Главный реактант острой фазы воспаления
Какой бы повреждающий фактор ни оказывал воздействие на организм – физическая травма, ожоги, отморожения, опухолевый рост, хирургические операции, влияние повреждающих химических агентов, инфекции – всегда развивается ряд реакций, направленных на локализацию очага повреждения и скорейшее восстановление поврежденных функций. Этот комплекс ответных реакций, способствующий восстановлению гомеостаза, характеризует процесс воспаления. Сумма же местных изменений, возникающих в ответ на повреждение, получила наименование острой фазы воспаления. Важнейшую роль в этом процессе играют так называемые белки или реактанты острой фазы воспаления (БОВ), синтезируемые в печени и всегда реагирующие на действие повреждающего фактора. Более того, БОВ проявляют свое действие до развития иммунного ответа.
В понятие БОВ входит около 30 белков плазмы крови, принимающих участие в комплексе реакций воспалительного ответа организма. Им присущи следующие основные функции:
1. Ограничение очага повреждения.
2. Участие в репаративных процессах.
3. Участие в реакции клеточного и гуморального иммунитета.
4. Влияние на неспецифическую резистентность организма, в том числе на фагоцитарную активность лейкоцитов.
5. Влияние на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, процесс свертывания крови и фибринолиз.
6. Блокада процессов перекисного окисления липидов
Следует заметить, что БОВ являются маркерами не только воспаления и повреждения. Как установлено многочисленными исследованиями, в том числе проведенными в нашей академии, концентрация БОВ может значительно изменяться и без наличия видимого воспалительного процесса и, в частности, при физической нагрузке, нормально протекающей беременности, гипертонической болезни, нестабильной стенокардии и других физиологических и патологических состояниях.
Различают положительные БОВ, уровень которых нарастает более чем на 25%, и отрицательные БОВ, концентрация которых снижается при тех же самых условиях. Первую группу составляет церулоплазмин, компонент С3 комплемента, a1-кислый гликопротеин, a1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин, сывороточный амилоид Р, С-реактивный белок (СРБ) и некоторые другие. К отрицательным БОВ относятся альбумин, преальбумин, трансферрин, липопротеиды низкой и очень низкой плотности, кининоген, прекалликреин, ангиотензиноген.
Ряд авторов выделяют нейтральные БОВ. К ним причисляют антитела или основные классы иммуноглобулинов (А, М и G) и a2-макроглобулин.
Основанием для того, чтобы внести в число БОВ некоторые белки, концентрация которых при воспалении не изменяется или даже падает, послужили следующие факты, обнаруженные в условиях эксперимента: 1. Повышенный синтез этих соединений и еще более сильное их потребление. 2. Выявление части указанных белков в тонких срезах печени, культивируемых в особых условиях, соответствующих повреждающим воздействиям на организм.
Как правило, концентрация положительных БОВ увеличивается в первые 24-48 часов после воздействия повреждающего фактора. В это же время или с небольшим запозданием начинают реагировать и отрицательные БОВ. Чем тяжелее протекает заболевание, тем сильнее изменяется содержание БОВ. Тенденция к нормализации БОВ является важным прогностическим признаком, свидетельствующим о снижении интенсивности патологического процесса.
К главным белкам острой фазы у человека относят СРБ и амилоидный А-белок. Уровень этих белков возрастает очень быстро (в первые 6-8 часов после повреждающего воздействия). Их концентрация увеличивается в 2-100, а иногда и в 1000 раз.
Нет никакого сомнения, что подобные реакции носят защитный характер. Известно, что, С-реактивный белок (СРБ) усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, ибо он необходим для неспецифического опсонирования бактерий. СРБ связывает не только бактерии, но и токсины, а также частицы поврежденных тканей, благодаря чему усиливается фагоцитоз и активируется система комплемента по классическому пути (см. 3.10.3). Более того, СРБ стимулирует продукцию супероксидного аниона в фагоцитах, увеличивает синтез провоспалительных цитокинов IL-1a и b и TNFa, играющих важную роль не только в развитии воспаления, но и в регуляции синтеза БОВ, а также в иммунном ответе. Кроме того, СРБ оказывает влияние на функцию Т-лимфоцитов хелперов, киллеров и натуральных киллеров (NK-лимфоцитов), что неминуемо сказывается на интенсивности иммунного ответа и естественной цитотоксичности.
