Фосфолипаза а2 при воспалении
Воспаление — реакция организма на повреждение или инфекцию, направленная на уничтожение инфекционного агента и восстановление повреждённых тканей. Продукция медиаторов воспаления — эйкозаноидов, гистамина, кини-нов (пептидных гормонов местного действия) — активируется каскадами реакций, запускающимися при внедрении инфекционных агентов или повреждении тканей. Фактором, лимитирующим скорость синтеза эйкозаноидов, служит освобождение жирной кислоты под действием
фосфолипазы А2. Фосфолипаза А2связана с мембранами клеток и активируется многими факторами: гистамином, кининами, механическим воздействием на клетку, контактом комплекса антиген-антитело с поверхностью клетки. Активация фосфолипазы А2 приводит к увеличению синтеза эйкозаноидов.
Многие эйкозаноиды выполняют функцию медиаторов воспаления и действуют на всех этапах воспаления. В результате увеличивается проницаемость капилляров, транссудат и лейкоциты проходят через сосудистую стенку. Лейкотриен В4 и липоксин А4 являются мощными факторами хемотаксиса; взаимодействуя с рецепторами, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и секрецию ими лизосомальных ферментов и фагоцитоз чужеродных частиц.
Симптомы воспаления — покраснение, жар, отёк и боль. Покраснение и жар вызываются факторами, увеличивающими приток крови к
месту повреждения. Отёк — результат увеличения притока жидкости из капилляров и движения клеток белой крови в область воспаления. Боль вызывается химическими компонентами (продуктами распада тканей, протонами) и сдавлением нервных окончаний. В развитии этих признаков воспаления участвуют разные типы эйкозаноидов (табл. 8-8).
Роль эйкозаноидов в тромбообразовании
Свёртывание крови можно рассматривать как процесс, который поддерживается в состоянии равновесия противодействующими системами: свёртывания и противосвёртывания. В условиях патологии или при действии фармакологических средств это равновесие может смещаться в ту или другую сторону. В норме клетки эндотелия сосудов продуцируют простациклин I2, который препятствует агрегации тромбоцитов и сужению сосудов (рис. 8-51). При разрушении клеток эндотелия (например, в результате образова-
Таблица 8-8. Характеристика биологического действия основных типов эйкозаноидов
ния атеросклеротической бляшки) синтез PGI2 снижается. Тромбоциты контактируют с повреждённой стенкой сосуда, в результате чего активируется фосфолипаза А2. Это приводит к увеличению секреции ТХ стимулирующего агрегацию тромбоцитов и образование тромба в области повреждения сосуда (рис. 8-52), что часто приводит к развитию инфаркта.
При изучении факторов риска инфаркта миокарда было показано, что люди, потребляющие большое количество рыбьего жира, значительно меньше подвержены этому заболеванию, так как у них реже образуются тромбы в сосудах сердца. Оказалось, что на семейства эйкозаноидов, синтезируемых в организме, влияет состав жирных кислот пищи (см. выше табл. 8-3). Если с пищей поступает больше эйкозапентаеновой кислоты (20:5, ω-3), в большом количестве содержащейся в рыбьем жире, то эта кислота включается преимущественно в фосфолипиды мембран (вместо арахидоновой) и после действия фосфолипазы А2 служит основным субстратом для синтеза эйкозаноидов. Это имеет существенное влияние на свёртывание крови.
При обычной диете с преобладанием арахидо-новой кислоты (20:4, ω-6) над эйкозапентаено-вой действие ТХ А2 уравновешено действием PG I2 (рис. 8-53) и другими простагландинами. В случае диеты с преобладанием ω-3 кислот в клетках эндотелия образуются более сильные ингибиторы тромбообразования (PG I3, PG E3, PG D3), что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.
Источник
Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А 2 (Лп-ФЛА2), также известная как ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов, является ферментом Фосфолипазы А2, которая у человека кодирует ген PLA2G7.
Функции[править | править код]
В крови он путешествует в основном в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Менее 20 % связано с липопротеинами высокой плотности ЛПВП. Этот фермент вырабатывается при воспалительных реакциях в клетках и гидролизует окисленные фосфолипиды в ЛПНП.
