Иммунное воспаление при астме

Попробуем разобраться, каким образом в докладе GINA 2002 описывается развитие астмы и ее главной движущей силы – воспалительного процесса. Является ли аллергия уникальной причиной развития воспаления в бронхиальном дереве, а значит и бронхиальной астмы? Приведем еще раз данные доклада о наличии и отсутствии прямой связи астмы и атопии (аллергии).

GINA: астма связана с атопией?

1. “…атопия, проявляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, является одним из серьезных факторов риска возникновения БА” (с. 17).
2. “БА …зачастую обнаруживают в связи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружающей среды, таких как домашний клещ, белки животных, пыльца растений и грибы. Вследствие этого тучные клетки сенсибилизируются, и при их достаточной активации начинается воспалительный ответ (с. 17).
3. “В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с lgE-опосредованными (атопическими) механизмами. На уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА – как детей, так и взрослых” (с. 55).

GINA: астма не связана с атопией?

1. “Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах и часто не вызывает заболевания” (с. 17).
2. “…основным нерешенным вопросом является установление того, является ли воздействие аллергенов и профессиональных сенсибилизаторов действительным первопричинным фактором возникновения БА, или экспозиция аллергенов должна быть отнесена к триггерным воздействиям, обостряющим течение БА…” (с. 39).
3. “… до трети всех случаев заболевания могут быть расценены как БА неаллергического (неатопического. – авт.) характера” (с. 56).
4. “Несмотря на то что эндогенная БА имеет разный с атопией клинический профиль, четкие иммунопатологические различия до настоящего времени не выявлены. В биоптатах бронхов больных с эндогенной формой БА выявляют такой же профиль вырабатываемых Тh2-хелперами цитокинов и клеток воспаления, как и при атопической БА” (c. 56).
Итак, из приведенных в докладе ряда взаимоисключающих друг друга фактов, можно сделать следующие выводы:
1. Аллегия (атопия) нередко сочетается с бронхиальной астмой, а в 30-50% астмы не вызывает.
2. Аллергию (атопию) нельзя отнести к истинной причине бронхиальной астмы, хотя она и имеет с ней общие иммунологические механизмами.
Каковы же эти механизмы? В докладе GINA 2002 говорится, что они связаны с двумя различными субпопуляциями Т-хелперов (Th): Th1 и Th2- хелперами.
“Тh1-хелперы вырабатывают предпочтительно IL-2, стимулирующий пролиферацию Т-лимфоцитов, а также интерферон-g (IFN-g), ингибирующий активацию В-лимфоцитов, синтез IgE и фактор некроза опухоли (TNF). Тh2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез БА, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Тh2-цитокины ответственны за развитие классической реакции гиперчувствительности замедленного типа (или клеточно-опосредованной реакции гиперчувствительности)” (с. 55).
А вырабатываемый под действием Th2-хелперов IL-5 обусловливает эозинофильный характер воспаления, независимо от характера астмы – связанной с аллергией или нет. Далее в докладе подчеркивается следующее: “Присутствие активированных лимфоцитов и эозинофилов в биоптатах ткани бронхов пациентов как с атопической, так и с неатопической БА дает основание предполагать, что важным моментом в патогенезе БА является взаимодействие Т-лимфоцитов и эозинофилов, что также подтверждает и выявление в биоптатах бронхов больных атопической БА клеток, экспрессирующих IL-5. IL-5 – цитокин, играющий ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов, уровень его экспрессии в слизистой дыхательных путей больных БА коррелирует с маркерами активации как Т-лимфоцитов, так и эозинофилов” (с. 55).
Таким образом, причина, приводящая к развитию воспалительного процесса и переключению с Th1- на Th2-хелперный ответ, будет истинной и уникальной причиной бронхиальной астмы. И если такая причина существует, то воспаление вызываемое ею в бронхиальном дереве, с одной стороны, вызывает астму, а с другой, – приводит к атопии (выработке избыточного количества иммуноглобулина IgE), которая не является причиной астмы, но усугубляет ее проявления, а также может существовать и без клинических симптомов, как маркер изменений в системе иммунитета.
Что же это за причина? Совершенно ясно, что она должна быть тесно связана каким-то определенным образом с иммунной системой. Но, как уже говорилось, эволюционно иммунная система человека возникла и развивалась, в первую очередь, как система защиты организма от инфекции. Поэтому совершенно логично предположить следующее:
ПРИЧИНОЙ, ПРИВОДЯЩЕЙ К ПЕРЕКЛЮЧЕНИЮ ИММУНИТЕТА С Th1- НА Th2-ХЕЛПЕРНЫЙ ОТВЕТ И РАЗВИТИЮ АСТМЫ, ЯВЛЯЕТСЯ ИНФЕКЦИЯ, ЧТО И БУДЕТ ПОКАЗАНО И ПОДТВЕРЖДЕНО, КАК ИМЕЮЩИМИСЯ В МЕДИЦИНСКОЙ ЛИТЕРАТУРЕ, ТАК И НАШИМИ СОБСТВЕННЫМИ ДАННЫМИ, В СЛЕДУЮЩЕЙ ЧАСТИ КНИГИ.

