Фагоцитоз в очаге воспаления осуществляют

Фагоцитоз – активный захват и поглощение живых клеток или каких-либо небольших частиц одноклеточными организмами либо особыми клетками – фагоцитами. Фагоцитоз – одна из защитных реакций организма, главным образом при воспалении. Открыт И.И.Мечниковым в 1882 году.

При значительной вирулентности микроба и при достаточной инфекционной дозе кожные и слизистые барьеры могут оказаться совершенно недостаточными, и микроб проникает в кожу, слизистые оболочки либо в подкожный или в подслизистый слой. В значительном числе случаев при этом развивается воспалительный процесс. Изучение роли этого процесса в защите организма от микробов связано с именем И.И. Мечникова.

Мечников изучал функции зародышевых листков, в частности среднего зародышевого листка – мезодермы у эмбрионов беспозвоночных животных; вводя в организм губки какое-либо постороннее тело (стеклянный капилляр), он наблюдал, что оно окружалось подвижными амебовидными клетками мезодермы, способными заглатывать различные инертные частицы. Аналогичный процесс – устремление лейкоцитов, окружение и поглощение ими инородного тела, вызывающего воспалительный процесс – наблюдался и у других видов животных, как имеющих кровеносную систему, так и лишённых её. Этот процесс поглощения клетками микробов и других корпускулярных элементов И.И. Мечников назвал фагоцитозом. Многочисленные исследования, поставленные с различными микробами, позволили Мечникову сделать заключение о превалирующем значении фагоцитоза в воспалительных процессах и о защитной функции самого процесса воспаления. Фагоцитоз в воспалительной реакции является действительно одним из существенных механизмов защиты на всех ступенях зоологической лестницы. Однако защитный механизм воспалительной реакции оказался сложнее, чем это можно было думать, и фагоцитоз не исчерпывает всех тех возможностей защиты, которые несёт с собой воспалительный процесс. В механизме воспаления существенную роль играют гистамин и серотонин, освобождающиеся главным образом из тучных клеток. Они влияют на проницаемость стенок капилляров и основного вещества соединительной ткани и усиливают фагоцитарную активность эндотелия и мезенхимы. Существенное значение имеют глобулиновый фактор проницаемости и его ингибитор, а также многие другие вещества типа ферментов, меняющиеся на различных стадиях воспалительного процесса.

Воспалённая ткань способна фиксировать также белки и инертные частицы. Чужеродный белок, введенный в зону воспаления в коже или в брюшной полости, задерживается на более длительный период, чем в нормальных тканях, причём задержка в коже более длительна, чем в брюшной полости. Подобные же задержки в очаге воспаления наблюдались при введении красок в брюшную полость. Следовательно, воспалительный процесс, независимо от того, протекает ли он в иммунном или не иммунном организме, препятствует диссеминации микробов. Но возникает он не сразу после внедрения микроба, даже в тех случаях, когда микроб, например стафилококк, обладает способностью вызывать наиболее сильное воспаление. Если микробы обладают большой инвазионной способностью, некоторая часть их проникает в организм раньше, чем воспалительная реакция возникнет и станет настолько интенсивной, что сможет препятствовать диссеминации возбудителя. Скорость возникновения острой воспалительной реакции зависит от характера раздражителя. Также существенное значение имеет и стадия воспалительного процесса. Первые этапы воспалительной реакции сопровождаются активной гиперемией и ускоренным током крови и лимфы. В этот период бактерии могут быстро уноситься с места введения, что может способствовать развитию инфекционного процесса. Однако эта стадия весьма непродолжительна, и наступающие вскоре сосудистые расстройства и приток лейкоцитов препятствуют распространению инфекции. Таким образом, воспалительная реакция является механизмом защиты, препятствующим диссеминации микробов, но вступающим в действие не сразу же после внедрения микробов в организм, а по истечении нескольких часов. В последней стадии воспалительного процесса, когда в зоне воспаления скапливаются громадные количества лейкоцитов, имеет место и интенсивное уничтожение оставшихся микробов благодаря фагоцитозу.