Лп-ФЛА 2 активирует ацетилгидролазы (EC 3.1.1.47) фактора активации тромбоцитов (ФАТ), выделяется фермент, который катализирует деградацию СУП в неактивные продукты гидролиза ацетилгруппы в положении Sn-2, производство биологически неактивных продуктов лизо-СУП и ацетата. [4]
Клиническое значение[править | править код]
Лп-ФЛА 2 участвует в развитии атеросклероза . [3] В человеческих атеросклеротических бляшках 2 основных источника Лп-ФЛА2 могут быть определены, в том числе те, которые находятся в интиме и связаны с ЛПВП, и то, что синтезируется заново бляшкой в воспалительных клетках (макрофаги , Т-клетки, тучные клетки).
Он используется в качестве маркера для сердечных заболеваний. [5]
Мета-анализ с участием в общей сложности 79 036 участников в 32 проспективных исследований показали, что содержание ЛП-ФЛА2 положительно коррелирует с повышенным риском развития ишемической болезни сердца и инсульта . [6]
В сочетании с высокодифференцированным с-реактивным белком (hsСРБ) указывает на повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца), ишемического инсульта. [7]
Ссылки[править | править код]
- Tjoelker LW, Уайлдером C, C Эберхардт, Stafforini DM, Dietsch G, B Шимпф, Хупер S, Ле Чонг H, Cousens LS, Циммерман Г. А. (апрель 1995 года). «Противовоспалительные свойства тромбоцитов, фактор активации acetylhydrolase» Nature 374 (6522). 549-53. DOI : 10.1038/374549a0 . PMID 7700381 .
- Тью Д. Г., Southan C, Райс SQ, Лоуренс депутат, Li H, Бойд HF, Мура К Gloger И. С., Макфи CH (апрель 1996 года). «Очистка, свойства, последовательности и клонирование липопротеидов связанных, серин-зависимой фосфолипазы участвуют в окислительной модификации липопротеинов низкой плотности». Arterioscler. Thromb. Vasc. . Biol 16 (4): 591-9. DOI : 10.1161/01.ATV.16.4.591 . PMID 8624782 .
- Б Залевский, Макфи C (май 2005). «Роль липопротеинов связанных фосфолипазы А2 при атеросклерозе: биологии, эпидемиологии, а также возможные терапевтические цели». Arterioscler. Thromb. Vasc. . Biol 25 (5): 923-31. DOI : 10.1161/01.ATV.0000160551.21962.a7 . PMID 15731492 .
- «Entrez Джин: PLA2G7 фосфолипазы А2, группа VII (тромбоцитарный фактор активации acetylhydrolase, плазма)» .
- Mohler ER, Ballantyne CM, Davidson MH, Hanefeld M, Ruilope Л. Джонсон JL, Залевский (апрель 2008). «Эффект darapladib на плазменных липопротеинов, связанных фосфолипазы А2 деятельность и сердечно-сосудистых биомаркеров у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца или риска ишемической болезни сердца эквивалентны: результаты многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемое исследование». J. Am. Сб. . Cardiol 51 (17): 1632-41. DOI : 10.1016/j.jacc.2007.11.079 . PMID 18436114 .
- Lp-PLA 2 Исследования сотрудничества (2010 год). «Липопротеинов, связанных фосфолипазы А2 и риск развития ишемической болезни, инсульта и смертности: совместный анализ 32 проспективных исследований». The Lancet 375 (9725). 1536—1544 DOI : 10.1016/S0140-6736 (10) 60319-4 . Положите резюме — BBC News.
- https://www.medmir.com/content/view/737/65/; https://diakonlab.ru/files/Docs/SciArticles/hsCRPLp.pdf
Источник
- Авторы
- Резюме
- Файлы
- Ключевые слова
- Литература
Ишутина Н.А.
1
1 ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения РАМН
В работе изучено состояние процессов перекисного окисления липидов и содержание фосфолипазы А2 в периферической крови беременных III триместра с обострением герпес-вирусной инфекции в зависимости от титра антител IgG к вирусу простого герпеса 1 типа. Установлено, что обострение герпес-вирусной инфекции в период гестации способствует активации процессов перекисного окисления липидов, регистрируемого по содержанию ТБК-активных продуктов (малонового диальдегида), повышению содержания фосфолипазы А2, наиболее выраженное при титре антител IgG к ВПГ-1 1:12800 и является причиной деструктивных процессов в составе липидов эритроцитов.
беременность
герпес-вирусная инфекция
фосфолипаза А2
перекисное окисление липидов
1. Братусь В.В., Талаева Т.В. Воспаление и проатерогенные нарушения обмена липопротеинов: взаимосвязь и причинно-следственная зависимость (обзор литературы) // Украинский ревматологический журнал. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 13–22.
2. Владимиров Ю.А, Арчаков Р.М. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. – М.: Наука, 1972. – 252 с.
