè÷åñêèì ãèïåðìóòàãåíåçîì è îçíà÷àåò, ÷òî ÷àñòîòà ìóòàöèé â ãåíàõ, îòâå÷àþùèõ çà àíòèòåëà, óâåëè÷èâàåòñÿ âî ìíîãî ðàç (íà 4 — 6 ïîðÿäêîâ). Ýòî òî÷å÷íûå ìóòàöèè, òî åñòü, ãðóáî ãîâîðÿ, â êîíå÷íîì áåëêå èçìåíÿåòñÿ îäíà ìîëåêóëà.  ðåçóëüòàòå ýòîãî ïîëó÷àåòñÿ ìíîãî-ìíîãî âàðèàíòîâ ëèìôîöèòîâ ñ ÷óòü èçìåíåííûìè B-êëåòî÷íûìè ðåöåïòîðàìè. Òåïåðü èç ýòîãî îáèëèÿ ìóòàíòîâ íóæíî âûáðàòü òå, êîòîðûå ìàêñèìàëüíî ñèëüíî (ñ âûñîêîé àôôèííîñòüþ) ñâÿæóòñÿ ñ àíòèãåíîì. Íà êàðòèíêå íèæå ÿ ïîïûòàëñÿ ïîêàçàòü íåñêîëüêî ëèìôîöèòîâ ñ ÷óòü-÷óòü îòëè÷àþùèìèñÿ ðåöåïòîðàìè.
 ôîëëèêóëàõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ ïðèñóòñòâóþò ôîëëèêóëÿðíûå äåíäðèòíûå êëåòêè, êîòîðûå ïîìîãàþò B-ëèìôîöèòàì â èõ ðàçâèòèè. Êðîìå òîãî, ýòè êëåòêè ñïîñîáíû äîëãî óäåðæèâàòü àíòèãåíû, êîòîðûå âûçâàëè àêòèâàöèþ B-ëèìôîöèòà. Ýòèõ àíòèãåíîâ íåìíîãî, íà âñåõ ëèìôîöèòîâ íå õâàòèò. Ïîýòîìó ìåæäó äåëÿùèìèñÿ B-ëèìôîöèòàìè ñ ðàçíûìè âàðèàíòàìè B-êëåòî÷íûõ ðåöåïòîðîâ âîçíèêàåò ñåðüåçíàÿ êîíêóðåíöèÿ. Êàæäûé ñîëäàò ðâåòñÿ â áîé, íî íà äåëî ïîéäóò òîëüêî ëó÷øèå. Òå ëèìôîöèòû, êîòîðûå íå ñìîãëè ñâÿçàòüñÿ èëè ñëàáî ñâÿçàëèñü ñ àíòèãåíîì, óìèðàþò (èõ ïîòîì ñúåäàþò ìàêðîôàãè). Òàêèõ ïîãèáøèõ êëåòîê — áîëüøèíñòâî. Îäíàêî íåêîòîðûå B-êëåòêè ïîëó÷àþò ðåöåïòîð, êîòîðûé ìàêñèìàëüíî ñèëüíî (ñ âûñîêîé àôôèííîñòüþ) ñâÿçûâàåòñÿ ñ àíòèãåíîì. Ñèëà ñâÿçè, àôôèííîñòü, ïðè ýòîì âîçðàñòàåò, ïðèìåðíî, â ñòî ðàç ïî ñðàâíåíèþ ñ îðèãèíàëüíûì (íà÷àëüíûì) âàðèàíòîì ðåöåïòîðà. Ýòîò ïðîöåññ íàçûâàþò ñîçðåâàíèåì àôôèííîñòè. Êðîìå òîãî, âî âðåìÿ ýòîãî ñîçðåâàíèÿ ïðîèñõîäèò ïåðåêëþ÷åíèå êëàññà èììóíîãëîáóëèíîâ: IgM ìåíÿåòñÿ íà IgG, IgE èëè IgA. B-ëèìôîöèòû ñî ñ÷àñòëèâûì ðåöåïòîðîì íà÷èíàþò ìíîãîêðàòíî äåëèòüñÿ, äàâàÿ æèçíü êëåòêàì-ïîòîìêàì, êîòîðûå áóäóò ïðîäóöèðîâàòü àíòèòåëà. Âîò òàêîé íåáîëüøîé åñòåñòâåííûé îòáîð â íàøåì îðãàíèçìå.
Äåíäðèòíàÿ êëåòêà (ñ îòðîñòêàìè) óäåðæèâàåò íà ñâîåé ïîâåðõíîñòè àíòèãåíû. Àêòèâèðîâàííûé ëèìôîöèò íà÷èíàåò äåëèòüñÿ, îáðàçóÿ ìíîæåñòâî ïîòîìêîâ ñ ÷óòü ðàçëè÷àþùèìèñÿ B-êëåòî÷íûìè ðåöåïòîðàìè. Òå êëåòêè, êîòîðûå ñìîãëè êîíêóðåíòíî ñâÿçàòüñÿ ñ àíòèãåíîì, ïîëó÷àþò ñèãíàë ê ðàçìíîæåíèþ. Òàê ïîëó÷àåòñÿ êëîíàëüíàÿ ëèíèÿ B-ëèìôîöèòîâ.