Механизм фиксации и аккумуляции микробов и инородных веществ в зоне воспаления сложен. Лимфатическая блокада, возникающая в воспалительной зоне вследствие стаза и свёртывания лимфы, является одним из основных факторов, препятствующих диссеминации микробов из воспалительного очага. Эта блокада образует механический барьер, состоящий из коагулированной плазмы, и представляет собой значительное препятствие для прохождения микробов. При остром воспалительном процессе наблюдается не замедление, а ускорение тока лимфы через зону воспаления, и бактерии, и другие инородные частицы фиксируются в этой зоне благодаря действию различных физико-химических факторов.

Значительную роль в фиксации и уничтожении микробов в воспалительном очаге играют фагоцитоз и антитела.

Лейкоциты, которые в изобилии скапливаются в зоне воспаления, образуют своеобразный вал, препятствующий диссеминации организмов. Наряду с этим клеточные элементы лейкоцитарного вала активно уничтожают возбудителя. Повышение капиллярного давления и увеличение проницаемости капилляров, имеющие место при воспалении, вызывают увеличение количества жидкости, проникающей через эндотелий капилляров. Воспалительная зона обогащается содержащимися в крови веществами, в том числе и антителами (нормальными и иммунными). Антитела, воздействуя на бактерии, делают их более доступными клеточным факторам защиты и задерживают их в зоне воспаления. Возможно, что алексин, бетализин, и другие неспецифические факторы защиты, концентрируясь в зоне воспаления, играют роль в сложном механизме защиты, обусловленном воспалительной реакцией.

Как известно, основным свойством фагоцитов является их способность к внутриклеточному перевариванию. Однако не всегда и не в отношении всех микробов эта способность выражена в должной степени. Иногда микробы, захваченные фагоцитами, не только не перевариваются ими, но сохраняются и размножаются в них (незавершённый фагоцитоз). В этом случае фагоцитоз не является защитной реакцией организма, а наоборот, защищает микробы от бактерицидных свойств организма. Однако такое явление встречается редко. Другой особенностью фагоцитов является их положительный химиотаксис в отношении микробов и их продуктов. Положительный химиотаксис и обусловливает возможность уничтожения проникающих в организм микробов скапливающимися в месте их проникновения лейкоцитами. Однако большие дозы микробов или токсинов могут вызвать отрицательный химиотоксис, и тогда фагоцитарная реакция не может быть реализована. При воспалительной реакции имеет место значительное скопление лейкоцитов, которые проходят через стенки сосудов вследствие химиотоксического притяжения. Гной, накапливающийся при воспалительных процессах, и представляет собой эти скопления.

Но и при отсутствии воспаления защитная роль фагоцитоза может быть обнаружена вполне демонстративно. При введении иммунному животному микробов последние немедленно захватываются фагоцитами; так, например, вводя культуру сибирской язвы лягушке, можно наблюдать, что через некоторое время все микробы фагоцитируются, и инфекция не развивается. Тоже можно наблюдать при введении самых разнообразных непатогенных микробов любому животному. В восприимчивом организме фагоцитоз либо вовсе не наблюдается, либо наблюдается только в незначительной степени. Фагоциты способны захватывать живых микробов. Если взять у лягушки, получившей культуру сибиреязвенных бацилл, экссудат, содержащий лейкоциты, целиком захватившие всех бацилл, и ввести его морской свинке, последняя погибнет от сибирской язвы, так как лейкоциты лягушки, попав в неподходящую среду в организме морской свинки, погибают и освобождают таким образом заключённых в них вполне вирулентных микробов. Доказательством несомненного значения фагоцитоза как защитного механизма организма является также то обстоятельство, что подавление фагоцита или создание для него препятствий понижает резистентность организма. Если споры столбняка хорошо отмыть от токсина и ввести в животный организм, то они быстро фагоцитируются, причём заболевания столбняком не наступит. Однако если ввести эти споры в ватном тампоне, когда лейкоциты не смогут их поглотить или сделают это с большим опозданием, споры успевают прорасти и наступает заболевание и смерть. Если ввести культуру микробов вместе с молочной кислотой, обладающей отрицательным химиотоксическим действием на лейкоцитов, смерть наступит от такой дозы культуры, которая без кислоты легко переносится животным. С другой стороны, увеличение количества лейкоцитов, особенно в месте внедрения инфекции, несомненно, повышает резистентность организма. Оно может быть вызвано и неспецифическими агентами. Несомненно, что лейкоцитоз является одним из факторов неспецифического иммунитета, который воспроизводят при так называемой протеинотерапии.