3. Гаврилов В.Г., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопросы медицинской химии. – 1987. – № 1. – С. 118–121.
4. Дорофиенко Н.Н., Ишутина Н.А. Изменения липидного спектра сыворотки крови у женщин во время беременности при поражении организма герпес-вирусной инфекцией // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2008. – Вып. 28. – С. 25–28.
5. Дурасова Н.А. Беременность и герпес-вирусная инфекция // Справочник фельдшера и акушерки. – 2010. – № 8. – С. 24–29.
6. Фетоплацентарная система при герпесной инфекции / М.Т. Луценко, И.А. Довжикова, А.С. Соловьева [и др.]. – Благовещенск, 2003. – 200 с.
7. Изменения липидного обмена у беременных с гестозом / О.В. Поршина, А.Н. Кильдюшов, Л.В. Ледяйкина [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. – 2009. – Т. 16, № 1. – С. 103–105.
8. Влияние липидов ЛПНП на активность секреторной фосфолипазы А2 группы IIА / Е.В. Самойлова, А.А. Пиркова, Н.В. Проказова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2010. – Т. 150, № 7. – С. 45–47.
9. Титов В.Н.Диагностическое значение определения содержания фосфолипазы А2 в липопротеинах плазмы крови и функциональные связи с С-реактивным белком // Клиническая лабораторная диагностика. – 2010. – № 8. – С. 3–16.
10. Анализ спектра фосфолипидов и активности фосфолипазы А2 тромбоцитов у беременных с поздним токсикозом, больных гипертонической болезнью / М.М. Шехтман, Ю.Г. Расуль-Заде, К.М. Хайдарова [и др.] // Акушерство и гинекология. – 1997. – № 4. – С. 15–17.
Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о возрастающем значении герпес-вирусных заболеваний в развитии акушерской патологии. Преимущественное значение отводится вирусу простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусу и их способности инфицировать плод [5]. Важную роль в патогенезе герпес-вирусной инфекции (ГВИ) играет интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [6]. ПОЛ, являясь одним из важных биологических процессов в организме, позволяет выявить возможный переход обратимых изменений в необратимые [7]. Дестабилизация биологических процессов при ГВИ происходит при накоплении в организме вторичных продуктов ПОЛ [4, 6], обладающих токсическим действием, основным из которых является малоновый диальдегид (МДА) , по содержанию данного метаболита в плазме судят о выраженности ПОЛ в организме, особенно при возникновении в нем деструктивных процессов, определяя, таким образом, степень выраженности патологических реакций [2].
Под действием конечных продуктов ПОЛ активируется фермент фосфолипаза А2, субстратом для которой являются фосфолипиды клеточных мембран, после гидролиза и отщепления от фосфолипидов свободных жирных кислот образуются медиаторы широкого спектра клеточных процессов провоспалительного характера. В итоге образование продуктов гидролиза фосфолипидов с участием фосфолипазы А2 способствует тканевому воспалению и нарушению гемостаза [1, 8].
В доступной литературе мы не нашли данных об исследовании фосфолипазы А2 у беременных с ГВИ. Поэтому цель исследования состояла в изучении активности фосфолипазы А2 в периферической крови беременных III триметра с обострением ГВИ в зависимости от активности процессов ПОЛ и титра антител IgG к ВПГ-1.
Материал и методы исследования
В основу работы положены клинико-лабораторные результаты исследований 60 беременных с обострением ГВИ в III триместре гестации. В зависимости от титра антител IgG к ВПГ-1 беременные были разделены на две группы. Первую группу составили 30 женщин с титром антител IgG к ВПГ-1 1:3200, вторую – с титром антител IgG к ВПГ-1 1:12800. В качестве группы контроля обследованы 30 практически здоровых беременных на том же сроке.
Активность секретируемой фосфолипазы А2 в периферической крови беременных определяли иммуноферментным методом анализа с помощью наборов реактивов фирмы «Cayman chemical» (США). Об интенсивности процессов ПОЛ судили по накоплению ТБК-активных продуктов (МДА), концентрацию которого определяли общепринятым методом с применением тиобарбитуровой кислоты по методу В.Б. Гаврилова и соавт. [3].
