Хроническое системное воспаление как типовой

Содержание | Следующая статья

Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Ю.А. Журавлева, Л.В. Соломатина

Цель. Характеристика хронического системного воспаления (ХСВ) с позиции типового патологического процесса, выявление общих и дифференциальных признаков острого и хронического СВ, расшифровка основных вариантов развития ХСВ и определение критерий стадий. Материалы и методы. Цитокины (TNF?, IL-6, -8, -10), острофазный СРБ, кортизол, тропонин I, миоглобин, D-димеры, растворимый рецепторIL-2, эозинофильный катионный протеин определяли в плазме крови иммунохемилюминесцентным методом («Immulite») у больных с различными заболеваниями: аутоиммунный тиреоидит (n=21), ревматоидный артрит (n=26), клапанная болезнь сердца (ревматизм) с наличием хронической сердечной недостаточности (ХСН) 2-3-й стадии (n=15), системная красная волчанка (n=49), антифосфолипидный синдром, первый триместр беременности (n=5), псориатический артрит (n=12), хронический аднексит, первый триместр беременности (n=16), реактивный артрит (n=17), ХСН 2-3?й стадии у лиц пожилого возраста с атеросклеротическими энцефалопатиями (n=49), хроническая почечная недостаточность с постоянным гемодиализом (n=29), климактерический синдром (n=16), декомпенсированный атеросклероз бедренной артерии (n=38). В группы сравнения вошли практически здоровые люди в возрасте18-50 лет (n=50) и в возрасте 60-83 лет (n=22). Результаты. Исследуемые заболевания, исходя из выраженности системной воспалительной реакции (СВР) и проявлений других феноменов ХСВ, подразделяются на 3 класса: первый не характеризуется наличием ХСВ; для второго характерна высокая вероятность выявления 1-2-й стадии ХСВ; у третьего класса преобладает 3-я стадия ХСВ с проявлениями латентной органной дисфункции. Ключевыми критериями дифференциации являются интегральные уровни цитокинемии с учетом устойчивости СВР, наличие антивоспалительной терапии и дополнительных критериев системного воспаления, включая признаки хронического ДВС-синдрома (D-димеры). Отличительной особенностью ХСВ является отсутствие IL-10-зависимых механизмов ограничения СВР, компенсированное течение процесса в целом. Заключение. ХСВ является составляющей единого типового патологического процесса — СВ, характеризуемого общими патогенетическими феноменами: СВР, микротромбообразованием, стресс-реакцией нейроэндокринной системы, органной дисфункцией. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 4. С. 3-10.)

Ключевые слова: хроническое системное воспаление, системная воспалительная реакция, цитокинемия, типичный патологический процесс.

Несмотря на очевидность наличия хронических проявлений системной воспалительной реакции (СВР), в МКБ-10 и национальных классификаторах болезней России и других стран нет синдромов или клинических состояний, отражающих такие понятия, как хроническая СВР, хронический синдром СВР (ССВР), хроническое системное воспаление (ХСВ). Отсутствие продвижения в этом направлении обусловлено рядом причин:

• Отсутствием общепринятой теории СВ как типового патологического процесса, имеющего общее патогенетическое ядро как при остром, так и при хроническом характере своего развития.
• Тем, что существующие критерии ССВР/SIRS являются суррогатными признаками острого СВ, не отражающими в полной мере суть этого явления [1], а при хронических процессах, ассоциированных с СВР, они практически бесполезны.
• Тем, что биологическая роль СВ в развитии наиболее тяжело протекающих хронических патологий и ее взаимосвязь с другими патогенетическими механизмами хронических процессов в настоящее время не ясна.

Основными задачами решения этой проблемы являются:

• определение ХСВ как составляющей единого типового патологического процесса;
• выявление общих и дифференциальных признаков острого и хронического СВ;
• расшифровка основных вариантов развития ХСВ, включая характеристики стадий;
• разработка гибких клинико-лабораторных критериев основных феноменов ХСВ;
• формулирование на этой основе частных синдромальных моделей и протоколов ведения больных, базирующихся на общих методологических принципах изучения СВ [3].

В основе как острого, так и хронического СВ лежит единый патогенетический механизм — системная альтерация, провоцирующая генерализацию базовых механизмов программы воспалительного процесса, предназначенных для реализации внутри очага воспаления, но не за его пределами. Хронические факторы системной альтерации, как правило, действуют кооперативно. В некоторых случаях можно выделить ключевые триггеры ХСВ, такие как иммунокомплексная патология при системных аутоиммунных заболеваниях или развитие пролонгированного краш-подобного синдрома при атеросклеротической окклюзии бедренной артерии. В других случаях изменяются многие параметры гомеостаза без признаков доминирующего звена хронической системной альтерации.

При ХСВ происходит формирование относительного компенсированного равновесия между действием повреждающего фактора и СВР (с одной стороны), и буферными системами противовоспалительной резистентности — с другой (вариант развития — «застревание» [1]).

Как при остром, так и при хроническом СВ ключевым звеном патогенеза является СВР, а ее интегральным показателем — определенные уровни реактивности (УР) [3]. В обоих случаях можно использовать дополнительные критерии СВР, а также выявлять маркеры стресс/дистресс-реакции нейроэндокринной системы, вторичного системного повреждения и других феноменов СВ. В то же время, ХСВ, в сравнении с острым СВ, имеет ряд отличительных признаков (табл. 1). Основными из них являются следующие: в целом компенсированный характер течения процесса, меньшая выраженность изменений показателей (более низкие пороги для проявления критериев), а в том случае, когда эти изменения имеют критичные для острого СВ значения, при ХСВ организм относительно благополучно адаптируется к измененному состоянию гомеостаза (аллостаз).

Развитию ХСВ противостоит эшелонированная система факторов антивоспалительной резистентности, которая, во-первых, препятствует развитию или ограничению СВР, во-вторых, при наличии СВР тормозит развитие феномена вторичного повреждения и, особенно, микроциркуляторных расстройств в жизненно важных органах и тканях. Эти процессы реализуются как на уровне организма, так и отдельных клеток — адаптация клеточного стресса к факторам микроповреждения и эксайтотоксичности.

Поясним вышесказанное на двух примерах.

В первом случае у 13 пожилых больных (старше 75 лет) с диагнозом хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 2-3-й степени определяли УР [3] при поступлении в стационар и при выписке после трехнедельного лечения соматических заболеваний без использования противовоспалительной терапии (гормоны, цитостатики). В целом, выявленные изменения (в 9 случаях из 13) носили разнонаправленный характер, поэтому значения УР до и после лечения достоверно не различались (p?»?0,05) по парному критерию Стьюдента и критерию Манна — Уитни (табл. 2). В большинстве случаев отмечалось неустойчивое равновесие между факторами системного повреждения и резистентности.

В качестве примера адаптации к уже развившейся ХСВ можно привести результат анализа плазмы крови с указанием кратности превышения предельно допустимых значений нормы (ПДЗ) у больной системной красной волчанкой (СКВ), находившейся в относительно удовлетворительном состоянии, а именно: СРБ (С-реактивный белок) — 5,26 -мг/дл(5,3 ПДЗ); IL-1 — 618 пг/мл (124 ПДЗ); IL-6 — 12560 пг/мл (2512 ПДЗ); IL?8 — 35350 пг/мл (3535 ПДЗ); TNF? (фактор некроза опухоли) — 848 пг/мл(106 ПДЗ); IL-10 — 6,5 пг/мл (1,3 ПДЗ); sIL-2R (растворимая форма рецептора IL-2) — 303 ед/мл (норма); миоглобин — 8,7 нг/мл (норма); тропонин I — «?0,2 нг/мл (норма); ЭКП (эозинофильный катионный протеин) — 37 нг/мл (3,7 ПДЗ); кортизол — 110 нмоль/л (ниже нормы); D-димеры «?0,5 мкг/мл (?» ПДЗ); КР (коэффициент реактивности) — 15, УР — 5. В этом примере мы видим рекордные даже для септического шока [3] уровни провоспалительных цитокинов, незначительное повышение IL-10, наличие признаков внутрисосудистой активации эозинофилов и ДВС, несмотря на проводимую гормональную терапию, наличие которой фиксируется низкими значениями кортизола при нормальных значениях маркеров системного повреждения (уровни миоглобина и тропонина I). Обращает на себя внимание диссонанс между уровнем провоспалительных цитокинов и sIL-2R. По-видимому, ограничение действия цитокинов на уровне клетки, в том числе и через регуляцию экспрессии клеточных рецепторов, является одним из механизмов компенсации при развитии подобных вариантов ХСВ.

При анализе и систематизации признаков ХСВ необходимо учитывать следующее особенности:

• Изменения УР при остром СВ характеризуют фазы процесса, а при ХСВ отражают неустойчивость СВР при одном и том же качественном состоянии процесса, что требует введения новой характеристики — степеней СВР, определяемых не только выраженностью феномена, но и его устойчивостью. По этой же причине при ХСВ большее значение имеет определение критериев СВР, дополняющих в сомнительных случаях систему интегральных показателей СВР — КР и УР.
• Как при остром, так и при хроническом СВ к критериям, характеризующим СВР «в широком смысле» относятся маркеры ДВС-синдрома, а именно, повышенный уровень D-димеров (критерий хронического ДВС-синдрома) и стресс/дистресс реакции нейроэндокринной системы. Характеризующий последний феномен уровень кортизола при ХСВ, в отличие от острого, не достигает уровня 2 ПДЗ (поэтому критерий стресса при ХСВ — уровень кортизола, превышающий ПДЗ), надпочечниковая недостаточность так-же не характерна. Низкие значения кортизола при ХСВ могут отражать использование гормональной противовоспалительной терапии, например, при системных аутоиммунных заболева-ниях.
• Для ХСВ не характерно развитие IL-10-зависимых «жестких тормозных» механизмов в структуре СВР. Так, уровень IL-10, превышающий ПДЗ, отмечается только при некоторых патологиях (табл. 4), критические же значения IL-10 (?»?5 ПДЗ) регистрировали только в двух случаях из 49 при СКВ, но не при других заболеваниях.
• Феномен вторичного системного повреждения при ХСВ, как правило, протекает латентно, поэтому вероятность выявления маркеров этого феномена здесь существенно ниже, чем при остром СВ, особенно при использовании гормональной противовоспалительной терапии. В то же время, их обнаружение может в некоторых случаях существенно уточнить патогенетическую картину ХСВ у конкретного больного.
• Для идентификации и характеристики ХСВ существенную роль играет наличие или отсут-ствие у больного хронических деструктивных -заболеваний, способных инициировать процесс ХСВ, а затем совместно с феноменами ХСВ участвовать в формировании порочного патогенетического круга.
• На экспрессию критериев ХСВ существенное влияние может оказывать патогенетическая противовоспалительная, особенно, гормональная терапия, что делает необходимым учет этого фактора при характеристике отдельных стадий развития ХСВ.

Основываясь на динамике изменений УР, выявлении дополнительных критериев СВР и маркеров хронического ДВС-синдрома, можно выделить четыре степени СВР, характеризующих процесс ХСВ:

1-я степень СВР: колебания УР-0-1, наличие признаков хронического ДВС-синдрома при УР-0; развитие дистресса не характерно.

2-я степень СВР: колебания УР-1-2 или УР-0-1 при наличии устойчивых признаков хронического ДВС-синдрома; могут выявляться маркеры внутрисосудистой активации лейкоцитов и эндотелиоцитов.

3-я степень: колебания УР-1-3 или стабильный УР-2; в большинстве случаев выявляются дополнительные маркеры СВР.

4-я степень: колебания УР-3-5 или наличие IL-10 в концентрации, превышающей 5 ПДЗ, при более низких значениях УР.

В свою очередь, определение степени устойчивости СВР является одним из условий решения более принципиальной задачи — характеристики стадий развития ХСВ [4]. При этом можно выделить 4 основные стадии (табл. 3) и две стадии ремиссии ХСВ:

0-я стадия (стадия риска развития ХСВ): наличие аутоиммунных, хронических деструктивных инфекционных и соматических заболеваний при наличии 1-й степени СВР.

1-я стадия (компенсированная): 2-я степень СВР или 1-я на фоне пролонгированной противовоспалительной терапии (гормональная терапия или использование цитостатиков в комплексе с ингибиторами циклооксигеназы-2); наличие маркеров дистресса и системного повреждения не характерно.

2-я стадия (неустойчивой компенсации): 3-я степень СВР или 2-я степень на фоне пролонгированной гормональной терапии, в отдельных случаях выявляется уровень кортизола, превышающий значения физиологического стресса (на фоне гормонотерапии характерно снижение уровня кортизола), и маркеры системного повреждения. Как правило, эта стадия развивается в присутствии конкретных триггерных факторов ХСВ (инициирующего системного повреждения): системного аутоиммунного процесса, декомпенсированной ишемии нижних конечностей (краш-подобный синдром), периодического контакта крови с инородной поверхностью (гемодиализ).

3-я стадия (субкомпенсированная): 4-я степень СВР; а также 3-я степень на фоне пролонгированной гормонотерапии или клинических проявлений органной дисфункции с установленной связью с СВР. Например, наличие плацентарной патологии при антифосфолипидном синдроме с признаками хронического ДВС-синдрома или высокие значения индекса органного повреждения при системной красной волчанке.

Стадия неполной ремиссии ХСВ: понижение значения стадии до 1-й или 2-й с более высоких значений или наличие 0-й стадии на фоне пролонгированной гормональной терапии.

Стадия полной ремиссии: понижение значения стадии до 0-й с более высоких значений без необходимости использования терапии глюкокортикоидными препаратами.

Другой важной задачей является классификация заболеваний, имеющих риски развития ХСВ, исходя из степени вовлечения в их патогенез механизмов ХСВ. Для решения этой задачи определяли ряд критериев ХСВ при исследовании ряда заболеваний.

Содержание | Следующая статья