Âûæèâøèå B-ëèìôîöèòû ñ âûñîêîé àôôèííîñòüþ ìíîãîêðàòíî äåëÿòñÿ, îáðàçóÿ êëîí B-ëèìôîöèòîâ. Êëîí — ýòî ìíîæåñòâî êëåòîê, ÿâëÿþùèåñÿ èäåíòè÷íûìè ïîòîìêàìè îò îäíîé ðîäèòåëüñêîé êëåòêè. Òàê êàê àíòèãåíû â áîëüøèíñòâå ñâî¸ì èìåþò íåñêîëüêî ðàçíûõ ýïèòîïîâ, òî íà êàæäûé ýïèòîï íàéäåòñÿ ñâîé B-ëèìôîöèò. È êàæäûé òàêîé ëèìôîöèò äàñò ñâî¸ ïîòîìñòâî êëåòîê — êëîíàëüíóþ ëèíèþ. Àíòèòåëà ê îäíîìó àíòèãåíó, íî îò ðàçíûõ êëîíîâ B-ëèìôîöèòîâ íàçûâàþò ìóëüòèêëîíàëüíûìè àíòèòåëàìè.
Ïîñëå ñåðèè òðàíñôîðìàöèé B-ëèìôîöèòû ïðîäâèãàþòñÿ ê âûõîäó èç ëèìôàòè÷åñêîãî óçëà. ×àñòü ëèìôîöèòîâ îñòàíåòñÿ çäåñü æå, â ëèìôîóçëå èëè ñåëåçåíêå, ïîëîâèíà âûéäåò â êðîâü è îñÿäåò â êîñòíîì ìîçãå, îñòàâøàÿñÿ ÷àñòü ìèãðèðóåò â ñëèçèñòûå îáîëî÷êè.
 êîíöå ñîçðåâàíèÿ àêòèâèðîâàííûå B-ëèìôîöèòû ïðåâðàùàþòñÿ â ïëàçìàòè÷åñêèå êëåòêè èëè ïëàçìîöèòû. Ýòî êðóïíûå ìàòåðûå êëåòêè, ïðèìåðíî, â äâà ðàçà áîëüøå ñâîèõ ïðåäøåñòâåííèêîâ. Îíè óòðà÷èâàþò B-êëåòî÷íûé ðåöåïòîð è âîîáùå ñëàáî ðåàãèðóþò íà îêðóæàþùåå. Òåïåðü ó íèõ åñòü îäíà çàäà÷à — ïðîäóöèðîâàòü àíòèòåëà. Ïëàçìîöèòû óòðà÷èâàþò ñâîé óíèêàëüíûé B-êëåòî÷íûé ðåöåïòîð è íà åãî îñíîâå íà÷èíàþò ñèíòåçèðîâàòü àíòèòåëà. Âñÿ àêòèâíîñòü êëåòêè íàïðàâëåíà íà ïðîèçâîäñòâî áåëêîâ — èììóíîãëîáóëèíîâ. Ïëàçìàòè÷åñêèå êëåòêè, ðàñïîëàãàþùèåñÿ â ëèìôîóçëàõ è ñåëåç¸íêå, æèâóò îò 4 äî 7 íåäåëü. Ïëàçìîöèòû, ïîñåëèâøèåñÿ â êîñòíîì ìîçãå, ìîãóò æèòü äåñÿòêè ëåò è âîîáùå âñþ æèçíü, è âñå ýòî âðåìÿ áóäóò ïîòèõîíüêó ïðîèçâîäèòü ñïåöèôè÷åñêèå àíòèòåëà (íàïðèìåð, IgG ïðîòèâ êîðè).
Ñëåâà ïîêàçàí íàèâíûé Ò- èëè B-ëèìôîöèò — îíè ïðàêòè÷åñêè íå ðàçëè÷èìû. Ïîñåðåäèíå èçîáðàæåíà ýôôåêòîðíàÿ B-êëåòêà (ïëàçìîöèò). Âñÿ îáëàñòü öèòîïëàçìû ïëàçìîöèòà çàíÿòà ýíäîïëàçìàòè÷åñêèì ðåòèêóëóìîì — ñåòüþ îðãàíåëë, ñèíòåçèðóþùèõ áåëîê. Ñïðàâà èçîáðàæåí T-êèëëåð èëè T-õåëïåð (ïðîèñõîäÿò èç íàèâíûõ Ò-ëèìôîöèòîâ).
×àñòü àêòèâèðîâàííûõ ëèìôîöèòîâ ïðåâðàùàåòñÿ â B-êëåòêè ïàìÿòè. Îíè íå ïðîäóöèðóþò àíòèòåëà, à æäóò ïîâòîðíîãî ñòîëêíîâåíèÿ ñ âðàãîì.  äàëüíåéøåì, åñëè â îðãàíèçì ñíîâà ïîïàäåò òîò æå ñàìûé àíòèãåí, B-êëåòêè áûñòðî äèôôåðåíöèðóþòñÿ â ïëàçìîöèòû è íà÷èíàþò ïðîèçâîäèòü àíòèòåëà â áîëüøîì êîëè÷åñòâå. Íî èììóííîé ïàìÿòè ÿ ñîáèðàþñü ïîñâÿòèòü îòäåëüíûé ïîñò.