Титр антител к ВПГ-1 определяли по динамике антител IgG с помощью стандартных тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) на микропланшетном ридере «Stat-Fax 2100» (USA). Все исследования были проведены с учетом требований Хельсинской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденные Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 226. Все участники исследований подписывали протоколы добровольного информированного согласия.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью «Автоматизированной системы диспансеризации» (правообладатель ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН, 2005 г, версия 2.5). Проверку нормальности распределения проводили по критерию Колмагорова-Смирнова. Анализируемые в статье данные имели нормальное распределение. Поэтому проводился расчет средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (m). Проверку гипотезы о статистической значимости различных двух выборок проводили с помощью критерия t-Стьюдента и считали значимыми при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ полученных результатов исследования показал, что при обострении ГВИ в период гестации в периферической крови беременных с титром антител IgG к ВПГ-1 1:3200, отмечалась незначительная интенсификация ПОЛ, о чем свидетельствовало недостоверное увеличение содержания ТБК-активных продуктов (МДА), по сравнению с аналогичными показателями группы контроля (таблица).
Содержание продуктов ПОЛ и фосфолипазы А2 в периферической крови беременных с обострением герпес-вирусной инфекции (М ± m)
Группа | ТБК-активные продукты (МДА), мкмоль/л | Фосфолипаза А2, нг/мл |
Контроль Титр антител IgG к ВПГ-1 1:3200 1:12800 | 0,99 ± 0,06 1,13 ± 0,04 1,33 ± 0,03, p < 0,001 | 0,45 ± 0,08 0,53 ± 0,08 0,70 ± 0,06, p < 0,001 |
Примечание. p – уровень значимости различий между показателями с контрольной группой.
У беременных второй группы (титр антител IgG к ВПГ-1 1:12800) содержание ТБК-активных продуктов (МДА) в периферической крови превышало физиологический допустимый уровень на 34 % (p < 0,001), по сравнению с контролем (см. таблицу).
Следует отметить, что особое место среди ферментов, участвующих в липидном обмене занимает фосфолипаза А2. За счет роста активности данного фермента происходит снижение уровня ненасыщенных жирных кислот в условиях повышенного образования их из фосфолипидов. Исследование содержания фосфолипазы А2 в периферической крови беременных III триместра с обострением ГВИ показало, что при титре антител IgG к ВПГ-1 1:12800, на фоне увеличения содержания ТБК-активных продуктов (МДА) (см. таблицу) и снижения количества антиоксиданта α-токоферола [4], концентрация данного соединения увеличивалась на 56 %, по сравнению с контролем (см. таблицу). При титре антител IgG к ВПГ-1 1:3200 в периферической крови беременных статистически значимых изменений в содержании данного энзима установлено не было (табл.). Продукты гидролиза фосфолипидов фосфолипазой А2 (лизофосфатидилхолин и арахидоновая кислота) могут участвовать напрямую или опосредовано в синтезе значительного числа различных биологически активных веществ провоспалительного характера – простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов [10]. Лизофосфатидилхолин обладает свойствами хемоаттрактанта для циркулирующих моноцитов; он способен вызывать явления лизиса в плазматической мембране клеток эндотелия, инициируя их гибель по типу апоптоза [9]. Следовательно, повышение активности фосфолипазы А2 в периферической крови беременных с обострением ГВИ коррелировало с содержанием продуктов ПОЛ и может являться прогностическим фактором в оценке степени деструктивных изменений мембранного аппарата, в том числе эритроцитов.
Заключение
Обострение ГВИ в период гестации приводит к интенсификации процессов ПОЛ, увеличению активности провоспалительного фермента фосфолипазы А2, способствует гидролизу мембранных фосфолипидов с образованием токсических продуктов лизофосфатидилхолина и арахидоновой кислоты; является причиной нарушения структурно-функционального состояния эритроцитов периферической крови беременных. Выявленные изменения наиболее выражены при титре антител IgG к ВПГ-1 1:12800. Полученные результаты исследования позволяют предположить, что изменения, происходящие в составе липидов периферической крови и активности фосфолипазы А2 при ГВИ, могут служить критериями для целенаправленной корригирующей терапии беременных с обострением ГВИ.
Библиографическая ссылка
Ишутина Н.А. АКТИВНОСТЬ ФОСФОЛИПАЗЫ А2 И СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ // Успехи современного естествознания. – 2013. – № 2. – С. 12-14;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=31354 (дата обращения: 05.05.2020).
Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)
Источник
Фосфолипаза А 2
• Фосфолипазы A 2 — наиболее изученные представители фосфолипаз. Известны 3 группы фосфолипаз A 2: • 1) ферменты ядов змей, рептилий и насекомых, существующие в виде большого количества изоформ; • 2) ферменты поджелудочной железы млекопитающих, продуцирующиеся в организме в виде зимогенов (предшественников с большей молекулярной массой) и активирующиеся трипсином; • 3) внутриклеточные ферменты из крови и тканей животных, среди которых имеются как растворимые, так и мембраносвязанные.
