Иммунное воспаление и интерлейкины

Группа интерлейкинов включает 17 цитокинов, большинство из которых играет ключевую роль в развитии специфического иммунного ответа.

           Продуцируемый макрофагами и моноцитами ИЛ-1 обуславливает пролиферацию лимфоцитов при индукции иммунного ответа, а также активирует Т-лимфоциты, увеличивает продукцию антител. Этот цитокин — эндогенный пироген, вызывающий лихорадку за счет воздействия на гипоталамический центр терморегуляции.

           ИЛ-2 продуцируется Т-лимфоцитами, активируемые ИЛ-1, ИЛ-6, интерфероном, фактором некроза опухоли (ФИО). Без ИЛ-2 позитивный иммунный ответ на антиген не возникает, стимулированный антигеном лимфоцит гибнет, что может привести к развитию толерантности к данному антигену. ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют продукцию ИЛ-2. Это способствует развитию эффекторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), формированию киллеров из CDS’1′ лимфоцитов, усилению действия ЕК. Все это стимулирует противоопухолевый иммунитет.

           ИЛ-3 стимулирует пролиферацию стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток. Он перспективен как радиопротекторное средство.

           ИЛ-4, или фактор роста В-лимфоцитов, стимулирует антителообразование, продукцию IgE, активирует Тх2-лимфоциты, способствует формированию ИЛ-5 и ИЛ-10, подавляющих активность Тх1 и, следовательно, формирование клеточных реакций иммунитета.

           ИЛ-5 близок по способности стимулировать гуморальный ответ к ИЛ-4. ИЛ-5 как и ИЛ-4, способствует развитию аллергических реакций. стимулирует предшественников эозинофилов и базофилы, клетки, реализующие эти реакции.

           ИЛ-6 и ИЛ-7 активируют В-клетки и гуморальные формы иммунного ответа. ИЛ-6 используется как фактор роста гибридом в биотехнологии.

           ИЛ-8 — мощный провоспалительный фактор, индуктор острых и хронических воспалительных реакций.

           ИЛ-9 — регулятор пролиферации Т-лимфоцитов. относится к противовоспалительным и иммуноподавляющим цитокинам. Он подавляет продукцию провоспалительных интерлейкинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5.

           ИЛ-11 относится к стимуляторам гемо- и лимфопоэза через активацию стволовых клеток.

           ИЛ-12 считается функциональным антагонистом ИЛ-10, он активирует Тх1 и ЕК.

           ИЛ-13 по ряду эффектов близок к ИЛ-4, но не активирует Т-лимфоциты. Его мишенями являются моноциты, макрофаги, В-клетки и ЕК.

            ИЛ-14 обеспечивает длительную пролиферацию активированных В-лимфоцитов, способствует формированию В-клеток памяти.

           ИЛ-15 сходен по действию с ИЛ-2. Фактор роста Т-лимфоцитов и ЕК.

           ИЛ-16 секретируется С08+-лимфоцитами. Подавляет репликацию вирусов, в частности вируса иммунодефицита человека.

           ИЛ-17 способствует продукции ИЛ-6, ИЛ-8 и молекул адгезии ІСАМ.

Интерфероны (ИФ) были открыты как противовирусные агенты. Затем были обнаружены их иммунорегулирующие свойства. Существует три разновидности ИФ: а, β, относимые к первому классу, и ИФ-у, относимый к второму классу.

           ИФ-а, продуцируемый лейкоцитами, обладает преимущественно противовирусным, антипролиферативным и противоопухолевым действием.

           ИФ-Р, образуемый фибробластами, обладает преимущественно противоопухолевым, а также антивирусным действием.

           ИФ-у — продукт Т-хелперных (ТхО и Тх1), а также CD8+ Т-лимфоцитов — именуется лимфоцитарным и иммунным. Он обладает преимущественно иммуномодулирующим и слабым противовирусным эффектом.

Интерферон относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт при изучении интерференции вирусов, т.е. явления, когда животные или культуры клеток, инфициро­ванные одним вирусом, становились нечувс­твительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что интерференция обусловлена образующимся при этом белком, обладаю­щим защитным противовирусным свойством. Этот белок назвали интерфероном.
           Интерферон представляет собой семейство белков-гликопротеидов, которые синтезируются клетками иммунной системы и соединитель­ной ткани. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интерферон, выделя­ют три типа: ?, ? и ?-интерфероны.

Альфа-интерферон вырабатывается лейко­цитами и он получил название лейкоцитар­ного;

бета-интерферон называют фибробластным, поскольку он синтезируется фибробластами — клетками соединительной ткани,

гамма-интерферон — иммунным, так как он вырабатывается активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами, т. е. иммунными клетками.

Интерферон синтезируется в организме постоянно, и его концентрация в крови де­ржится на уровне примерно 2 МЕ/мл (1 меж­дународная единица — ME — это количество интерферона, защищающее культуру клеток от 1 ЦПД50 вируса). Выработка интерферона резко возрастает при инфицировании виру­сами, а также при воздействии индукторов интерферона, например РНК, ДНК, сложных полимеров. Такие индукторы интерферона получили название интерфероногенов. Помимо противовирусного действия интер­ферон обладает противоопухолевой защитой, так как задерживает пролиферацию (размноже­ние) опухолевых клеток, а также иммуномодулирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителообразование В-клетками, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости.

Механизм действияинтерферона сложен. Интерферон непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со спе­циальными рецепторами клеток и оказыва­ет влияние на процесс репродукции вируса внутри клетки на стадии синтеза белков.

Применение интерферона. Действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или пос­тупать в организм извне. Поэтому его использу­ют с профилактической целью при многих ви­русных инфекциях, например гриппе, а также с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях, таких как парентеральные гепати­ты (В, С, D), герпес, рассеянный склероз и др. Интерферон дает положительные результаты при лечении злокачественных опухолей и забо­леваний, связанных с иммунодефицитами. Интерфероны обладают видоспецифичностью, т. е. интерферон человека менее эффек­тивен для животных и наоборот. Однако эта видоспецифичность относительна.

Интерфероны— гликопротеины, вырабатываемые клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Бло­кируют репродукцию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии клеток иммунной системы. Различают две се­рологические группы интерферонов: I тип — ИФН-α и ИФН -β; II тип — ИФН-y Интерфероны I типа оказывают противовирус­ные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспеци­фическую резистентность.

Синонимы: Интерлейкины, ИЛ, Interleukin, IL.

Научный редактор: М. Меркушева, ПСПбГМУ им. акад. Павлова, лечебное дело.
Август, 2018г.

Общие сведения

Интерлейкины (цитокины) являются частью иммунной системы организма человека и представляют собой гормоноподобные белки, которые вырабатываются лейкоцитами, фагоцитами и другими тканевыми клетками с целью обеспечения иммунного ответа на проникновение провоцирующего агента (вируса, бактерии, микроба, паразита и пр.).

Всего существует более 20 видов интерлейкинов, отличающихся между собой по своим свойствам и функциям. Каждый из них отвечает за определенную иммунную реакцию организма (аллергия, боль, гипертермия, воспаление и т.д.), контролирует ее течение и интенсивность.

Диагностическое обследование на ИЛ позволяет установить наличие воспалительных, вирусных, бактериальных, инфекционных и паразитарных заболеваний, а также определить иммунный статус организма и скорость иммунного отклика

Интерлейкины образуют сигнальную клеточную структуру, которая передает информацию белым кровяным тельцам (лейкоциты), «оповещая» их о возникшей угрозе. После этого нужный вид лейкоцитов активируется и направляется к патологическому очагу.

Организм производит очень малое количество ИЛ, поэтому ученые научились получать их лабораторным путем. Введение извне высоких доз интерлейкинов стимулирует иммунную систему и способствует повышению ее функциональности практически в 2 раза. Поэтому заместительная терапия ИЛ активно применяется в борьбе с раковыми и аутоиммунными заболеваниями.

Иммунологический тест на интерлейкины позволяет не только определить наличие, стадию и форму заболевания, но также и решить вопрос о целесообразности назначения больному заместительной терапии ИЛ. Кроме того, обследование на ИЛ проводится и с целью оценки эффективности текущего курса лечения.

Виды интерлейкинов и их функции

Наибольшее диагностическое значение имеют 4 вида интерлейкинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10.

Интерлейкин-1 – цитокин, отвечающий за реакцию воспаления. Выделяют 2 подтипа:

• интерлейкин-1бета
• интерлейкин-1-альфа.

В организме человека преобладает подтип 1-b.

Через 5 часов после контакта с антигеном начинается его интенсивное производство, которое может продолжаться до 2 суток. В этот период ИЛ-1 выполняет следующие функции:

• иммунологическую (передает сигнал лейкоцитам);
• кроветворную (усиливает выработку красных кровяных телец);
• защитную (обеспечивает реакцию организма на антиген);
• межсистемную (устанавливает связь между внутренними системами организма).

Интерлейкин-11 участвует в первичной стадии иммунного ответа:

• Активизирует лимфоциты (Т-хелперы) и способствует трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые, в свою очередь, участвуют в образовании антител.
• Защищает кровяные клетки от воздействия радиоактивных веществ.
• Обеспечивает передачу сигналов между нервной, нейроэндокринной и иммунной системами и участвует в синтезе важнейших гормонов гипоталамуса и гипофиза, подавляет секрецию пролактина, что важно для наступления беременности.
• Регулирует поведенческие реакции человека и его сон.
• Участвует в регуляции температуры тела, его повышенная продукция приводит к развитию лихорадки.
• Вызывает продукцию белков острой фазы воспаления в печени. 

Интерлейкин-62 является основным медиатором острых воспалительных процессов в тканях.

• Он отвечает за скорость производства и созревания антител, В-лимфоцитов и иммуноглобулинов.
• ИЛ-6 принимает активное участие в работе внутренних органов и систем организма.
• Играет важную роль при механических повреждениях тканей в результате травм, ожогов, ударов, порезов. 
• Вызывает обострение хронических заболеваний и переводит острые болезни в хроническую форму.
• Сам ИЛ-6 не защищает клетки от радиации, то усиливает защитную функцию ИЛ-1.
• Регулирует эндокринную систему: подавляет выработку тиреотропного гормона и стимулирует секрецию соматотропного гормона. 

Интерлейкин-8 вырабатывается в организме через 4 часа после активации других клеток иммунитета. Причиной для секреции цитокина может послужить отравление организма продуктами жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, производство фактора некроза опухоли, а также сигнал от интерлейкина-1. ИЛ-8 также называют фактор, активирующий нейтрофилы (NAF).

ИЛ-8 выполняет следующие функции:

• участвует в регенеративных процессах (заживление ран),
• может катализировать рост и развитие опухолей,
• является маркером на аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, волчанка)

На заметку: специалисты также отмечают взаимосвязь3 между ИЛ-8 и вероятностью преждевременных родов. Как правило, у половины обследованных беременных с риском преждевременных родов концентрация интерлейкинов-1, -6 и -8 в околоплодных водах повышена.

Интерлейкин-104 обладает противовоспалительным, прямо противоположным действию других цитокинов, эффектом.

• Он подавляет озноб и лихорадку (синдром воспалительной реакции иммунитета).
• Может снижать производство других интерлейкинов.
• Участвует в местной иммунной и антипаразитарной защите и повышает аллергическую реактивность организма.
• Защищает клетки головного мозга от ишемического повреждения.
• В определенной дозе содержится в грудном молоке, что обеспечивает новорожденным защиту от воспаления кишечника.

Важно! Изменения концентрации ИЛ-10 возможно у пациентов с нарушениями работы почек. После пересадки этого органа уровень ИЛ-10 может снижаться, что будет свидетельствовать о возникновении реакции отторжения трансплантата.

Увеличение концентрации ИЛ-10 у онкобольных – неблагоприятный признак, характерный для усиления опухолевого роста. Количество ИЛ-10 повышается после переливания крови. 

Показания для анализа

Для ИЛ-1

• Оценка иммунного статуса;
• Диагностика тяжелых бактериальных, инфекционных и воспалительных заболеваний.

Для ИЛ-6

• Бактериальные инфекции, тяжелые воспалительные состояния;
• ВИЧ, СПИД;
• Комплексное обследование онкобольных;
• Лечение пациентов с высокой сенсибилизацией (аллергическая реакция);
• Острый панкреатит (воспаление поджелудочной железы);
• Аутоиммунные процессы;
• Подозрение на бактериальный сепсис (инфицирование крови) у новорожденных.

Для ИЛ-8

• Оценка состояния иммунной системы пациента при острых и хронических инфекциях, злокачественных новообразованиях;
• Диагностика начальной стадии инфаркта миокарда.

Для ИЛ-10

• Оценка иммунного статуса организма;
• Определение успешности приживления пересаженного трансплантата (почки);
• Прогнозирование рисков развития инсульта или ишемической болезни сердца (ИБС);
• Подбор тактики и оценки эффективности лечения гепатита С;
• Обследование онкобольных.

Кто дает направление

Дают направление на интерлейкины и проводят расшифровку результатов проводят специалисты:

• иммунолог,
• инфекционист,
• нефролог,
• кардиолог,
• онколог.

Врач может поставить достоверный диагноз только при изучении других показателей крови, в том числе уровней остальных интерлейкинов.

Нормы для интерлейкинов

Референсные значения лаборатории Инвитро

Важно! Интерпретация результатов всегда проводится комплексно. Поставить точный диагноз на основании только одного анализа невозможно.

Повышение значений

Для интерлейкина-1

• Бактериальные и воспалительные заболевания;
• Туберкулез, саркоидоз;
• Аутоиммунные процессы (ревматоидный артрит);
• Эндокринные заболевания (сахарный диабет 1-го типа);
• Множественные травмы в организме;
• Угроза выкидыша;
• УФ-облучение;
• Отторжение пересаженной почки;
• ВИЧ или СПИД;
• Миелолейкоз (опухолевое поражение костного мозга) в острой или хронической форме;
• Некоторые виды лейкоза.

Для интерлейкина-6

• Острый воспалительный или инфекционный процесс;
• Ревматоидный артрит или другие аутоиммунные патологии;
• Эссенциальный тромбоцитоз (повышенный уровень тромбоцитов);
• Системные поражения почек или печени;
• Псориаз (неинфекционное поражение кожи);
• Ожирение;
• Атеросклероз;
• Панкреатит в острой форме;
• Болезнь Крона (поражение органов пищеварительного тракта);
• Заболевания органов ЖКТ (язвенные поражения);
• Обширные травмы, например, в результате ДТП;
• Неспецифический язвенный колит (воспаление слизистой толстой кишки);
• Целиакия (аллергия на глютен);
• Слизисто-кожный лимфатический синдром (острое поражение артерий);
• Гепатит вирусной этиологии (воспаление печени);
• Миксомы сердца (доброкачественные опухоли предсердия);
• Саркома Капоши (злокачественные новообразования на коже);
• Карцинома почки (злокачественное новообразование);
• Лимфома (опухоль лимфатической системы);
• Первичный билиарный цирроз печени (разрушение внутрипеченочных желчных протоков аутоиммунной природы).

Для интерлейкина-8

• Тяжелые инфекционные и воспалительные процессы (особенно, происходящие в легких);
• Острая форма инфаркта миокарда;
• Ревматоидный артрит;
• Псориаз;
• Язвенный колит (воспаление слизистой оболочки кишечника);
• Септический шок (угрожающее жизни состояние, развивающееся вследствие тяжелых инфекционных заболеваний);
• Гломерулонефрит (поражение клубочков почек);
• Злокачественные и доброкачественные новообразования;
• Гепатит (алкогольная форма).

Для интерлейкина-10

• Гемотрансфузии (переливание крови);
• Почечная недостаточность (хроническая форма);
• Злокачественные процессы в организме;
• Положительный прогноз лечения гепатита С.

Понижение значений

Низкий интерлейкин-1:

• респираторные вирусные заболевания в острой форме;
• псориаз;
• онкология легких;
• прием некоторых препаратов: циклоспорина А, глюкокортикоидов и т.д.;
• атопии (склонность организма к различным аллергическим реакциям).

Низкий интерлейкин-10:

• отторжение трансплантата после пересадки почки;
• метаболический синдром (гормональные и метаболические нарушения) у пациенток с ожирением;
• неблагоприятный прогноз лечения инсульта.

Подготовка

Забор крови проводится в утреннее время (до 11.00) и строго натощак. Последний прием пищи должен быть не позднее чем за 8-14 часов до венепункции.

Накануне процедуры:

• исключить из рациона жирные, острые, жареные блюда, алкоголь и кофеинсодержащие напитки;
• не париться в бане или сауне;
• избегать тяжелых физических нагрузок и эмоционального стресса.

Непосредственно перед процедурой:

• нельзя пить ничего, кроме обычной негазированной воды;
• запрещено курить, употреблять наркотические и лекарственные препараты;
• рекомендовано соблюсти режим покоя.

Обо всех текущих или недавно завершенных курсах лечения и диагностических обследованиях врача нужно предупредить заранее.

Источники:

• 1. The interleukin (IL)-1 cytokine family—Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases//2015 Nov;76(1):25-37. doi: 10.1016/j.cyto.2015.06.017.
• 2. IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease//2014 Oct; 6(10): a016295.doi:  10.1101/cshperspect.a016295
• 3. В. Н. Кузьмин, Г. А. Мурриева. Значение полиморфизма и экспрессии генов цитокинов в прогнозировании риска преждевременных родов//Медицинский научно-практический портал «Лечащий врач»
• 4. Interleukin-10 paradox: A potent immunoregulatory cytokine that has been difficult to harness for immunotherapy//2015 Jul;74(1):27-34. doi: 10.1016/j.cyto.2014.10.031.