Диалектика защиты и повреждения в процессе развития воспаления
Если взглянуть на воспалительную реакцию под несколько иным углом зрения, можно прийти к выводам, диаметрально противоположным тем, которые были изложены в статье патогенетическая роль воспалительной реакции.
Обратимся снова к кардинальным признакам воспаления.
Покраснение является следствием артериальной гиперемии, и, следовательно, не может иметь патогенетического смысла, поскольку артериальная гиперемия ведет к усилению насыщения тканей кислородом, увеличению приноса с кровью питательных веществ, интенсивному удалению обменных шлаков.
Припухлость, то есть увеличение воспаленного участка в объеме и сдавление вследствие этого окружающих тканей, носит несомненно защитный характер, поскольку при этом в первую очередь сдавливаются наиболее мягкие образования, к которым относятся вены и лимфатические сосуды. Их сдавление препятствует оттоку крови и лимфы от очага воспаления, а следовательно, не дает возможности воспалительному агенту диссеминировать по организму. Другими словами, осуществляется локализация причинного фактора в месте его воздействия.
Боль представляет собой сигнал для организма об определенном неблагополучии в каком-либо из его регионов. Она заставляет щадить пораженный орган, а для человека является причиной обращения к врачу на самой ранней стадии процесса, пока последний еще не вызвал необратимых изменений в органах и тканях.
Согласно образному выражению врачей древности: «Боль — это сторожевой пес здоровья».
Ограничение функции воспаленного участка переводит его в щадящий режим деятельности, что способствует менее интенсивному протеканию воспалительной реакции и меньшей степени альтерации тканей.
Таким образом, можно утверждать, что кардинальные признаки воспаления либо имеют выраженный защитно-приспособительный характер, либо в их основе лежат соответствующие саногенетические реакции.
Теперь рассмотрим значимость основных компонентов воспаления.
Альтерация, хотя и приводит к гибели определенного количества клеток, но именно она «запускает» всю воспалительную реакцию, направленную на локализацию, уничтожение или удаление вредоносного агента. Альтерация является для клеток и тканей сигналом о наступившем неблагополучии и включает ряд механизмов, направленных на то, чтобы снизить интенсивность повреждения, локализовать его и восполнить возникший дефект.
Экссудация приводит к возникновению воспалительного отека, который, сдавливая вены и лимфатические сосуды, препятствует диссеминации воспалительного агента. Экссудация также является пусковым моментом процессов миграции лейкоцитов, то есть самой первой стадией процесса фагоцитоза, без которой он невозможен, поскольку для того, чтобы лейкоциты вышли из просвета сосуда и направились бы в эпицентр воспаления, необходимо повышение проницаемости стенок сосудов и замедление кровотока.
Пролиферация в целом направлена на восполнение возникшего в процессе воспалительной реакции тканевого дефекта: она является фактором несомненно положительным, направленным на достижение полного выздоровления.
Следовательно, все три составляющие воспалительной реакции направлены на борьбу с патогенным фактором и на восстановление нарушенного им равновесия организма с окружающей средой.
Выраженный защитный характер носят и сосудистые изменения в очаге воспаления. Ишемия, обусловленная сосудистым спазмом, уменьшает приток крови к тканям, а это вызывает и адекватное снижение ее оттока, что препятствует диссеминации воспалительного фактора по организму. Кроме того, в результате этой быстро наступающей ишемии в очаге воспаления развивается первичный ацидоз. Известно, что для нормального размножения микроорганизмов необходимы достаточно узкие границы рН. Возникновение ацидоза нарушает эти условия, что может способствовать гибели инфекта. Кроме того, лизосомные ферменты, запускающие последующие этапы воспалительного процесса, в основном относятся к классу кислых гидролаз и требуют для своего нормального функционирования кислой реакции среды. Таким образом, первичный ацидоз необходим и для того, чтобы воспалительная реакция развивалась далее. Что же касается ишемического повреждения тканей, то первичный ацидоз настолько кратковременен, что серьезным повреждающим фактором для тканей быть не может.
Артериальная гиперемия почти всегда является положительным фактором для того участка тканей и органов, где она возникает, о чем говорится при рассмотрении расстройств местного кровообращения. Что касается нарушений регуляции сосудистого тонуса, то при артериальной гиперемии любого типа они не носят необратимого характера, и по окончании воспалительного процесса эта регуляция полностью восстанавливается.
При всех отрицательных сторонах влияния венозной гиперемии на тот участок, где она возникла, при воспалении эта реакция обладает и защитным компонентом, обуславливая уже упоминавшееся выше ослабление оттока крови и тканевой жидкости от очага воспаления и являясь барьером для распространения инфекта. Именно венозная гиперемия приводит к значительному изменению сосудистой проницаемости, что дает толчок миграции лейкоцитов и процессу фагоцитоза.