• В молекуле фосфолипидов фосфолипаза пчелиного яда отщепляет жирную кислоту со второго места в молекуле и поэтому ее называют фосфолипазой А 2.
В зависимости от молекулярной массы, клеточной локализации и присутствия ионов Са 2+ различают • цитозольные ФЛА 2 • секреторные • Са-независимые ФЛА 2 или ФЛА 2 внешней мембраны
Цитозольные ФЛА 2: • Внутриклеточные фосфолипазы, относятся к кальций-зависимым ферментам. Эти фосфолипазы в основном участвуют в клеточных сигнальных путях, таких как воспалительная реакция. Под действием ФЛА 2 в клетке может образовываться арахидоновая кислота, предшественник эйкозаноидов, таких активных сигнальных молекул как лейкотриены и простагландины.
ФЛА 2 внешней мембраны: • Грам-отрицательные бактерии содержат на внешней мембране ФЛА 2 с широким спектром специфичности. В кишечной палочке (Escherichia coli) этот фермент участвует в выбросе токсина бактериоцина из клетки за счёт повышенной проницаемости мембраны при увеличении уровня лизофосфолипидов и жирных кислот в мембране.
Секретируемые ФЛА 2: • Экстраклеточные формы фосфолипаз были выделены из различных ядов змей, пчёл и ос. Они также находятся во всех тканях млекопитающих и в бактериях. Активность этих фосфолипаз требует наличия кальция. • Фосфолипаза А 2 пчелиного яда во внеклеточном пространстве вблизи липидного бислоя. Полярные группы фосфолипидов находятся между жёлтой и красной плоскостями. Неполярные ацильные цепи — между красной и чёрной плоскостями.
Может, кому надо будет
Биологическая роль ФЛА 2 На сегодняшний день установлено, что фосфолипазы А 2 играют значительную роль в развитии воспалительного процесса.
• Вклад фермента заключается в запуске синтеза липидных регуляторов этой реакции — одной из групп так называемых химических медиаторов воспаления. Они образуются, активируются или мобилизуются в воспалительном очаге и их соотношением определяется характер течения патологического процесса. Медиаторы воспаления липидной природы представлены жирными кислотами и их производными (простагландинами, лейкотриенами, тромбоксанами), а также фосфолипидным фактором активации тромбоцитов (ФАТ). Полагают, что в воспалительном процессе участвуют внутриклеточные цитозольные ФЛА 2, высвобождающие полиеновые кислоты из sn-2 -положения глицеринового остатка мембранных фосфолипидов. Полиеновые жирные кислоты, включая и арахидоновую, обладают собственной биологической активностью, в т. ч. усиливают сосудистую проницаемость, вызывают агрегацию тромбоцитов, оказывают вазоактивное действие.
• Другие продукты фосфолипазной реакции гидролиза — лизофосфолипиды, обладающие ярко выраженной цитотоксичностью и детергентными свойствами. Эти соединения обнаруживают при таких заболеваниях, как холецистит, инфаркт миокарда, катаракта, псориаз и др.
• Важное значение, которое имеет мембраносвязанная ФЛА 2 в клеточной регуляции, а также ее повышенный уровень при ряде патологических процессов, приводят к необходимости регулирования активности этого фермента. Поэтому поиск новых классов липидных ингибиторов и разработка удобных методов их синтеза представляют в настоящее время практический интерес.
Действие фермента • ФЛ А 2 – гидролаза эфирных связей • Активируется трипсином (частичный протеолиз) • Проявляет наибольшую активность в панкреатическом и кишечном соке • Внеклеточная форма находится в ядах змей и пчел
Переваривание фосфолипидов
Активация фермента
Основные этапы • Связывание гормона с рецептором; изменение конформации и увеличение сродства к G-белку • Снижение сродства α-протомера к ГДФ и увеличение к ГТФ; ГДФ->ГТФ • Диссоциация комплекса G-белка; αсубъединица (+ГТФ) приобретает сродство к фосфолипазе С и движется к ней • Взаимодействие с фосфолипазой С, ее активация (белок-активатор)
Основные этапы • Фосфолипаза С катализирует реакцию ФИФ 2 –> ДАГ+ИФ 3 • ИФ 3 связывается с Са-каналом ЭР, изменяет его конформацию, открывая его; выход Са 2+ из ЭР • 4(Са 2+)+кальмодулин->активный кальмодулин
Источник