Интерлейкины в очаге воспаления

Провоспалительные хемокины продуцируются миелоидными (моноци­ты, макрофаги) и эндотелиальными клетками после их активации. В очагах
воспаления в синтезе хемокинов участвуют и активированные эпителиаль­ные клетки. Стимул к выработке хемокинов — прямое действие патогенов, распознаваемых в основном ^К, а также действие провоспалительных цитокинов (Ж-1, ТКРа, Ж-б, Ж-17 и т.д.). В этом отношении провоспа- лительные хемокины ничем не отличаются от других провоспалительных цитокинов. Хотя эти хемокины преимущественно индуцибельные, они могут нарабатываться заранее, связываться с глюкозаминогликанами, хра­ниться в гранулах (в нейтрофилах, эозинофилах, цитотоксических Т-клет- ках) и выбрасываться при дегрануляции клетки.

При активации лимфо­циты (особенно Т-клетки) тоже секретируют хемокины. Уже упоминалось, что иммобилизация хемокинов глюкозаминогликанами межклеточного матрикса и на поверхности клеток необходима для формирования их гра­диента, обеспечивающего направленность миграции.

К провоспалительным хемокинам относят лиганды рецепторов СХСК1, СХСК2, СХСК3, ССК1, ССК2, ССК3 и ССК5. Хемокиновые рецепторы обычно экспрессируются конститутивно, т.е. перемещение клеток при вос­палении ограничено не рецепторным аппаратом клеток, а секретируемы- ми хемокинами. Спектры реактивности рецепторов провоспалительных хемокинов обычно широки и сильно перекрываются, однако они все-таки обладают некоторым своеобразием. Это определяет разнообразие клеток, привлекаемых в очаг при различных типах воспаления (острое, хроничес­кое, классическое макрофагальное или аллергическое эозинофильное и т.д.). При воспалении хемокины играют роль не только хемотаксических факторов. Очень важно их участие в активации лейкоцитов, особенно на этапе вовлечения их в процесс миграции.

Решающую роль в привлечении нейтрофилов в начальном периоде острого воспаления играют СХС-хемокины. Среди них к группе провос- палительных факторов относят СХС-хемокины с порядковыми номерами

1— 8 (только включение в эту группу СXС^4 вызывает сомнения), взаимо­действующие с СХСК1 и СХСК2. Особую подгруппу образуют 3 лиганда СХСК3, секреция которых индуцируется !РКу — МЮ, !Р-10 и !ТАС. По ряду свойств они занимают промежуточное положение между СХС- и СС-хемокинами: их мишени не только нейтрофилы, но и моноциты, а также активированные Т-клетки и Т-клетки памяти, преимущественно ориенти­рованные на клеточный иммунный ответ (ТЫ-клетки).

Самый изученный и, вероятно, самый важный среди провоспалительных хемокинов — Ж-8. Он относится к СХС-хемокинам и имеет характерную третичную структуру (2 а-спирали и р-слой). Существуют варианты моле­кулы, различающиеся по длине (от б9 до 77 остатков; основной вариант — 72 остатка). Такие различия определяются природой протеаз, осущест­вляющих процессинг молекулы. Молекула Ж-8 содержит 2 дисульфидные связи. В жидкой фазе она существует преимущественно в виде димера. Как и другие хемокины, Ж-8 обладает сродством к глюкозаминогликанам, в том числе к гепарансульфату, присутствующему в тканях. Благодаря этому значительная часть Ж-8 иммобилизируется, что очень важно для форми­рования градиента его концентрации в тканях.

Многие клетки способны вырабатывать Ж-8, однако основные его проду­центы — моноциты, макрофаги и эндотелиальные клетки. Описана секреция ^-8 тучными и эпителиальными клетками, лимфоцитами, фибробластами и некоторыми другими клетками.

Условия выработки ^-8 — активация клеток микроорганизмами и вирусами и их продуктами, провоспалитель- ными цитокинами (^-1р, ТКРа и др.), некоторыми другими медиаторами воспаления (компоненты комплемента, кинины и т.д.) и факторами тром- бообразования. Ген ^-8 входит в группу генов, активируемых при участии КР-кВ и других активационных транскрипционных факторов. Хемокин выявляют в секрете клеток через 2—3 ч после активации. Эндотелиальные клетки, а также нейтрофилы могут накапливать пресинтезированный ^-8 и быстро (через 10—15 мин) выделять его при активации.

^-8 распознают 2 рецептора — СХСК.1 (связывает только ^-8) и СХСК.2 (связывает также некоторые другие а-хемокины). Основные клетки, экс­прессирующие эти рецепторы, и главная мишень ^-8 — нейтрофилы. Показана способность ^-8 привлекать также эозинофилы, базофилы и Т-лимфоциты. Тем не менее главная функция ^-8 состоит в обеспечении экстравазации нейтрофилов и их направленной миграции в очаг воспа­ления. При этом в качестве источников ^-8 выступают как макрофаги воспалительного очага, так и эндотелиальные клетки сосудов в зоне вос­паления. ^-8, вырабатываемый эндотелиальными клетками, обеспечивает привлечение нейтрофилов к сосудистой стенке и активацию их интегринов, а также инициируют эмиграцию клеток из сосуда. При этом ^-8 связан с поверхностью эндотелиальной клетки через глюкозаминогликаны. С эндо­телием может связываться также ^-8, диффундирующий к сосудам из очага воспаления. Прикрепившись к базальной поверхности эндотелиоцита, ^-8 подвергается трансцитозу и перемещается на апикальную поверхность клетки, обращенную в просвет сосуда. Градиент ^-8, формирующийся при его фиксации на межклеточном матриксе, обеспечивает выход нейтрофилов из сосудистого русла и миграцию этих клеток в очаг воспаления.

В очаге воспаления ^-8 продолжает проявлять свою активность. Он активирует находящиеся там нейтрофилы, способствует дегрануляции кле­ток, стимулирует выработку мононуклеарами цитокинов. Действие ^-8 на кислородный метаболизм выражено слабее, чем у провоспалительных цито- кинов. Важный эффект ^-8 — его ангиогенное действие, особенно важное не только при развитии воспаления, но и при заживлении ран.

Аналогичную роль в привлечении и активации нейтрофилов играют другие а-хемокины. Однако детальные проявления их функциональной активности, а также «разделение труда» между ними изучены недостаточ­но. Уже упоминалось, что некоторые СХС-хемокины, содержащие в своем составе последовательность Е^К. (О1и—^еи—Агд) обладают ангиогенными свойствами, т.е. способствуют размножению эндотелиальных клеток и образованию новых сосудов в очаге воспаления. Остальные СХС-хемокины не просто лишены ангиогенной активности — они проявляют антиангио- генное действие, с чем связано их противоопухолевое действие.

Среди СС-хемокинов выделяют несколько подгрупп. К провоспалитель- ным цитокинам относят С^ с номерами 3—6, 14—16, 18 и 23. Основная мишень для большинства этих хемокинов — моноциты; для С^5 (КАКТЕ8, от Яе§и!а(ей ироп асИуаИоп погта1 Т-се11 ехргеззей апй зесге(ей) — активированные Т-клетки и Т-клетки памяти. Этим факторам принадлежит ключевая роль на поздних этапах любой воспалительной реакции, а также при развитии хро­нического воспаления. Подгруппу аллергических хемокинов образуют С^ с номерами 1, 2, 7, 8, 11—13, 24 и 2б. Большинство из них обладает способнос­тью привлекать эозинофилы или базофилы и вызывать выброс гистамина. Аллергическим хемокинам также присуща провоспалительная активность, реализуемая через их способность привлекать и активировать моноциты. Другие подгруппы СС-хемокинов непосредственно не участвуют в развитии воспаления. Это хемокины, связанные с развитием клеток (представленные в тимусе С^17, С^22, С^25), и гомеостатические хемокины (С^19, С^20, С^21), ответственные за упорядоченное распределение лимфоидных и дендритных клеток во вторичных лимфоидных органах (см. раздел 3.4.2.5). Единственный представитель семейства СХ3С-хемокинов — фракталкин (син­тезируется эндотелиальными клетками и связан с их мембраной) — сходен по составу клеток-мишеней и функциям с СС-хемокинами.

Спектр клеток-мишеней СС-хемокинов шире, чем у СХС-хемокинов. Способность СС-хемокинов привлекать моноциты находит отражение в назва­нии пяти из них — хемотаксические белки моноцитов (МСР — от Мопосу(е скето(асИс рго(ет). Однако большинство из провоспалительных СС-хемокинов служит хемотаксическими факторами и для дендритных клеток, В-лимфоци- тов, КК-клеток, Т-клеток памяти и активированных Т-лимфоцитов (в ряде случаев СС-хемокины избирательно действуют на субклассы Т-клеток — ТЫ и ТЬ2). Наряду с хемотаксическим действием эти хемокины стимулируют провос- палительную активность моноцитов и марофагов. Этому соответствует обоз­начение шести СС-хемокинов как воспалительных белков макрофагов (М№ — от Масгоркаде т/!аттаИоп рго1е1п). Способность привлекать в очаг воспаления эозинофилы дала название трем эотаксинам (С^11, С^24, С^2б).

Среди 20 провоспалительных хемокинов группы СС ключевая роль в инициации и развитии воспалительных процессов, обусловленных преиму­щественной активностью моноцитов, принадлежит двум факторам: СС^2 (МСР-1) и СС^5 (КАКТЕ8). Удаление этих факторов с помощью монокло­нальных антител или «выключения» соответствующих генов приводит к ослаблению воспалительного процесса и рассматривается как потенциаль­ный терапевтический подход при некоторых воспалительных заболеваниях. Показана роль С^2 и СС^5 в патогенезе атеросклероза и противоопухоле­вой защите. При аллергии защитного эффекта достигают при воздействии на хемокины СС^11 (эотаксин) и СС^5.

Из данных о спектре клеток-мишеней провоспалительных СС-хемокинов следует, что функциональная роль хемокинов проявляется не на начальных фазах острого воспаления, а в более поздние его сроки, а также при хро­ническом воспалении и реализации иммунологической или аллерголо­гической составляющих воспалительной реакции. Иными словами, если роль СХС-хемокинов проявляется практически исключительно в рамках врожденного иммунитета, то СС-хемокины во многом служат факторами, интегрирующими врожденный и адаптивный иммунитет.

2.3.3.

1. Интерлейкин-8 и хемокины
2. ХЕМОКИНЫ
3. Хемокины и их рецепторы
4. Хемотаксические факторы. Хемокины
5. Провоспалительные цитокины
6. ПОДАВЛЕНИЕ транскрипции ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ГЕНОВ
7. Провоспалительные цитокины
8. Лечебно-эвакуационные мероприятия в очаге
9. Мероприятия в эпидемическом очаге
10. Лечебно-эвакуационные мероприятия в очаге, создаваемом ОВ удушающего действия
11. ГЛАВА 1. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПСИХИАТРА (ПСИХОТЕРАПЕВТА) В ОЧАГЕ ЧС
12. Интерлейкин-6
13. Интерлейкины
14. Интерлейкин-1
15. Интерлейкин-12 (1Ь-12)
16. Некоторые особенности работы психиатра (психотерапевта) с профессиональными контингентами в очаге ЧС
17. Воспаление без воспаления-2
18. Воспаление без воспаления?
19. Интерлейкин-2 (IL-2) в сыворотке