Вместе с тем, как показывают последние исследования, очищенный СРБ человека ингибирует хемотаксис нейтрофилов в ответ на действие IL-8 (основного хемокина) и бактериального хемотаксического пептида. Инкубация СРБ с активированными нейтрофилами приводит к расщеплению СРБ на полипептидные фрагменты с ММ менее 25 кДа, которые также ингибируют индуцированный хемотаксис нейтрофилов. По всей видимости, подобные реакции проявляются лишь на поздних стадиях заболевания, сопровождающихся ликвидацией воспалительного процесса.
Вторую группу составляют белки, концентрация которых может увеличиваться существенно – в 2-5 раз. Сюда входят a1-гликопротеид, a1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин.
Кислый a1-гликопротеин (орозомукоид) уменьшает естественную цитотоксичность, ингибирует образование антител и подавляет реакции клеточного иммунитета.
Как известно, фибриноген является одним из основных белков, принимающих участие в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе и свертывании крови. Увеличение уровня фибриногена способствует при воспалении и других заболеваниях ограничению распространения инфекции, что, безусловно, является защитной реакцией. В то же время при свертывании крови от фибриногена отщепляются фибринпептиды А и В, которые обладают выраженным противовоспалительным действием, а также препятствуют распространению тромбов по сосудам. Кроме того, фибриноген, переходя в фибрин, способствует репарации поврежденных тканей.
Гаптоглобин не только связывает гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, что играет не последнюю роль в уничтожении фагоцитируемых объектов. Этот белок эффективно ингибирует катепсины, а также участвует в утилизации некоторых патогенных бактерий.
К третьей группе относятся белки, концентрация которых в течение первых двух суток после воздействия патогенного раздражителя увеличивается незначительно – на 20-60%. К ним причисляют церулоплазмин, С3- и С4-компоненты комплемента, а также комплекс С5С6.
Значение этих белков в течении воспалительного процесса трудно переоценить. Церулоплазмин – транспортный белок, переносящий медь. Кроме того, церулоплазмин является поливалентным окислителем – оксидазой, инактивирующей супероксидные анионные радикалы и защищающей мембраны неповрежденных патологическим процессом клеток. Этот белок проявляет энзиматическую активность, благодаря чему он участвует в окислении железа при переходе последнего из тканевых депо в комплексе с белком переносчиком – трансферрином.
Церулоплазмин поддерживает противовирусный иммунитет, так как ингибирует размножение некоторых вирусов. Он также усиливает продукцию антител и стимулирует активность макрофагов.
О роли компонентов комплемента в неспецифической и специфической защите будет сообщено в разделе 3.10.3.
К нейтральным реактантам острой фазы относятся a2-макроглобулин (a2-Мг) и иммуноглобулины (Ig) классов G, A и M. Концентрация указанных белков при многих заболеваниях изменяется незначительно, так как их усиленный синтез сопровождается не менее сильным расходом.
Как известно, a2-Мг является ингибитором сериновых протеаз и тем самым способствует сохранению мембран неповрежденных клеток. При воспалении и повреждении тканей накапливаются протеолитические ферменты (эластаза, катепсин G и другие протеазы из лейкоцитов), которые нейтрализуются a2-Мг. Этот ингибитор способен также связывать протеолитические ферменты, выделяемые бактериями и паразитами. Он играет не последнюю роль в метаболизме соединительной ткани, так как контролирует процессы синтеза и расщепления коллагена, эластина, протеогликанов и структурных гликопротеинов, зависящих от активности соответствующих протеаз. a2-Мг замедляет свертывание крови и тормозит фибринолиз, что играет немаловажную роль в течении патологического процесса.