Связывание (адсорбция) лейкоцитами токсинов многократно было описано разными авторами в отношении как дифтерийного, так и столбнячного токсина, хотя полученные результаты были довольно противоречивы.

Реакция фагоцитоза имеет защитную функцию не при всех инфекционных заболеваниях. Например, при менингите, вызванном палочкой инфлюэнцы, последняя поглощается, но не разрушается фагоцитами, защищающими её от действия антител. Но при подавляющем большинстве бактерийных инфекций фагоцитоз в той или иной мере несёт защитные функции. Иное значение имеет фагоцитоз при вирусных инфекциях. Фагоцитарная реакция не при всех инфекционных процессах оказывается равнозначной. Это вполне соответствует взглядам И.И. Мечникова, который при изучении фагоцитарных реакций у различных животных и с различными микробами установил различные формы этой реакции в её эволюционном развитии. Стафилококк захватывается и убивается лейкоцитами, гонококк фагоцитируется ими, но остаётся живым внутри лейкоцитов, и, наконец, некоторые вирусы вообще не фагоцитируются лейкоцитами. Возможно, что эти три примера представляют собой три различные стадии эволюционного развития фагоцитарной реакции.

Одной из важнейших функций, которую выполняют лейкоциты, попавшие в очаг воспаления, является фагоцитоз.

Этому явлению И. И. Мечников (1883 г.) отводил роль главного приспособительного явления, определяющего суть воспаления. Фагоцитоз – это явление захвата клеткой посредством рецепторного эндоцитоза при участии микрофиламентов объектов с диаметром более 1 мкм. Разновидностями фагоцитоза можно назвать трансцитоз, адсорбтивный и жидкостный пиноцитоз. У высших животных фагоцитоз является своеобразным «санитаром» организма, обезвреживая погибшие и атипичные клетки, иммунокомплексы (тем самым предупреждая иммунокомплексные болезни), обеспечивая процессинг антигенов и их представление лимфоцитам. Несмотря на представленную полезность фагоцитоза надо помнить о том, что этот процесс несет в себе целый ряд повреждающих механизмов.

Способностью к фагоцитозу обладают следующие группы клеток:

Ø микрофаги (диаметр клеток сравнительно мал 6-8 мкм) – полиморфонуклеарные гранулоциты: нейтрофилы, эозинофизы и базофилы;

Ø макрофаги (диаметр клеток достигает 20 мкм) – мононуклеарныегранулоциты: моноциты крови и происходящие из них тканевые макрофаги;

Ø астроциты и клетки микроглии мозга также могут быть отнесены к фагоцитам, поскольку способны проявлять данное свойство.

Мононуклеарные фагоциты и гранулоциты образуются под влиянием ИЛ-1 из ранних предшественников. По какому пути созревания пойдет процесс (либо созревание нейтрофилов, либо моноцитов, либо эозинофилов) зависит от наличия того или иного спектра вырабатываемых в воспалительном очаге цитокинов.

