Функции макрофагов в очаге воспаления
Основная роль в развитии и поддержании хронического воспаления принадлежит системе фагоцитирующих макрофагов (это понятие заменило широко применявшийся ранее, но по существу недостаточно обоснованный термин «ретикулоэндотелиальная система»). Основная клетка этой системы—макрофаг, развившийся из моноцита крови. Моноциты, происходящие из стволовой клетки костного мозга, поступают вначале в периферическую кровь, а из нее в ткани, где под влиянием различных местных стимулов превращаются в макрофаги.
Последние имеют чрезвычайно большое значение в осуществлении адаптивных реакций организма — иммунных, воспалительных и репаративных. Участию в подобных реакциях способствуют такие биологические свойства макрофагов, как способность мигрировать в очаги воспаления, возможность быстрого и стойкого увеличения продукции клеток костным мозгом, активный фагоцитоз чужеродного материала с быстрым расщеплением последнего, активация под действием чужеродных стимулов, секреция ряда биологически активных веществ, способность «обрабатывать» проникший в организм антиген с последующей индукцией иммунного процесса.
Принципиально важно также, что макрофаги являются долгоживущими клетками, способными длительно функционировать в воспаленных тканях. Существенно, что они способны пролиферировать в очагах воспаления; при этом возможна трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки.
Не обладая иммунологической специфичностью (как Т- и В-лимфоциты), макрофаг действует в качестве неспецифической вспомогательной клетки, обладающей уникальной способностью не только захватывать антиген, но и обрабатывать его так, что последующее распознавание этого антигена лимфоцитами значительно облегчается. Этот этап особенно необходим для активации Т-лимфоцитов (для развития иммунных реакций замедленного типа и для продукции антител к тимусзависимым антигенам).
Кроме участия в иммунных реакциях за счет предварительной обработки антигена и его последующего «представления» лимфоцитам, макрофаги осуществляют защитные функции и более непосредственно, уничтожая некоторые микроорганизмы, грибы и клетки опухолей.
Таким образом, при ревматических заболеваниях в клеточных реакциях иммунного воспаления участвуют не только специфически иммунизированные лимфоциты, но и не имеющие иммунологической специфичности моноциты и макрофаги.
Эти клетки привлекаются моноцитарными хемотаксическими веществами, вырабатываемыми в очагах воспаления. К ним относятся С5а, частично денатурированные белки, калликреин, активатор плазминогена, основные белки из лизосом нейтрофилов Т-лимфоциты вырабатывают подобный фактор при контакте ее специфическим антигеном, В-лимфоциты — с иммунными комплексами.
Кроме того, лимфоциты продуцируют также факторы угнетающие миграцию макрофагов (т. е. фиксирующие их в очаге воспаления) и активирующие их функцию. В воспалительных очагах в отличие от нормальных условий наблюдаются митозы макрофагов и таким образом количество этих клеток нарастает также за счет местной пролиферации.
Значение макрофагов в поддержании воспалительного процесса определяется рассматриваемыми ниже противовоспалительными агентами, освобождаемыми из этих клеток.
1. Простагландины.
2. Лизосомные ферменты (в частности, при фагоцитозе комплексов антиген — антитело, причем клетка при их выделении не разрушается).
3. Нейтральные протеазы (активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза). В норме их количество ничтожно, но при чужеродной стимуляции (при фагоцитозе) продукция данных ферментов индуцируется и они выделяются в значительных количествах. Продукция нейтральных протеаз угнетается ингибиторами белкового синтеза, в том числе глюкокортикостероидами. Выработка активатора плазминогена и коллагеназы стимулируется также факторами, секретируемыми активированными лимфоцитами.
4. Фосфолипаза Аз, освобождающая из более сложных комплексов арахидоновую кислоту — основной предшественник простагландинов. Активность этого фермента тормозится глюкокортикостероидами.
5. Фактор, стимулирующий освобождение из костей как минеральных солей, так и органической основы костного матрикса. Этот фактор реализует свое влияние на костную ткань за счет прямого воздействия, не требуя присутствия остеокластов.
6. Ряд компонентов комплемента, которые активно синтезируются и выделяются макрофагами: С3, С4, С2 и, по-видимому, также С1 и фактор В, необходимый для альтернативного пути активирования комплемента. Синтез этих компонентов повышается при активировании макрофагов и тормозится ингибиторами белкового синтеза.
7. Интерлейкин-1, который является типичным представителем цитокинов — биологически активных веществ полипептидной природы, вырабатываемых клетками (прежде всего клетками иммунной системы). В зависимости от источников продукции этих веществ (лимфоциты или моноциты) нередко применяются термины «лимфокины» и «монокины». Название «интерлейкин» с соответствующим номером используется для обозначения конкретных цитокинов — особенно тех, которые опосредуют клеточное взаимодействие. Пока не вполне ясно, представляет ли интерлейкин-1, являющийся наиболее важным монокином, одно вещество или семейство полипептидов, обладающих очень близкими свойствами.
К этим свойствам относятся следующие:
- стимуляция В-клеток, ускоряющих их трансформацию в плазматические клетки;
- стимуляция активности фибробластов и синовиоцитов с повышенной выработкой ими простагландинов и коллагеназы;
- пирогенное влияние, реализующееся в развитии лихорадки;
- активирование синтеза в печени острофазовых белков, в частности сывороточного предшественника амилоида (этот эффект, возможно, является опосредованным — благодаря стимуляции выработки интерлейкина-6).
Среди системных эффектов интерлейкина-1, помимо лихорадки, могут быть отмечены также нейтрофилез и протеолиз скелетных мышц.
8. Интерлейкин-6, который также активирует В-клетки, стимулирует гепатоциты к выработке острофазовых белков и обладает свойствами b-интерферона.
9. Колониестимулирующие факторы, способствующие образованию в костном мозге гранулоцитов и моноцитов.
10. Фактор некроза опухолей (ФНО), который не только действительно способен вызывать некроз опухолей, но и играет заметную роль в развитии воспаления. Этот полипептид, состоящий из 157 аминокислот, в раннюю фазу воспалительной реакции способствует прилипанию нейтрофилов к эндотелию и способствует тем самым их проникновению в очаг воспаления. Он служит также мощным сигналом к выработке токсичных кислородных радикалов и является стимулятором В-клеток, фибробластов и эндотелия (2 последних типа клеток при этом вырабатывают колониестимулирующие факторы).
Клинически важно, что ФНО, так же как интерлейкин-1 и интерферон, подавляют активность липопротеинлипазы, которая обеспечивает отложение жира в организме. Именно поэтому при воспалительных заболеваниях часто отмечается выраженное похудание, не соответствующее калорийному питанию и сохранившемуся аппетиту. Отсюда второе название ФНО — кахектин.
Активация макрофагов, проявляющаяся увеличением их размера, большим содержанием ферментов, нарастанием способстности к фагоцитозу и уничтожению микробов и опухолевых клеток, может быть и неспецифичной: за счет стимуляции иными (не относящимися к имеющемуся патологическому процессу) микроорганизмами, минеральным маслом, лимфокинами, продуцируемыми Т-лимфоцитами, в меньшей степени — В-лимфоцитами.
Макрофаги активно участвуют в резорбции кости и хряща. При электронномикроскопическом исследовании на границе паннуса и суставного хряща обнаружены макрофаги, тесно связанные с частичками переваренных коллагеновьгх волокон. То же явление отмечено и при контакте макрофагов с резорбируемой костью.
Таким образом, макрофаги играют важную роль в развитии воспалительного процесса, его поддержании и хронизации и уже априорно могут рассматриваться как одна из главных «мишеней» антиревматической терапии.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Ген, локализованный в макрофагах, кодирует продукцию так называемого наряду с прочими эффектамиa с молекулярной массой 17 кД. ФНО-aФНО- тормозит синтез и депонирование жира, в связи с чем получил название , илиbка-хексина. Ген лимфоцитов кодирует образование ФНО- лимфотоксина, имеющего ММ 25 кД. ФНО способствует развитию лихорадочной реакции, усиливает основные функции лейкоцитов, стимулирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробластов, глад-ких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. Действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6, повышает функ-циональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что ведет к элиминации ви-руса. ФНО способствует цитолизу злокачественных клеток.
В отличие от ИЛ-1, ФНО обладают ярко выраженной способностью вы-зывать геморрагический некроз опухоли (Маянский Д.Н., 1994). Туморнек-ротизирующий эффект обусловлен, по-видимому, усилением экспрессии эн-дотелиальных адгезивных белков под влиянием ФНО, адгезией лейкоцитов, тромбоцитов к сосудистой стенке, развитием явлений тромбоза, эмболии, на-рушением трофики, васкуляризации и оксигенации опухоли. Лимфокины — это биологически активные вещества, которые продуцируются сенсибилизи-рованными лимфоцитами при специфической антигенной стимуляции. Сле-дует отметить, что часть цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.) может продуцироваться лимфоцитами, а также клетками моноцитарно-макрофагальной системы. В связи с этим они могут быть отнесены как к группе лимфокинов, так и к группе монокинов.
6. Заключение
В заключении хотелось бы отметить особую роль моноцитов/макрофагов в очаге воспаления.
Моноциты, эмигрировавшие в ткани, превращаются в тканевые макрофаги. В зоне воспаления происходит накопление макрофагов за счет эмиграции моноцитов из кровеносного русла, а также за счет мобилизации тканевых макрофагов. Макрофаги обеспечивают фагоцитоз не только инфекционных возбудителей воспалительного процесса, но и клеточный детрит, тем самым очищая зону альтерации и подготавливая ее к последующей регенерации и репарации. Мононуклеарные фагоциты участвуют в обеспечении неспецифической защиты организма посредством фагоцитоза, секреции гуморальных факторов, таких как лизоцим, a-интерферон, ФНО, компоненты комплемента. В очаге воспаления макрофаги приобретают более выраженные антимикробные свойства благодаря фагоцитозу антимикробных компонентов, продуцируемых нейтрофилами (миелопероксидазы и катионных белков). Таким образом, макрофаги приобретают способность галоидировать белки. Микробицидная функция макрофагов реализуется через продукты «респираторного взрыва», секреции монокинов, лизосомальных ферментов. Окислительные реакции сопровождаются накоплением в очаге воспаления высокотоксичных продуктов ПОЛ, вызывающим дальнейшую деструкцию клеток, сосудов и элементов соединительной ткани.
При наличии этиологического агента в виде бактериального возбудителя моноциты/макрофаги являются антигенпрезентирующими клетками, обеспечивающими запуск иммунного ответа организма. В процессе представления антигена активированные макрофаги секретируют и освобождают такие цитокины, как ФНО, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15), компоненты комплемента, хемотаксические факторы [44]. Выделение зрелых форм интерлейкинов из клеток начинается уже через 2 часа после антигенной стимуляции и продолжается в течение 24-48 часов. Моноциты/макрофаги в зоне воспаления являются источником лизосомальных протеаз — коллагеназы, эластазы, ангиотензин конвертазы, активатора плазминогена; адгезивных веществ — фибронектина, тромбоспондина, протеогликанов; факторов роста — колониестимулирующих факторов, фактора роста фибробластов; эндогенных пирогенов.
Под действием пусковых медиаторов макрофагов в очаге воспаления происходит активация различных типов лейкоцитов, клеток соединительной ткани, эндотелия сосудов, паренхиматозных клеток, что приводит к синтезу и секреции биологически активных соединений, оказывающих повреждающие, защитные и системные эффекты.
Интенсивная эмиграция лимфоцитов в зону воспаления в большинстве случаев осуществляется после эмиграции нейтрофилов и моноцитов. Стимулированные лимфоциты выделяют биологически активные вещества — лимфокины, обеспечивающие развитие иммунного ответа, аллергических реакций, процессов пролиферации и репарации.
Все лейкоциты в зоне воспаления довольно быстро подвергаются жировой дегенерации, превращаются в гнойные тельца и удаляются вместе с гноем. В очаге воспаления возможны два пути гибели лейкоцитов.
Первый — грубое повреждение мембраны, нарушение целостности клетки и ее некроз, что возможно в очаге первичной и вторичной альтерации под влиянием самого повреждающего агента и различных цитотоксических медиаторов воспаления.
Второй — более мягкий, запрограммированный путь клеточной гибели, или апоптоз. При апоптозе наблюдаются уменьшение ядра лейкоцита, конденсация ядерного хроматина, фрагментация ДНК, подавление транскрипции, снижение синтеза рибосомной РНК и белков. Стареющие нейтрофилы теряют способность секретировать лизосомальные ферменты, и это исключает дальнейшее повреждение ткани. Макрофаги активно фагоцитируют апоптозные нейтрофилы. Поглощение апоптозных нейтрофилов обеспечивается взаимодействием тромбоспондина, секретируемого макрофагом и рецепторами нейтрофила. Путем апоптоза могут удаляться из очага воспаления не только нейтрофилы, но и эозинофилы и лимфоциты.
Как видно, моноциты являются дирижерами клеточного ансамбля воспаления, играют важнейшую роль в удалении микроорганизмов и очищении очага, но в конце их неизбежно ждёт смерть за правое дело.
7. Список литературы
1.Журнал «Цитокины и воспаление». 2007. Т. 6, № 3. С. 44-48
2.https://www.rae.ru/monographs/28-724
3. Абелев Г.И. «Воспаление»
4.Зайко Н.Н., Быць Ю.В. Патологическая физиология. – Киев “Логос”, 1996. – 647 с.
5.Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология. Изд-во Томского Университета. – Томск, 1994. – 464
6.Зайко Н.Н. Патологическая физиология. – Элиста АОЗГ “Эссен”, 1994.
7.Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Курс лекций. – М.: медицина, 1995. – 745 с.
8. Серов В.В., пауков В.С. Воспаление. М., медицина, 1995. – 640 с.
9. Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы. – С.-П., 1996. – 278 с.
Государственное образовательное учреждение высшегопрофессионального образования Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет
имени академика И.П.Павлова
Кафедра патологической физиологии
РЕФЕРАТ
на тему:
«Роль лейкоцитов в патофизиологии воспаления»
Выполнила: студентка 318 группы
лечебного факультета
Умёнушкина Е.А..
Научный руководитель:
Евстигнеев А.С.
Санкт-Петербург
2010
Источник