Кроме a2-Мг к БОВ относятся и другие антипротеазные ингибиторы – a1-антитрипсин и антихимотрипсин. Их функция заключается в ингибировании активности эластоподобных и химотрипсинподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих повреждение тканей. В начале заболевания характерно снижение концентрации ингибиторов протеаз в результате их активного потребления. Однако вскоре происходит увеличение уровня указанных соединений из-за усиленного их синтеза гепатоцитами. Снижение концентрации ингибиторов протеиназ является плохим прогностическим признаком.
Содержание отдельных классов иммуноглобулинов при различных патологических состояниях может незначительно возрастать или уменьшаться, однако в среднем их концентрация в большинстве случаев мало отличается от нормы. О функции иммуноглобулинов будет сообщено в разделе 3.11.3.
Наконец, к пятой группе относятся отрицательные, или негативные БОВ – альбумин, преальбумин, трансферрин. Их расход при воспалении преобладает над синтезом. Важно отметить, что уменьшение концентрации этих белков компенсирует увеличение положительных БОВ и тем самым способствует сохранению постоянства онкотического давления крови.
Преальбумину и альбумину принадлежит ведущая роль в регуляции водного баланса в организме, что особенно важно при развитии патологического процесса. Эти белки являются основными транспортерами гормонов и витаминов. Установлено также, что преальбумин усиливает реакции клеточного иммунитета.
Трансферрин является не только переносчиком железа. Он обладает антимикробным действием, усиливает фагоцитоз и естественную цитотоксичность, оказывает стимулирующее влияние на реакции клеточного иммунитета.
Чем тяжелее протекает заболевание, тем сильнее падает концентрация отрицательных БОВ.
Содержание БОВ в организме при различных патологических процессах определяется состоянием иммунной реактивности и во многом зависит от продукции провоспалительных цитокинов (см 3.11.7.1).
Источник
Белки острой фазы воспаления — это неоднородная группа белковых субстанций, которые интенсивно синтезируются при развитии острой фазы воспаления по принципу индуцибельной системы генной регуляции и являются важными компонентами врожденных механизмов резистентности.
Почти все острофазовые белки вырабатываются гепатоцитами под влиянием доиммуных цитокинов макрофагов (в первую очередь интерлейкин-6 [ИЛ-6], а также интерлейкин-1β [ИЛ-1β] и фактор некроза опухоли α [ФНО- α]).
Все острофазовые белки условно разделены на три группы (А, Б и В) и отличаются друг от друга по механизму действия. В группу А включены церулоплазмин и С3-компонент комплемента. При развитии воспаления их содержание в плазме крови возрастает на 25-50% от исходного. Группу Б составляют α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, β2-макроглобулин, гаптоглобин и фибриноген. В острой фазе воспаления их уровень повышается в 2-3 раза. Перечисленные острофазовые белки играют протективную роль, максимально ограничивая самоповреждение при воспалении, обуславливая наиболее придельное, а значит, и экономное использование других факторов врожденной резистентности.
И наконец, в третью группу включены С-реактивный белок, маннозосвязывающий протеин, сывороточный белок амилоида А и интерлейкин-1β. Их уровень при воспалении увеличивается почти в 1000 раз. Такие разнородные белки объединены в единую группу, исходя из практических соображений, поскольку их содержание при воспалении резко возрастает, они используются на практике как лабораторные маркеры воспалительного процесса. Данные белки острой фазы задействованы в эффекторных механизмах. Из таких белков наиболее изученными являются С-реактивный белок и маннозосвязывающий белок. Оба фактора синтезируются гепатоцитами и обладают по крайней мере двумя свойствами, которые определяют их противомикробную активность, — способностью к опсонизации и обеспечению активации комплемента.
Церулоплазмин относится к так называемым антинутриентам — эффективно связывает медь, предотвращая поступление этого микроэлемента в микроорганизм.
Сывороточный белок амилоида А
Сывороточный белок амилоида А используется для быстрого механического заполнения дефектов, образованных вследствие некротических процессов при воспалении.
Многие острофазовые белки являются ингибиторами протеаз (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин и β2-макроглобулин). Именно они инактивируют лизосомальные ферменты, высвобожденные из разрушенных клеток, нейтрализуют протеолитические энзимы, секретированные фагоцитами, а также обеспечивают корректную степень активации калликреин-кининовой системы и системы свертывания крови.
Гаптоглобин обеспечивает эвакуацию уцелевшего гемоглобина из очага воспаления.
Фибриноген при экссудации в периваскулярное пространство образует фибриновые сгустки, составляющие преграду для быстрого распространения воспалительного процесса, а также выполняет функцию опсонина.
С-реактивный белок (рис. 3) является своеобразным прототипом антитела и имеет высокую тропность к фосфорилхолину, лецитину и подобным им молекулам, которые широко представлены среди поверхностных структур микроорганизмов. Такие же молекулы находятся и на собственных клетках, однако они надежно экранированы от распознавания. Связавшись с указанной молекулой, С-реактивный белок может выступать в роли опсонина, облегчая распознавание инфекционного агента фагоцитами, или активировать систему комплемента по классическому пути. Дело в том, что данный фактор способен связывать Clq-компонент комплемента с последующим вовлечением всего каскада и формированием мембранатакующих комплексов.
Известно, что содержание СРБ резко возрастает при аутоиммунной патологии (в частности, при системных заболеваниях соединительной ткани). Бытует ошибочное мнение, что СРБ способствует аутоагрессии, хотя в действительности он призван ограничивать ее. Установлено, что С-реактивный протеин совершает опсонизацию и обуславливает дальнейшее разрушение экстраклеточной ДНК и клеточного детрита, которые могут стать причиной аутоиммунной атаки (scavengerfunction). Кроме этого, СРБ осуществляет экранирование наиболее распространенных аутоантигенных детерминант соединительной ткани (фибронектин, ламинин, поликатионные поверхности коллагена, липопротеины низкой и очень низкой плотности). Связываясь с этими лигандами, СРБ выполняет роль своеобразного пластыря, прикрывающего аутоантигены от распознавания и презентации, или же обеспечивает их дальнейшее разрушение, что приводит к утрате антигенных свойств. Материал с сайта https://wiki-med.com
Маннозосвязывающий лектин
Маннозосвязывающий протеин (МСП) является лектином и взаимодействует с остатками маннозы на поверхности клеточных стенок бактерий, опсонизируя их для фагоцитоза моноцитами (макрофаги как более зрелые клетки имеют мембранные маннозосвязывающие рецепторы). Данный протеин работает вместе с так называемыми лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2. Присоединение этого фактора к микробным лигандам активирует протеазы, которые расщепляют С2- и С4-компоненты комплемента. Продукты расщепления — фрагменты С2а и С4Ь — формируют СЗ-конвертазу, которая инициирует дальнейший молекулярный каскад комплемента. Таким образом, комплекс маннозосвязывающего протеина и его лектин-ассоциированных протеаз является аналогом Cl-компонента комплемента. Но при этом активация комплемента происходит без участия иммунных комплексов, а значит, начинается сразу же после поступления инфекционного агента в организм.
В последнее время установлена важная роль МСП в аутоиммунных реакциях. Низкая экспрессия этого белка может рассматриваться как фактор риска СКВ, что связано с нарушением клиренса иммунных комплексов, которые образуются при любой инфекции. С другой стороны, МСП играет ведущую роль в аутоагрессии при ревматоидном артрите (РА). Известно, что одной из причин иммунных расстройств при РА является синтез дефектного IgG, который не содержит остатка галактозы. Это приводит к оголению N-ацетил глюкозаминовых групп, которые распознаются МСП как чужеродные, что вызывает активацию комплемента и аутоповреждение.