Большая часть зрелых форм лейкоцитов находится в костном мозге (до 90%) и при появлении в крови С3е-фрагмента комплемента, кахексина и ИЛ-1 костный мозг выбрасывает в кровь лейкоциты. В случае, если флогогенный (воспалительный) агент не устранен и процесс продолжается, в крови могут появиться юные формы лейкоцитов-нейтрофилов (сдвиг лейкоцитарной формулы влево), которые менее способны к фагоцитозу из-за незрелости фагоцитарных механизмов.

Нейтрофилы после фагоцитоза погибают, а не участвующие в фагоцитозе погибают в результате апоптоза в крови спустя 12-14 ч после их попадания в кровь, либо через 2-4 суток после попадания их в ткани. В очаге воспаления погибшие нейтрофилыформируют гной. Надо особенно отметить, что гной может быть стерильным в том случае, когда произошла полная гибель возбудителя.

В отличие от нейтрофилов макрофаги способны осуществлять фагоцитоз многократно. Такая выживаемость объясняется отсутствием ферментативных систем, способствующих образованию гипохлорита – мощного окислителя, способного повредить клетку (как это имеет место у нейтрофилов). Макрофаги вырабатывают целую серию транспортных белков (транскобаламин, трансферрин и др.), антиоксиданты, ингибиторы протеаз, γ-интерферон, ИЛ-1, кахексин. Макрофаги готовят реакцию преиммунного ответа. Ряд возбудителей: салмонеллы, листерии, риккетсии, бруцеллы и др. фагоцитируются только макрофагами.

Фагоцитоз проходит 4 фазы(рис. 16):

1. Приближение к объекту фагоцитоза. Основной, ведущий механизм, обеспечивающий целенапавленное движение фагоцита к объекту по градиенту концентрации вещества – это хемотаксис. Изменение концентрации хемоаттрактанта в 0,1% вызывает активное движение фагоцита в сторону большей концентрации. Само движение фагоцита обеспечивается микрофиламентами цитоскелета. В этом процессе играют роль ионы Са2+. На полюсе, который обращен в сторону хемоаттрактанта увеличивается количество рецепторов и каналов, которые способствуют входу ионов Са2+ и перестройке цитоскелета ведущего полюса путем активации ассоциации гельзолина (белок цитоскелета, содержит три актин-связывающих участка и участок связывания с Са2+) с актином и филамином (белок микрофиламентов). Организуется гелеподобная структура. Кальмодулин способствует соединению миозиновых молекул и взаимодействию актина с миозином, что сопровождается сокращением и переходом золя в гель. Цитоплазма подтягивается к переднему полюсу и таким образом обеспечивается «скачок» в сторону хемоаттрактанта. Вещества, способствующие целенаправленному движению, получили название хемоаттрактантов. Сюда можно отнести следующие группы веществ и соединений:

ü продукты жизнедеятельности или компоненты микроорганизмов. Особенно узнаваемым лейкоцитом соединением является аминокислота N-формил-метионин, которая входит в состав большого количества возбудителей;

ü иммунные комплексы и иммуноглобулины. Распознавание лейкоцитом происходит за счет специфического Fc-рецептора;

ü компоненты системы комплемента. На лейкоцитах имеются специфические рецепторы, с помощью которых они осуществляют хемоаттрактивный и опсонизирующий эффекты (способствующие опсонизации – адсорбции – на поверхности организмов, стимулирующих и облегчающих процесс фагоцитоза);

ü продукты повреждения и метаболизма клеток. Фрагменты ДНК и РНК, концентрация которых растет при разрушении клеток, активируют пуриновые рецепторы на фагоцитах, которые и способствуют хемотаксису (вернее сказать некротаксису). При разрушении клеток образуются производные арахидоновой кислоты, тромбоксан A2, которые также являются активными хемоттрактантами.

В организме вырабатывается ряд других хемоаттрактантов, которые нельзя отнести к вышеуказанным группам. К ним можно отнести: С-реактивный белок, кахексии, ИЛ-1, тромбоцитарный фактор роста, хемотаксические белки для нейтрофилов и базофилов, фактор активации тромбоцитов, нейтрофильные катионные белки и др.