Таким образом, все компоненты сосудистой реакции при воспалении носят выраженный защитный характер и направлены на разрушение и локализацию фактора вызвавшего эту реакцию.
Рассмотрим еще раз некоторые особенности изменения обмена веществ в очаге воспаления.
Повреждение лизосомных мембран альтерирующим фактором является чрезвычайно важным моментом в воспалительном процессе, поскольку именно лизосомные ферменты представляют собой инициальный фактор всей динамики воспаления. Что же касается слишком сильного повреждения этих мембран, которое может привести к «штурмовому» выходу лизосомных энзимов в цитоплазму, то этот механизм сдерживается тем, что лизосомные ферменты фиксированы в самой органелле к некоторым элементам ее матрикса, причем степень этой фиксации усиливается при повышении степени разрушения лизосомной мембраны, то есть, чем больше разрушается мембрана лизосомы, тем сильнее фиксируется в органелле фермент. Только очень глубокое повреждение лизосом может привести к тотальному высвобождению их энзимов. Очевидно, это может произойти только в случае грубого разрушения клетки в целом, когда аутолиз становится необходимым в целях очищения очага воспаления от нежизнеспособных «обломков».
Выделение гистамина и активация кининовой системы усиливает экссудацию, о положительном значении которой уже говорилось. Кроме того, эта активация повышает свертываемость крови, в результате чего в сосудах воспаленного участка (прежде всего — в венах) возникают тромбы, препятствующие оттоку крови и диссеминации воспалительного фактора.
Что касается изменения баланса простагландинов и компонентов адениловой системы, то следует принимать во внимание тот факт, что эти изменения развиваются не хаотически, а в точном соответствии с потребностями клетки на каждом этапе воспалительной реакции. В очаге воспаления могут выделяться простагландины, стимулирующие образование цАМФ или же, наоборот, подавляющие его синтез. Соответственно этому ферменты будут либо активироваться, либо ингибироваться. Другими словами, при воспалении метаболические системы клеток переходят на новый уровень функционирования в точном соответствии с теми требованиями, которые предъявляются к клеткам в каждый конкретный момент воспалительной реакции, но клетка, как система, функционирует и подчиняется регуляторным влияниям. Это свидетельствует о том, что она не пришла в состояние хаоса, а работает с учетом новых условий.
В очаге воспаления существенно меняется энергетический обмен, в частности, процессы анаэробного расщепления углеводов начинают преобладать над процессами их аэробного метаболизма. С точки зрения энергетического баланса клеток это, действительно, менее для них выгодно. Однако для такой стадии фагоцитоза, как передвижение лейкоцитов к объекту, усиление анаэробных процессов образования энергии является необходимым.
Наконец, образование в очаге воспаления биологически активных веществ интенсифицирует динамику воспаления, что ведет к более быстрому и выгодному для организма его завершению.
Гной, как уже указывалось, представляет собой воспалительный экссудат, содержащий погибшие лейкоциты, которые вышли из кровеносных сосудов и направились к эпицентру воспаления с тем, чтобы осуществить процессы фагоцитоза. Естественно, что в процессе своего интенсивного функционирования они гибнут. Но чем больше лейкоцитов в экссудате, тем интенсивнее идет фагоцитоз. Кроме того, при возникновении достаточно массивного гнойника он обычно осумковывается, то есть вокруг него возникает соединительнотканная капсула, препятствующая как распространению самого гноя по организму, так и диссеминации инфекционного агента, вызвавшего воспаление. Все это позволяет оценивать образование гноя при воспалении, как свидетельство интенсивных защитных процессов, развивающихся в динамике воспалительной реакции.
Резюмируя изложенное, можно сказать следующее.
И проявления, и основные компоненты воспалительной реакции, и сосудистые нарушения, возникающие в ее динамике, и наблюдающиеся при этом изменения обмена веществ, носят ярко выраженный защитный характер и направлены на локализацию и уничтожение воспалительного агента, а также на восстановление нарушенного равновесия клеток воспалительного очага с окружающей средой. Исходя из изложенного, следует рекомендовать врачу стимулировать развитие воспалительной реакции.
Источник
Просматривается и тенденция к расширению классической концепции о медленных инфекциях. По логике к ним могут быть отнесены не только дегенеративные изменения ЦНС, но и ряд других заболеваний, вирусная (или вирусоподобная) природа которых доказана или может быть установлена в будущем. Например, медленной инфекцией можно считать СПИД (это относится не только к ВИЧ-индуцированному поражению ЦНС), хронический гепатит В и С, ретровирусный Т-клеточный лейкоз. В опытах на животных обнаружено влияние вирусной персистенции на функции эндокринных желез (карликовость, диабет), подозревается участие вирусов в развитии атеросклероза и аутоиммунных заболеваний. Здесь кроме новых герпесвирусов большой интерес вызывают эндогенные ретровирусы, которые обнаружены в различных тканях, включая плаценту. Наиболее одержимые сторонники патогенетически значимой персистенции вирусов связывают с ней развитие опухолей и даже старение организма. Что ж, и наука нуждается в интригах.
Воспаление и инфекционный процесс
Существенный и первичный элемент воспаления состоит в реакции фагоцитов против вредных деятелей.
И.И. Мечников
- Воспалительная реакция: сано- и патогенез.
- Первичная и вторичная альтерация.
- Фагоциты в сетевых механизмах воспаления.
- Завершенное и незавершенное воспаление.
- Факторы транскрипции в регуляции воспалительных реакций.
- NF-kB и взаимоотношения с флогогенными стимулами.
- NF-kB в противовоспалительной терапии.
- Эффекторы воспаления и управление здоровьем.
Диалектика воспаления
Учение о воспалении возникло на основе клинических наблюдений. Утверждение общебиологического (иммунитетного) смысла воспалительных реакций потребовало долгих споров, хотя задним числом трудно понять упорство противников адаптивной сущности воспалительного процесса. Впрочем, и сегодня прагматизм, который был и остается базисом медицины, побуждает смотреть на воспаление с утилитарных позиций, трансформируя через них изучение фундаментальных проблем этого важнейшего аппарата гомеостаза.
Воспаление служит патогенетической основой инфекционных заболеваний. Оно возбуждается микробной инвазией и эволюционирует вместе с ним. Говоря о динамике воспалительного и одновременно инфекционного процесса (т.е. об их развитии во времени, от начала до завершения или перехода в осложненные формы), мы исходим из принципа, что нет неадекватных реакций, а есть неадекватные раздражители. При этом подразумевается, что неадекватность раздражения — понятие относительное, отражающее как степень самого раздражения (например, качественные и количественные параметры инфекции), так и способность организма нейтрализовать его. Слабое повреждение вызывает слабую реакцию без внешних, клинически значимых признаков. Такого рода латентные (субклинические) формы, возникающие при внедрении в организм малых дестабилизирующих агентов, можно рассматривать как физиологическое воспаление или микровоспаление. Чрезвычайное повреждение требует чрезвычайных мер — патологического воспаления. О его тенденциях судят по клиническим симптомам, т.е. по внешне заметной динамике. Быстрая ликвидация причины, побудившей реакцию, характерна для острого воспаления. Перманентное раздражение вызывает хронизацию (стабилизацию) процесса.
Чтобы понять диалектику воспаления и сопряженной с ним патологии, необходимо знать движущую силу воспалительного процесса. Речь идет не о частных детерминантах, а о наиболее общем, базисном механизме, инициирующем и поддерживающем воспалительные реакции. Возникая в ответ на повреждение, он нацелен на восстановление гомеостаза (т.е. динамического постоянства внутренней среды), развиваясь или подвергаясь обратному развитию вместе с решением этой задачи. Повреждение в той или иной форме присутствует на всех этапах воспаления, оставаясь главным мотивом, который организует и направляет развитие процесса. Отсюда символическая формула: эволюция воспаления есть эволюция повреждения.
Кроме повреждения, воспалением управляет стремление к удалению (элиминации) флогогенных начал и к репарации, т.е. восстановлению поврежденных тканей. Впрочем, все эти три события (повреждение, элиминация, репарация) разобщены лишь формально. В действительности они взаимосвязаны в каскадных (точнее, сетевых) реакциях, не только следуя одно за другим, но и взаимообусловливая друг друга. Можно сказать, что воспаление — это суперпроцесс. Его развитие определяется совокупностью (а главное — соизмеримостью) многих факторов и механизмов, хотя именно повреждение, инициируя реакцию, остается ее главной движущей силой. Элиминация и репарация работают на восстановление гомеостаза, но, решая эту задачу, сами включаются в повреждение.
Первичная и вторичная альтерация
Флогогенная (в том числе инфекционная) альтерация складывается из двух основных компонентов — первичного и вторичного повреждений. В первом случае речь идет о действии пускового (этиологического) фактора, вторичное — возникает как ответ на первичную альтерацию. Оно сопряжено с механизмами, которые нацелены на ликвидацию пускового агента, но, стремясь к этому, усиливают нарушения гомеостаза, повышая исходную флогогенность. В этой схеме заложен глубокий патогенетический смысл: расчленение действия первичных флогогенов и реактивной альтерации, опосредуемой эффекторами воспаления. Реактивный характер вторичной альтерации отличает ее от первичного поражения, которое всегда пассивно. Вторичное повреждение формируется в масштабе гуморально-клеточной и межклеточной кооперации крови и соединительной ткани, при дестабилизации которых вычленяются медиаторы воспалительного процесса, в том числе эффекторы повреждения — вторичные флогогены, или (применительно к инфекционной патологии) вторичные токсины.
При экссудативно-деструктивном воспалении в центре стоит нейтрофил с быстро реализуемым, высокоагрессивным потенциалом. Это определяет острое развитие событий с тенденцией к быстрому разрешению. При пролиферативно-деструктивном (гранулематозном) воспалении процесс с самого начала обретает хроническое течение. В первом случае главным механизмом является нейтрофилзависимое повреждение эндотелия, во втором — макрофагиндуцированный фиброгенез. Сетевой характер воспаления ведет к подключению новых факторов, представляющих разные уровни гомеостаза. Наращивание эффекторного каскада и одновременное расширение спектра мишеней продолжается до тех пор, пока не будут удалены первичные и вторичные флогогены либо во вновь возникшей системе не сложится состояние относительного равновесия. О нем можно говорить как о патологическом (или адаптивном) гомеостазе, который формируется при любых хронических процессах, а при инфекционных заболеваниях отражает коадаптацию хозяина и паразита.
Многофакторность не должна заслонять главных эффекторов воспалительной реакции — фагоцитов. Именно от них во многом зависит удаление флогогенных агентов и реактивное повреждение, связанное с гиперболизацией элиминационного процесса. Все остальное — своего рода ассистирующий персонал, который подготавливает либо завершает работу фагоцитов. Вместе с тем причины клинической неадекватности воспалительной реакции (в ее гипо- или гиперреактивных вариантах) могут быть расшифрованы только в масштабе всего гуморально-клеточного каскада. Если клинически значимое воспаление символизирует чрезвычайное раздражение, которое не может быть ликвидировано в рамках физиологических реакций, то осложненное течение говорит о еще большем несоответствии между повреждающими и санирующими механизмами, о преобладании первых над вторыми или, в лучшем случае, об их относительном равновесии.
В учении о реактивности есть правило исходного состояния. Его суть в том, что интенсивность реакции на один и тот же стимул зависит от функционального состояния (реактивности) отвечающей системы, или, говоря словами А.Д. Сперанского, сила раздражителя есть степень раздражения. Чувствительность фагоцитов к активирующим воздействиям тоже колеблется. Ее повышение носит название праймирования (от англ. prime — подготавливать) и возникает под влиянием факторов, привносимых извне либо генерируемых внутри организма, в системе гуморально-клеточной кооперации. Обладая повышенным эффекторным потенциалом, праймированные фагоциты лучше справляются со своими гомеостатическими функциями, но одновременно усиливают и патогенетические ресурсы, с которыми связана воспалительная альтерация тканей. В этом смысле праймирование не только инструмент, адаптированный к задачам саногенеза, но и потенциальный механизм гиперреактивного повреждения. Это означает, что в зависимости от ситуации следует стремиться либо к праймированию фагоцитов (например, для усиления противоинфекционной резистентности), либо, наоборот, к снижению их реактивности — для профилактики и терапии флогогенных осложнений. Более подробно эти вопросы прокомментированы ниже.
Воспаление и резервы иммунитета
Итак, компенсаторная сущность воспаления является следствием фагоцитарных реакций; неполноценность воспаления сопряжена с дефектами или нерациональным использованием фагоцитарных резервов. Клинически значимое воспаление — символ абсолютного или относительного неблагополучия эффекторов иммунитета, создающих несоответствие между гомеостатическими возможностями организма и повреждением. При абсолютном несоответствии пусковой фактор обладает силой, которая исключает вероятность его элиминации в рамках физиологических реакций. Такие ситуации возникают при заражении высоковирулентными штаммами бактерий или при внедрении массивной дозы инфекта. Относительное неблагополучие связано с ослаблением общей или местной резистентности, отражая неспособность к адекватным реакциям на обычное раздражение. Это характерно для вторичных (приобретенных) иммунодефицитов, требуя прогностической оценки и коррекции. Можно сказать, что если для физиологического (компенсаторного) воспаления имеется лимит раздражения (с ним связано понятие «норма реакции»), то для патологических реакций такого ограничения не существует. Они возникают при избытке повреждающих начал и определяются соотношением между механизмами, которые дестабилизируют и/или восстанавливают гомеостаз по ходу реакции.
Источник