На этой странице материал по темам:
белки+остррй+фазы
белки острой фазы воспаления патофизиология
гуморальные факторы системы врожденного иммунитета
фермент воспаления появляющийся до с реактивного белка
анализ белки острой фазы
Источник
Некоторые гуморальные реакции врожденного иммунитета по своему назначению аналогичны реакциям адаптивного иммунитета и могут рассматриваться как их эволюционные предшественники. Такие реакции врожденного иммунитета имеют преимущество перед адаптивным иммунитетом в быстроте развития, однако недостаток их заключается в отсутствии специфичности в отношении антигенов. Пару сходных по результатам реакций врожденного и адаптивного иммунитета мы рассмотрели выше в разделе, посвященном комплементу (альтернативная и классическая активация комплемента). Другой пример будет рассмотрен в данном разделе: белки острой фазы в ускоренном и упрощенном варианте воспроизводят некоторые эффекты антител.
Белки (реактанты) острой фазы представляют группу протеинов, секре- тируемых гепатоцитами. При воспалении продукция белков острой фазы изменяется. При усилении синтеза белки называют положительными, а при понижении синтеза — отрицательными реактантнами острой фазы воспаления. Перечень белков острой фазы, относящихся к этим двум группам, представлен в табл. 2.25. Динамика и выраженность изменений сывороточной концентрации различных белков острой фазы при развитии воспаления неодинакова: концентарция С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р возрастает очень сильно (в десятки тысяч раз) — быстро и кратковременно (практически нормализуется к концу 1-й недели); уровни гаптоглобина и фибриногена возрастают слабее (в сотни раз) соответственно на 2-й и 3-й неделях воспалительной реакции. В данной главе будут рассмотрены только положительные реактанты, участвующие в иммунных процессах.
Таблица 2.25. Положительные и отрицательные реактанты острой фазы у человека
| Группа белков | Положительные реактанты острой фазы | Отрицательные реактанты острой фазы |
| Пентраксины | С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, пентраксин 3 | Нет |
| Транспортные белки | Маннозасвязывающий белок, гаптогло- бин, гемопексин, церулоплазмин, орозо- мукоид, преальбумин, липокалины | Трансферрин, ретинолсвязывающий белок |
Окончание табл. 2.25
| Группа белков | Положительные реактанты острой фазы | Отрицательные реактанты острой фазы |
| Протеазы | Трипсиноген, эластаза, катепсины, гранзимы, триптазы, химазы, металлопротеиназы | Нет |
| Ингибиторы протеаз | а2-макроглобулин, агантитрипсин, агантихимотрипсин | Нет |
| Компоненты комплемента | Cl-ингибитор, компоненты С2, С3, С4, фактор В | Пропердин |
| Факторы свертывания крови | Фибриноген, протромбин, фактор VIII, плазминоген | Фактор XII |
| Прочие белки | Ангиотензиноген, фибронектин, про- кальцитонин, тенасцин С, ЛПС-связы- вающий белок | Альбумин, липопротеиды низкой и очень низкой плотности |
Согласно выполняемым функциям выделяют несколько групп белков острой фазы. К транспортным белкам относят преальбумин, альбумин, орозомукоид, липокалины, гаптоглобин, трансферрин, маннозасвязываю- щий и ретинолсвязывающий белки и т.д. Они играют роль переносчиков метаболитов, ионов металлов, физиологически активных факторов. Роль факторов этой группы существенно возрастает и качественно изменяется при воспалении. Другую группу образуют протеазы (трипсиноген, эластаза, катепсины, гранзимы, триптазы, химазы, металлопротеиназы), активация которых необходима для формирования многих медиаторов воспаления, а также для осуществления эффекторных функций, в частности киллерной. Активация протеаз (трипсина, химотрипсина, эластазы, металлопротеиназ) уравновешивается накоплением их ингибиторов. а2-Макроглобулин участвует в подавлении активности протеаз разных групп. Помимо перечисленных, к белкам острой фазы относят факторы коагуляции и фибринолиза, а также белки межклеточного матрикса (например, коллагены, эластины, фибронектин) и даже белки системы комплемента.
Пентраксины
Наиболее полно проявляют свойства реактантов острой фазы белки семейства пентраксинов: в первые 2—3 сут развития воспаления их концентрация в крови повышается на 4 порядка.
Основа для выделения этого семейства белков — структурные особенности модуля, являющегося их обязательной составной частью. Пентраксиновый модуль представляет кольцевидный гомопентамер. Он состоит из 5 нековалентно связанных одинаковых субъединиц (рис. 2.43). Субъединица образована 206 аминокислотными остатками и имеет молекулярную массу около 20—23 кДа. Структура субъединицы стабилизируется дисульфидной связью, придающей ей форму глобулы, в которой преобладают р-слоистые структуры (примерно 50%), соединенные а-спирализированными участками (12%). Сердцевину каждого мономера образуют 2 антипараллельных p-слоя. Такие структуры обозначают термином «желатиновый рулет» (jelly roll).
Рис. 2.43. Строение представителя семейства пентраксинов C-реактивного белка. Пять доменов объединены нековалентными связями в кольцевую структуру и формируют молекулу C-реактивного белка. Лигандсвязывающие сайты содержат по 2 иона кальция
Выделяют 2 группы пентраксинов — короткие и длинные (рис. 2.44). К коротким, содержащим только пентраксиновые домены, относят 2 ост- рофазых реактанта — С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р. К длинным пентраксинам относят белки, содержащие С-концевой пентрак- синовый домен и N-концевой домен (тоже пятичленный, но имеющий другую структуру). Наиболее изучен в этой группе белок РТХ3 (пентраксин 3).
С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р образуются и секрети- руются гепатоцитами. Основной индуктор их синтеза — IL-6. Белок PTX3 вырабатывают миелоидные (макрофаги, дендритные клетки), эпителиальные клетки и фибробласты в ответ на стимуляцию через TLR, а также под действием провоспалительных цитокинов (например, IL-1p, TNFa). Концентрация пентраксинов в сыворотке резко возрастает при воспалении: С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р — с 1 мкг/мл до 1—2 мг/мл (т.е. в 1000 раз), РТХ3 — с 25 до 200—800 нг/мл. Пик концентрации достигается через 6—8 ч после индукции воспаления.
Для пентраксинов характерна способность связываться с самыми разнообразными молекулами. С-реактивный белок был впервые идентифи-
Рис. 2.44. Происхождение и функции пентраксинов: ДК — дендритные клетки; ЭК — эндотелиальные клетки; PAMP — патогенассоциированные молекулярные паттерны («образы патогенности»)
цирован благодаря его способности связывать полисахарид С (Streptococcus pneumoniae), что и определило его название. Пентраксины взаимодействуют и с множеством других молекул: C1q, бактериальными полисахаридами, фосфорилхолином, гистонами, ДНК, полиэлектролитами, цитокинами, белками межклеточного матрикса, сывороточными липопротеинами, компонентами комплемента, друг с другом, а также с ионами Са2+ и других металлов. Для всех рассматриваемых пентраксинов существуют высокоаффинные рецепторы на миелоидных, лимфоидных, эпителиальных и других клетках. Кроме того, эта группа белков острой фазы обладает достаточно высоким сродством к таким рецепторам, как FcyRI и FcyRII.
Многочисленность молекул, с которыми взаимодействуют пентраксины, определяет широкое разнообразие их функций. Распознавание и связывание пентраксинами PAMP дает основание рассматривать их как вариант растворимых патогенраспознающих рецепторов (см. раздел 2.2). К наиболее важным функциям пентраксинов относят их участие в реакциях врожденного иммунитета в качестве факторов, запускающих активацию комплемента через C1q и участвующих в опсонизации микроорганизмов. Комплемент- активирующая и опсонизирующая способность пентраксинов делает их своеобразными «протоантителами», частично выполняющими функции антител на начальном этапе иммунного ответа, когда истинные адаптивные антитела еще не успели выработаться. Роль пентраксинов во врожденном иммунитете заключается также в активации нейтрофилов и моноцитов/ макрофагов, регуляции синтеза цитокинов и проявлении хемотаксической активности по отношению к нейтрофилам.
Помимо участия в реакциях врожденного иммунитета пентраксины регулируют функции межклеточного матрикса при воспалении, контроле апоптоза и элиминации апоптотических клеток.
Источник