————————————————————————————————–
Примечание: в работе над этим разделом автор использовал следующие источники:
– Абелев Г.И. Основы иммунитета. Соросовский Образовательный журнал. 1996, № 5.
– Галактионов В.Г. Графические модели в иммунологии. М.: Медицина, 1986.

Астма – это хроническое воспалительное заболевание, которое сохраняется в течение всей жизни с разной степенью тяжести проявления.1-3 В среднем астма встречается у 1-18% населения мира.4

Изучение механизмов развития бронхиальной астмы позволило выяснить, что развитие неконтролируемых персистирующих симптомов обусловлено особым типом воспаления, которое называют воспалением 2-го типа или Т2-воспалением (от англ. Type 2).7 В 50-70% случаев астма вызвана воспалением 2 типа5, в остальных случаях проявления обусловлены другими патогенетическими механизмами.6

Большинство людей с бронхиальной астмой, вызванной воспалением 2 типа, могут быть классифицированы на такие фенотипы, как «аллергическая астма» (сопровождается высоким уровнем белка IgE в крови), «эозинофильная астма» (характеризуется высокой активностью эозинофилов) и «астма с сочетанием аллергического и эозинофильного фенотипов» (смешанная).9,10

Термин «воспаление 2-го типа» или Т2-воспаление происходит от названия двух клеток иммунной системы, которые участвуют в реализации обозначенного воспалительного ответа – T-хелперов 2-го типа (Th2) и врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2).7 К некоторым биологическим признакам воспаления 2-го типа относятся: повышение содержания в крови белка, который называется иммуноглобулин Е (IgE), высокая активность иммунных клеток, именуемых эозинофилами, и/или высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе [показатель называется «фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO)»].

Воспаление 2-го типа – это чрезмерный ответ иммунной системы на действие сигнальных белков: интерлейкина-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13, – которые могут усиливать и вызывать как клинические проявления астмы, так и непредсказуемые и иногда угрожающие жизни обострения.8 Цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13 синтезируются и выделяются различными клетками иммунной системы, включая обозначенные выше Th2 и ILC2, и играют ключевую роль в воспалении 2-го типа, они влияют на переключение В-лимфоцитов на синтез иммуноглобулина Е и привлечение эозинофилов в ткани легких и бронхов. Кроме того, ИЛ-13, стимулирует избыточное образование слизи в бронхах, сокращение гладких мышц и увеличение их толщины. Указанные эффекты лежат в основе таких клинических проявлений бронхиальной астмы, как приступы удушья, чувство заложенности в грудной клетке, свистящее дыхание и кашель с вязкой мокротой.7

Генетическая предрасположенность к развитию аллергических реакций и воспаления 2-го типа объясняет возможность развития сопутствующих заболеваний разной степени тяжести. Например, у человека с тяжелым течением атопического дерматита также может быть астма7, а у человека со среднетяжелым течением астмы также может развиться хронический риносинусит с назальными полипами. Кроме того, аллергический ринит и назальные полипы могут отягощать течение бронхиальной астмы за счёт нарушения основных функций носа.12

Важно отметить, что вероятность развития сопутствующих заболеваний и общего влияния астмы на организм с возрастом значительно увеличивается (это происходит у более 50%16 людей с астмой).13

Появление биологической терапии на основе моноклональных антител (МАТ) – это новая эпоха в лечении заболеваний, вызванных воспалением 2-го типа. Моноклональные антитела направленно воздействуют на ключевые механизмы воспаления и снижают активность провоспалительных цитокинов, благодаря чему может быть достигнуто улучшение и стойкий контроль клинических проявлений. Биологическая терапия направлена на снижение риска обострений астмы, улучшение функций легких и повышение качества жизни, связанного с состоянием здоровья.14,15

Источники:

1 Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Update 2014 and Online Appendix. Available at https://www.ginasthma.org. (accessed 23 March 2019). (Неофициальный перевод. Глобальная инициатива по астме: Глобальная Стратегия Лечения и Профилактики Бронхиальной астмы. Обновление 2014б онлайн приложение. Доступ: https://www.ginasthma.org (дата обращения: 23 марта 2019)

2 Braman SS. The global burden of asthma. Chest. 2006;130(1 Suppl):4–12. doi:10.1378/chest.130.1_suppl.4S. (Неофициальный перевод. Браман С.С., «Всемирное бремя бронхиальной астмы,» Журнал Чест. 2006;130(1 выпуск):4–12. doi:10.1378/chest.130.1_suppl.4S)

3 Bjermer L. Time for a paradigm shift in asthma treatment: From relieving bronchospasm to controlling systemic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1269–1275. (Неофициальный перевод. Бъермер Л. «Время изменения подхода к лечению астмы: От снятия спазма бронхов к контролю системного воспаления,» журнал Аллергии и клинической иммунологии. 2007;120(6):1269–1275.)

4 Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R, Global initiative for asthma (GINA) Program The global burden of asthma: executive summary of the GINA dissemination committee report. Allergy. 2004;59:469–478. doi: 10.1111/j.1398-9995.2004.00526.x. (Неофициальный перевод. Масоли М., Фабиан Д., Хольт С., Бисли Р «Глобальная инициатива по астме: Программа Всемирного бремени бронхиальной астмы: резюме отчета» Журнал Аллергологии. 2004;59:469–478. doi: 10.1111/j.1398-9995.2004.00526.x.)

5 Woodruff P., Modrek B., Choy D. et al., “T-helper Type 2-driven Inflammation Defines Major Subphenotypes of Asthma,” Am J Respir Crit Care Med, vol. 180, no. 5, pp. 388-395, 2009. (Неофициальный перевод. Вудруф Р., Модрек Б, Чой Д. и др. «Т-хелпер Воспаления 2 типа определяет большую часть субфенотипов астмы,» Американский журнал респираторной и клинической терапии vol. 180, no. 5, pp. 388-395, 2009.)

6 Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372: 1107–111 (Неофициальный перевод. Андерсон Дж.П. «Подтипы астмы: новые открытия в основных патогенный механизмах сложных гетерогенных заболеваний,» Лансет 2008;372: 1107–111)

7 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov 2016;15(1):35-50. (Неофициальный перевод. Ганди Н.А., Беннетт Б.Л., Грахам Н.М и др. «Направленная борьба с драйверами воспаления 2 типа в ходе болезни,» Обзор природы новейших лекарственных средств 2016;15(1):35-50.)

8 Hankin C., Bronstone A., Wang Z. et al., “Estimated prevalence and economic burden of severe, uncontrolled asthma in the United States,” J Allergy Clin Immunol, vol. 131, p. AB126– AB100, 2013 (Неофициальный перевод. Ханкин Ц., Вронстоун А., Ванг З. и др. «Оценка распространенности и экономического бремени бронхиальной астмы с тяжелым неконтролируемым течением в США,» журнал Аллергии и клинической иммунологии vol. 131, p. AB126– AB100, 2013)

9 Masako Matsusaka et. al. Subphenotypes of type 2 severe asthma in adults. 2017 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology https://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.015 (Неофициальный перевод. Масако Матсусака и др. «Подфенотипы воспаления 2 типа при тяжелом течении бронхиальной астмы у взрослых,» 2017 Американская Академия Аллергии, Астмы и Иммунологии https://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.015)

10 Corren J. Asthma Phenotypes and Endotypes: An Evolving Paradigm for Classification. Discovery Medicine 2013;15(83):243-9 (Неофициальный перевод. Коррен Дж. «Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: развитие подходов в классифицировании,» Открытия Медицины 2013;15(83):243-9)

11 The European Severe Asthma Survey, 2005. URL: https://www.efanet.org/wp-content/documents/SASSurveyFactSheet.pdf (accessed 23 March 2019). (Неофициальный перевод. Европейское исследование тяжелого течения бронхиальной астмы,» 2005 URL: https://www.efanet.org/wp-content/documents/SASSurveyFactSheet.pdf (дата доступа: 23 марта 2019)

12 Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol L, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps: ERS/EAACI guidelines for acute and chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps based on systematic review. Rhinology. 2012;50(suppl 23):115. (Неофициальный перевод. Фоккенс В.Дж., Лунд В.Дж., Муллол Л. и др. «Европейский программный документ о риносинусите и полипах носа: ERS/EAACI рекомендации по острому и хроническому риносинуситу с и без полипов носа, основанные по системном исследовании,» Ринология 2012;50(выпуск 23):115.)

13 Braman SS. Asthma in the elderly. Clin Geriatr Med. 2003;19:57–75. doi: 10.1016/S0749-0690(02)00052-6. (Неофициальный перевод. Браман С.С. «Астма у пожилых людей,» Клиническая медицина престарелых 003;19:57–75. doi: 10.1016/S0749-0690(02)00052-6.)

14 Simpson E et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1090. (Неофициальный перевод. Симпсон Е. и др. «Вторая фаза 3 этапа исследования Дупилумаб в сравнении с Плацебо при атипическом дерматите,» Журнал Медицины Новая Англия2017 Март 16;376(11):1090)

15 Gandhi NA, Pirozzi G, Graham NMH. Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases. Expert Review of Clinical Immunology 2017; 13:5, 425-437 (Неофициальный перевод. Ганди Н.А., Пироцци Дж., Грахам Н.М.Х. «Общность действия ИЛ-4 и ИЛ-13 при атопическом дерматите,» Экспертное мнение в области Клинической иммунологии. 2017; 13:5, 425-437)

16 Fletcher M et al. Continuing discrepancy between patient perception of asthma control and real-world symptoms: a quantitative online survey of 1,083 adults with asthma from the UK Prim Care Respir J 2013; 22(4): 431-438 https://dx.doi.org/10.4104/pcrj.2013.00091 (Неофициальный перевод. Флетчер М. и др. «Сохраняющиеся несоответствие между представлением пациентов о контроле бронхиальной астмы и реальной картиной симптомов: количественное онлайн опрос 1,083 пациентов с бронхиальной астмой в Великобритании,» Журнал Первичная медико-санитарная помощь 2013; 22(4): 431-438 https://dx.doi.org/10.4104/pcrj.2013.00091)