Наличие различных хемоаттрактантов и разной чувствительности к ним фагоцитов определяет стадийность процесса воспаления и преемственность различных его этапов.

2. Прилипание фагоцита к поверхности объекта; В результате хемотаксиса фагоцит приближается к фагоцитируемому объекту и наступает следующая стадия – прилипание. Последнее является результатом рецепторного взаимодействия, причем это взаимодействие может осуществляться напрямую, либо с участием посредников – опсонинов. Опсонины значительно ускоряют процесс прилипания. В качестве опсонинов выступают иммуноглобулины G1, G3; М и Е и компоненты системы комплемента С3b. Распознавание иммуноглобулинов происходит при помощи Fc-рецепторов. Следует отметить, с помощью этого же Fc-рецептора вирус желтой лихорадки «обманывая организм», проникает в клетки человека.

Прилипание запускает следующий процесс в фагоците, который получил название активации фагоцитов. Она сопровождается метаболическим взрывом, без которого невозможен эффективный фагоцитоз. Метаболический взрыв обусловлен активацией расщепления глюкозы по пентозному пути, усилением гликогенолиза.

Активация фагоцита может быть вызвана высокими концентрациями медиаторов воспаления: ИЛ-1; ИЛ-3; кахексином и др. без явления фагоцитоза.

Из гранулоцитов начинают выделяться медиаторы воспаления, из макрофагов выделяются ИЛ-1, ИЛ-6, кахексин, производные арахидоновой кислоты, активные формы кислорода и хлора. Действие лейкопептидазы нейтрофилов завершается образованием лейкокинов, существенно усиливающих фагоцитоз и активность Т-лимфоцитов, а также стимулирование ряда эндокринных желез через активацию гипофиза.

3. Погружение объекта в цитоплазму фагоцита. Погружение объекта в фагоцит характеризуется поэтапным охватом псевдоподиями фагоцита объекта и погружением в цитоплазму. Если объект покрыт иммуноглобулинами, то дополнительные факторы не требуются. Опсонизация объекта фрагментом комплемента (С3b) включает активацию цитокиновых рецепторов, что также способствует погружению. В результате такого механизма объект оказывается окружен со всех сторон мембраной фагоцита – это так называемая фагосома. С помощью специальных белков фьюзогенов фагосома сливается с лизосомами и гранулами фагоцита – образовалась фаголизосома. Если этот процесс нарушается, то наблюдается незавершенный фагоцитоз. Такое явление имеет место при попадании возбудителей коклюша, туберкулезных микобактерий, которые выделяют антилектины, препятствующие слиянию фагосомы с гранулами фагоцита.

Процесс слияния может сопровождаться выбросом содержимого гранул наружу фагоцита – «отрыжка при питании». Это вариант экзоцитоза, который позволяет усилить бактерицидность среды, окружающий фагоцит. При этом существенно могут пострадать окружающие ткани. Такой же эффект может наблюдаться при так называемом фрустрированном фагоцитозе. Суть его сводится к тому, что при невозможности полного захвата объекта фагоцит выбрасывает в окружающую среду активные формы медиаторов воспаления. Для определенных возбудителей такой эффект является губительным, а для собственных тканей органов и тканей он является флогогенным (повреждающим).

4. Переваривание объекта. После этапа погружения наблюдается следующая фаза по современной терминологии называемая перевариванием. В этой фазе включаются все известные механизмы повреждения клетки. Нa первом месте выступают кислородозависимые цитотоксические механизмы, приводящие к образованию активных форм кислорода и его соединений. Эти механизмы работают совместно с катионными белками, лактоферрином, рН, дифензином, гидролазами, диоксидом азота и др. Заключительным этапом всех этих реакций является появление признаков пролиферации.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1664 | Нарушение авторских прав

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |