Хроническое продуктивное гранулематозное воспаление

Настоящая работа является анализом как собственных многолетних разнообразных исследований воспаления, так и известных фактов и представлений о нем на основе закономерностей общей патологии в соответствии с взглядами И.В. Давыдовского [1, 2] о причинности в медицине и А.И. Струкова [5] о единстве структуры и функции.

Воспаление определяют как реакцию организма, направленную на уничтожение повреждающего фактора, его элиминацию и репарацию возникших повреждений. Сейчас уже не возникают дискуссии по поводу приспособительного характера острого воспаления. Вместе с тем хроническое воспаление рассматривается как выражение несостоятельности защитных сил организма при взаимодействии с повреждающим фактором, в том числе и с инфекционным возбудителем, и поэтому оно не может иметь адаптивного значения [2, 3, 7, 17].

Причины такой несостоятельности защитных систем могут быть разными — от биологических особенностей возбудителя до иммунодефицита, развившегося у больного [3, 8, 14, 15]. Поэтому хроническое воспаление не способно выполнить функцию, делающую воспаление как общебиологическую реакцию приспособительным процессом, так как не может уничтожить патогенный фактор или не способно воспрепятствовать перманентному возникновению рецидивов воспалительной реакции и обеспечить полноценную регенерацию поврежденных тканей. По мере увеличения длительности хронического воспаления нередко развивается вторичный иммунный дефицит, что еще больше снижает способность организма уничтожать патогенный фактор, а, следовательно, и завершить воспалительный процесс [4]. При этом возникает каскад других патологических реакций в разных органах, развивается порочный круг и хроническое воспаление становится типично патологическим процессом [3].

Эти особенности хронического воспаления относятся в целом и к хроническому гранулематозному воспалению, особенно к таким гранулематозным болезням, как пневмокониозы, саркоидоз, и некоторым другим, характеризующимся образованием неиммунных гранулем. Вместе с тем хроническое иммунное гранулематозное воспаление не всегда подчиняется тем особенностям, которые характеризуют другие виды хронического воспаления. При этом следует отметить, что большинство авторов, описывая структуру различных гранулем, не указывают на их биологическое значение. Поэтому четкого, исчерпывающего определения гранулематозного воспаления и его биологического значения нет. А.И. Струков и О.Я. Кауфман [6] — немногие авторы, которые косвенно определяют функции гранулем, основываясь на их причине. Они считают, что «гранулематозное воспаление — это локальное хроническое воспаление, вызванное нерастворимыми или медленно разрушающимися (персистирующими) раздражителями и сопровождающееся очаговыми скоплениями макрофагов или макрофагов и эпителиоидных клеток с наличием гигантских многоядерных клеток, лимфоцитов, гранулоцитов или без них». Однако такое определение не исключает предположения о том, что гранулема — это не просто результат невозможности уничтожения какого-либо нерастворяющегося фактора, а образование, которое может быть почему-то нужно организму. Тем более что еще И.В. Давыдовский [2] считал, что все реакции организма целесообразны, и с этим трудно не согласиться. Действительно, весь опыт медицины свидетельствует о том, что все реакции организма исключительно целесообразны и, следовательно, повторяющиеся миллионы раз явления имеют смысл, который не всегда может быть ясен специалистам.

Это в первую очередь относится к хроническому гранулематозному воспалению, которое характерно для инфекций, сопровождающихся нестерильным иммунитетом, таким как туберкулез, лепра и некоторые другие. Пока что никто убедительно не объяснил, зачем организму нужен нестерильный иммунитет, но именно такой иммунитет характерен для хронических иммунных гранулем, в первую очередь для туберкулеза, лепры, особенно для ее туберкулоидного типа, возможно, и для некоторых других микобактериозов. Однако, несмотря на множество исследований этих болезней, особенно туберкулеза и лепры, в их патогенезе остается много неясного. Поэтому специалисты в своей практике пользуются сложившимися представлениями, часто не имеющими убедительных обоснований или объяснений.

Так, принято считать, что в формировании туберкулезной эпителиоидно-клеточной гранулемы и гранулемы при туберкулоидном типе лепры ведущую роль играет тот факт, что резидентные макрофаги теряют способность уничтожать микобактерии и поэтому в них происходит лишь эндоцитобиоз [7, 16]. Полагают, что это связано с особенностями бактерий, которые могут блокировать функцию лизосом [10]. Однако при анализе этого постулата возникает ряд вопросов.

Если макрофаги не способны уничтожать микобактерии туберкулеза, то каким образом и откуда иммунная система получает информацию об их антигенных детерминантах? Без такой информации невозможно формирование клеточного иммунитета по типу гиперчувствительности замедленного типа. Вместе с тем если макрофаги не уничтожают микобактерии, то возбудители должны размножаться внутри этих фагоцитов и в таком случае при туберкулезе и лепре количество микобактерий должно прогрессивно и быстро увеличиваться, что не может не сопровождаться нарастающей тяжелой интоксикацией с яркими клиническими и морфологическими проявлениями. Однако интоксикация развивается на более поздних этапах болезни и связана в основном с нарастающим казеозным некрозом и генерализацией процесса. Кроме того, при такой ситуации количество макрофагов должно быстро увеличиваться, так как их фагоцитарная функция сохраняется, а масса микобактерий также быстро нарастает. В этом случае гранулема достигала бы очень больших размеров и имела черты макрофагальной гранулемы, либо макрофаги не смогли бы локализоваться лишь в области гранулемы и распространялись с кровотоком, обусловливая генерализацию процесса. Если в макрофагах происходит эндоцитобиоз, то в чем смысл их трансформации в эпителиоидные клетки, которые практически не содержат лизосом, не образуют фагоцитарную вакуоль и, следовательно, не могут уничтожать микобактерии туберкулеза?

Каким образом происходит трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки, если макрофаг является конечной формой дифференцировки клетки, которая не может больше делиться? Наконец, зачем вообще при таких болезнях нужна гранулема, в которой не уничтожается возбудитель, защищенный к тому же цитомембраной макрофагов или эпителиоидных клеток? На эти вопросы убедительных ответов нет.

На основании собственных электронно-микроскопических и иммуногистохимических исследований туберкулезных гранулем из операционного материала, полученного в НИИ фтизиопульмонологии Минздрава РФ, а также на основании анализа литературы по иммунологии и морфологии туберкулеза и лепры у нас сложилась гипотеза, обосновывающая биологическую целесообразность хронического иммунного гранулематозного воспаления. Нам представляется, что в понимании патогенеза иммунных гранулем ключевым словосочетанием является «нестерильный иммунитет». Это означает, что иммунитет при инфицировании развивается, но он сохраняется только при наличии возбудителей в организме, однако при этом они не должны распространяться по крови или по лимфе. Следовательно, назначение иммунной гранулемы — локализовать возбудителей и сохранить их определенное количество для поддержания иммунитета.

С этих позиций многое становится понятным в пато- и морфогенезе туберкулеза и лепры, если учесть, что эти болезни также характеризуются нестерильным иммунитетом, т.е. для поддержания иммунитета как основного фактора защиты организма необходимо сохранение микобактерий. Наилучшим механизмом такой защиты является образование иммунной гранулемы. Однако для этого иммунная система вначале должна получить информацию об антигенных детерминантах возбудителей, для чего необходимы резидентные макрофаги с их обычной фагоцитарной функцией и большим количеством лизосом в цитоплазме. Без уничтожения возбудителя антиген не может быть выявлен.

При первичном инфицировании гранулемы нет, но есть первичный аффект, представляющий собой очаг некроза, вызванного микобактериями, и перифокального серозного воспаления. При этом закономерно в зоне воспаления появляются резидентные, а затем воспалительные макрофаги. Они содержат большое количество лизосом, фагоцитируют микобактерии, образуют фагоцитарную вакуоль и уничтожают их с помощью гидролаз лизосом, выявляя при этом антигенные детерминанты возбудителя, передают информацию о них в иммунную систему, которая начинает нарабатывать CD4+ T-лимфоциты подтипа Th1(рис. 1, а б).Рисунок 1. Макрофаг из области первичного туберкулезного аффекта. а — цитоплазма макрофага содержит множество микобактерий туберкулеза и лизосом (стрелки). ×18 000.Рисунок 1. Макрофаг из области первичного туберкулезного аффекта. б — фагоцитарная вакуоль, в которой расположена микобактерия туберкулеза (стрелка). ×42 000. Эти лимфоциты в свою очередь стимулируют макрофаги, а также дендритные клетки к продукции провоспалительных цитокинов, усиливают экспрессию костимуляторных молекул, активные метаболиты кислорода, производные азота и др. [9, 12]. Однако для передачи информации в иммунную систему и ее первичного ответа требуется около 3 нед, но в начале инфицирования должна формироваться нормергическая ответная реакция, которая не может остановить размножение возбудителей. Возможно, это связано с недостаточным количеством резидентных макрофагов в зоне первичного аффекта. В таком случае макрофаги будут фагоцитировать микобактерий больше, чем могут уничтожить с помощью гидролаз своих лизосом.

Мы проверили в эксперименте такую возможность, создав условия для фагоцитоза макрофагами туши, после чего вводили в ту же ткань взвесь стафилококков [4, 6]. Было установлено, что макрофаги фагоцитируют тушь и образуют фагоцитарные вакуоли. Если при этом остается часть лизосом, то затем при инфицировании ткани стафилококками макрофаги их фагоцитируют и уничтожают. Однако если количество фагоцитированных капель туши столь велико, что все лизосомы расходуются на образование фаголизосом, то поглощенные затем микроорганизмы не уничтожаются лизосомами и вокруг них не образуются фагоцитарные вакуоли. По существу в макрофагах происходит эндоцитобиоз. Таким образом, эндоцитобиоз может развиваться в макрофагах при фагоцитозе ими количества возбудителей, превышающего потенциальные возможности этих клеток.

Не исключено, что при первичном инфицировании туберкулезом и лепрой происходит то же самое и переполненные микобактериями, но не имеющие возможности их уничтожить макрофаги, с одной стороны, служат источником сенсибилизации организма, а с другой — могут способствовать прогрессированию первичного аффекта или лепроматоидного очага и образованию отсевов в различных органах.

Вместе с тем микобактерии обладают способностью изменять рН цитоплазмы и «арестовывать» эндосомы макрофага [16]. Это означает, что основная масса лизосом будет израсходована на разрушение микобактерий, а новые не образуются. Таким образом, макрофаг практически лишается лизосом и трансформируется в эпителиоидную клетку, которая сохраняет функцию фагоцитоза, но не способна образовывать фагоцитарную вакуоль. В ней почти нет лизосом (рис. 2),Рисунок 2. Эпителиоидная клетка, в цитоплазме которой микобактерии туберкулеза и лишь единичные лизосомы, не образующие фагоцитарных вакуолей. × 15 000. и она становится резервуаром для сохранения микобактерий, которых еще и защищает своей цитомембраной от действия различных провоспалительных интерлейкинов и других цитокинов, обеспечивая нестерильный иммунитет. Это происходит в конце 2-й недели заболевания, когда появляется гиперчувствительность замедленного типа, однако казеозный некроз формируется позже [15].

В эпителиоидной клетке микобактерии находятся в дормантном состоянии, т.е. в состоянии своеобразного анабиоза, на что указывают и липидные скопления, состоящие из жирных кислот с длинными цепями, замедляющие их рост [16]. При этом они теряют часть генов и, следовательно, в них меняется генетический код и изменяются какие-то свойства, но они живы, в них протекает метаболизм [19, 20]. Не исключено, что метаболиты они получают за счет распада цитоплазмы эпителиоидной клетки и в конце концов разрушают ее, выпадая в окружающую ткань и вызывая в ней творожистый некроз. С таким механизмом образования казеоза согласны не все микробиологи. Разумеется, нельзя исключить развитие некроза и в результате действия Т-лимфоцитов, провоспалительных интерлейкинов и др., однако примечательно, что такой некроз возникает именно в туберкулезной гранулеме. Вокруг очага казеозного некроза, как известно, располагаются эпителиоидные клетки и макрофаги, которые вновь фагоцитируют микобактерии. При этом коль скоро антигенные детерминанты уже известны иммунной системе, новые возбудители ей не нужны, и они уничтожаются макрофагами, имеющимися в эпителиоидно-клеточной или лепроидной гранулеме. Необходимое количество микобактерий, дав новый стимул иммунной системе, вновь оказывается в эпителиоидных клетках. Тем самым поддерживается нестерильный иммунитет. Если часть живых микобактерий ускользнет из очага казеозного некроза, на их пути окажутся Тh1-лимфоциты, воспалительные макрофаги и гигантские клетки Пирогова-Лангханса, которые фагоцитируют их и, возможно, дублируют функции эпителиоидных клеток. Вместе с тем активированные Тh1-лимфоциты в качестве клеток памяти могут сохраняться годами.

Принципиально аналогичная ситуация наблюдается и при лепре, особенно при ее туберкулоидном типе, который также характеризуется образованием иммунной гранулемы, содержащей специфические пенистые макрофаги — клетки Вирхова, лимфоциты и эпителиоидные клетки. Различают два основных типа лепрозных гранулем — лепроматозный и туберкулоидный, между которыми несколько промежуточных типов. Можно провести аналогию между первичным аффектом при туберкулезе и лепроматозным типом лепры, с которого обычно начинается заболевание, когда много лепрозных клеток, т.е. макрофагов, при этом в них также скапливаются микобактерии, что расценивается как эндоцитобиоз, и иммунный ответ выражен отчетливо меньше, чем при туберкулоидном типе лепры. Туберкулоидный тип морфологически весьма схож с эпителиоидно-клеточной туберкулезной гранулемой. Эпителиоидные клетки не содержат лизосом, в них много микобактерий, находящихся в дормантном состоянии, но нет фагоцитарных вакуолей (рис. 3).Рисунок 3. Лепрозная гранулема, туберкулоидный тип. Эпителиоидная клетка содержит микобактерии лепры, но в ее цитоплазме нет лизосом. Сами микобактерии расположены в липидных каплях, образованных жирными кислотами (рис. 4),Рисунок 4. Лепрозная гранулема, туберкулоидный тип. В эпителиоидной клетке микобактерии расположены в липидных каплях, образованных жирными кислотами. которые микобактерии, находясь в дормантном состоянии, используют для своей жизнедеятельности [18]. Подобные же липидные капли в эпителиоидных клетках и в клетках Пирогова-Лангханса обнаруживаются и при туберкулезе.

Разумеется, лепра — это не туберкулез и нельзя искать в этих иммунных гранулемах полной аналогии, хотя обе болезни имеют много переходных форм, лишь часть имеет четкую форму гранулемы. Однако сами иммунные гранулемы имеют принципиальное сходство — и структурное, и функциональное.

Задачей этого сообщения не является разбор деталей и особенностей метаболизма микобактерий, их взаимодействий с тканями, перечисление всех цитокинов, ко-стимуляторов и толл-рецепторов, участвующих в построении и функции иммунных гранулем — все это сейчас достаточно широко известно [13]. Мы хотим подтвердить главную мысль о том, что хронические иммунные гранулемы, во всяком случае образующиеся при заболеваниях, характеризующихся нестерильным иммунитетом, — это не дефект системы макрофагов, не дефект противомикробной защиты организма, а сложная, многофакторная приспособительная реакция. Макрофаги не теряют функцию разрушения возбудителей, именно они выявляют антигенные детерминанты микобактерий и благодаря этому возникает иммунная реакция. Эндоцитобиозом обладают эпителиоидные и, вероятно, гигантские клетки, в которых микобактерии находятся в дормантном состоянии, и это не дефект, не патология, а необходимый механизм обеспечения нестерильного иммунитета. При этом макрофаги, сохраняющие свою функцию, обеспечивают то количество микобактерий, которое необходимо для поддержания нестерильного иммунитета, уничтожая лишних возбудителей. Понятно также, каким образом макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки и в чем биологический, приспособительный смысл хронических иммунных гранулем как системы клеточных взаимодействий, поддерживающей нестерильный иммунитет. Кроме того, становится понятнее и роль макрофагов в прогрессировании первичного аффекта, в генерализации возбудителей при первичном инфицировании туберкулезом и в висцеральном поражении при лепроматозном типе лепры.

Таким образом, предложенная гипотеза ставит под сомнение ортодоксальный постулат о том, что хроническое воспаление всегда есть проявление неспособности организма обеспечить свою защиту от повреждающего фактора и поэтому является сугубо патологическим процессом. Она позволяет некоторые виды хронического воспаления, по крайней мере хроническое иммунное гранулематозное, рассматривать как приспособительный процесс, не только обеспечивающий защиту организма от генерализации инфекции, во всяком случае до тех пор, пока сохраняется достаточно высокая функция его иммунной системы, но и предохраняющий его от повторного заражения определенными микобактериями.

О том, что в организме здоровых людей, но перенесших инфицирование или заболевание туберкулезом, сохраняются микобактерии в очагах Гона, Симона и др., свидетельствует наличие у них специфических аллергических реакций, выявляемых известными пробами, а также то, что при ослаблении иммунитета у инфицированных больных в результате разнообразных дополнительных воздействий на иммунную систему развивается обострение туберкулеза и при этом гранулемы теряют черты эпителиоидно-клеточных. Мы понимаем, что эта гипотеза достаточно дискуссионна, может вызвать ряд возражений и нуждается в каких-то уточнениях, но полагаем, что она может заставить отказаться от сложившихся шаблонов и быть стимулом для попытки иного осмысления не вполне понятных механизмов патогенеза многих заболеваний и их осложнений.

На этом примере хотелось бы подчеркнуть, что если мы порой не можем что-то понять и объяснить какой-то феномен, повторяющийся у всех больных на протяжении многих сотен лет, не надо искать дефект в защите организма в виде нарушения функций определенных клеток — макрофагов, лейкоцитов, лимфоцитов и др. Если исходить прежде всего из целесообразности всех реакций организма и общих закономерностей развития патологических процессов, то часто за кажущимся дефектом защиты организма скрывается своеобразное приспособление. Понимание этого представляется нам принципиально важным для раскрытия патогенеза многих заболеваний и патологических процессов.

Конфликт интересов отсутствует.