Åù¸ ñîâñåì ÷óòü-÷óòü î B-ëèìôîöèòàõ.
B-êëåòêè, ïîäîáíî Ò-ëèìôîöèòàì, òîæå áûâàþò íåñêîëüêèõ âèäîâ (ñóáïîïóëÿöèé). Âûäåëÿþò òàêèå Â-êëåòêè: Â1, Â2 è Â êëåòêè ìàðãèíàëüíîé çîíû (MZB, Marginal Zone B-cell).
Î B2-êëåòêàõ âû òîëüêî ÷òî ïðî÷èòàëè ïîñò. B2-ëèìôîöèòû âîâëåêàþòñÿ â èììóííûé îòâåò è ïðîäóöèðóþò ñïåöèôè÷åñêèå àíòèòåëà ê êîíêðåòíîìó àíòèãåíó.
B1 êëåòêè ìåíåå ñïåöèôè÷íû, èõ ìíîãî â ñëèçèñòûõ îáîëî÷êàõ, â ïëåâðå, êèøå÷íèêå è ñåëåç¸íêå. Ýòè êëåòêè ìîãóò äîëãî æèòü â îðãàíèçìå, ïåðèîäè÷åñêè äàâàÿ ïîòîìñòâî áåç âñÿêîé äîïîëíèòåëüíîé ñòèìóëÿöèè. Èì íå íóæåí àíòèãåí, ÷òîáû íà÷àòü ïðîäóöèðîâàòü àíòèòåëà.  îñíîâíîì, îíè ïðîèçâîäÿò íèçêîñïåöèôè÷íûå àíòèòåëà IgM è IgA, ñïîñîáíûå ñâÿçûâàòüñÿ ñî ìíîãèìè àíòèãåíàìè. Ïðåäíàçíà÷åíèå B1-ëèìôîöèòîâ — áûñòðûé îòâåò íà øèðîêî ðàñïðîñòðàí¸ííûõ âðàãîâ (â îñíîâíîì, ýòî áàêòåðèè). Èìåííî ýòè ëèìôîöèòû ïðîèçâîäÿò IgM, êîòîðûé â íîðìå âñåãäà ïðèñóòñòâóåò â êðîâè. Òàêæå ýòè êëåòêè ïðîèçâîäÿò IgG, õîòÿ è ñ íåâûñîêîé àôôèííîñòüþ. Òàêèå èììóíîãëîáóëèíû, êîòîðûå ïîñòîÿííî âûðàáàòûâàþòñÿ â îðãàíèçìå áåç âíåøíåãî àíòèãåíà, íàçûâàþò åñòåñòâåííûìè àíòèòåëàìè. Åñòåñòâåííûå àíòèòåëà ñàìûìè ïåðâûìè ìîãóò ñâÿçûâàòü âèðóñû ãðèïïà è äàæå ÂÈ× (íå âåðèòå? — âîò ñòàòüÿ).
MZB èëè êëåòêè ìàðãèíàëüíîé çîíû ðàñïîëàãàþòñÿ â îäíîèìåííîé ÷àñòè ñåëåç¸íêè (ïîìíèòå, ìåñòî íà ãðàíèöå êðàñíîé è áåëîé ïóëüïû?) Îíè î÷åíü ïîõîæè íà B1-êëåòêè. MZB ñëåäÿò çà àíòèãåíàìè êðîâè è ïðîèçâîäÿò òîëüêî IgM. Èõ àíòèòåëà íå îñîáî ñïåöèôè÷íûå, çàòî ñðàáàòûâàþò â ñàìîì íà÷àëå èíôåêöèè, ÷òîáû õîòü êàê-òî çàäåðæàòü âðàãà — äî òîé ïîðû, êîãäà ïîäîñïåþò B2-ëèìôîöèòû.
Ñàëþòóþ âñåì, êòî äî÷èòàë äî êîíöà. Èììóíèòåò íå ñàìàÿ ëåãêàÿ òåìà, è ÷åì áëèæå ìû ïîäáèðàåìñÿ ê ïîëíîé êàðòèíå, òåì ñòàíîâèòñÿ ñëîæíåå. Íàäåþñü, ñìîãó ïðîâåñòè âàñ ñêâîçü òåðíèè ñëîæíîñòåé ê çâåçäàì ïîçíàíèÿ 🙂 ß ñîáèðàþñü ñäåëàòü íåáîëüøîé ïåðåðûâ, íî íà ýòîé òåìå èììóíèòåò åù¸ íå èñ÷åðïàí. Âåðíóñü ïîñëå îòïóñêà. Âñåì îòëè÷íîãî íàñòðîåíèÿ è äîëãîæèâóùèõ ïëàçìîöèòîâ!
Источник