Цитокины и воспаление журнал 1 2016 год

О Журнале
Текущий год
Архив

• 2016 год — 1 2 3-4
• 2015 год — 1 2 3 4
• 2014 год — 1 2 3 4
• 2013 год — 1 2 3 4
• 2012 год — 1 2 3 4
• 2011 год — 1 2 3 4
• 2010 год — 1 2 3 4
• 2009 год — 1 2 3 4
• 2008 год
• 2007 год
• 2006 год
• 2005 год
• 2004 год
• 2003 год
• 2002 год

Рубрики
Подписка
NEW Книжная полка
NEW Стол заказов
Карта сайта
Правила для авторов
Поиск
Контакты
Наши партнеры:

© 2002-2018 Цитокины и Воспаление

Содержание | Следующая статья

П.В. Начаров, Л.Л. Клячко, Ю.К. Янов

В обзоре освещены вопросы влияния цитокинов на хронизацию средних отитов, связи средних отитов и аденоидитов в аспекте изменения цитокинового статуса, обсуждено значение полиморфизма генов цитокинов и аллергического компонента в патогенезе средних отитов. Проведен анализ результатов научных исследований по данной тематике, выполненных с 80-х гг. XX в. до настоящего времени. Выявлены различия данных, полученных разными исследователями при одной и той же патологии, что усложняет понимание роли отдельных цитокинов в патогенезе воспаления среднего уха. (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 1. С. 5–11.)

Ключевые слова: интерлейкины, цитокины, хронический средний отит, иммунитет.

Воспалительные процессы инфекционного генеза в полости среднего уха имеют способность рецидивировать. Хронический средний отит представляет собой патологию, которая оказывает существенное влияние на качество жизни детей и является одной из основных причин потери слуха в детстве [43].

Часть случаев острых средних отитов (ОСО) переходит в хроническую стадию воспаления. До настоящего времени достоверно неизвестны причины и механизмы хронизации воспалительного процесса в среднем ухе. Вместе с тем, с каждым годом появляется все больше данных, проясняющих роль цитокинов в регуляции иммунных и воспалительных реакций. Эти медиаторы, с одной стороны, выполняют защитные функции, а с другой — участвуют в патогенезе многих заболеваний, в том числе рецидивирующих и хронических средних отитов.

Интерлейкины и хронизация воспалительного процесса

Одним из основных провоспалительных цитокинов является интерлейкин 1 (IL-1). Большинство местных воспалительных процессов сопровождается индукцией синтеза эндогенного IL-1, поскольку он способствует запуску иммунного ответа. Однако часто его уровня недостаточно для адекватной борьбы с патогеном, что, по-видимому, и объясняет хронизацию воспалительного процесса [7]. Исследования показали, что в гнойных экссудатах при остром отите уровень IL-1β значительно более высокий, чем в серозных и слизистых экссудатах. Кроме того, высокие уровни IL-1β сопровождаются высоким содержанием нейтрофилов в отделяемом среднего уха [23]. Уровни TNFα у детей с хроническим экссудативным отитом выше, чем в отделяемом при остром отите. Дети, которым в связи с длительным течением отита неоднократно устанавливали тимпаностомическую трубку, имели уровень TNFα в 14 раз выше, чем при однократной установке [61]. Таким образом, IL-1β может быть важным регулятором на ранних стадиях воспаления, в то время как TNFα коррелирует с пролонгацией воспалительного процесса в барабанной полости. Эти данные позволяют рассматривать высокие концентрации TNFα в отделяемом среднего уха в качестве маркера хронизации среднего отита.

Имеется опыт определения фазы перехода среднего отита в хроническую стадию заболевания по уровням TNFα и IL-1β в экссудате [62]. Результаты исследования показали, что в группе детей с рецидивирующими и персистирующими средними отитами уровень IL-1β был выше, чем TNFα. IL-1β был выше в группе с рецидивирующим средним отитом, чем в группе с персистирующим. По этому признаку можно заключить, что рецидивирующие средние отиты ближе к хронической стадии заболевания, чем персистирующие. Каждое обострение рецидивирующего среднего отита, вероятно, опосредовано IL-1β.

Интерлейкин 8 (IL-8) — это хемотактический фактор, который способствует трансэндотелиальной миграции нейтрофилов в очаг воспаления [18]. В большинстве работ указывается на повышенное содержание цитокина IL-8 в очаге воспаления, в т. ч. при ЛОР-патологии [12, 51]. IL-8 неизменно присутствует и у детей с хроническим секреторным отитом в экссудате среднего уха и коррелирует с уровнями IL-1β и TNFα, которые известны как индукторы продукции IL-8 [40]. Эти результаты свидетельствуют о вовлечении IL-β, TNFα и IL-8 в воспалительный процесс в барабанной полости у детей с хроническим секреторным отитом и позволяют предположить регулирование этих цитокинов как возможный способ лечения пациентов с данной патологией. Вместе с тем, у детей с секреторным отитом в образцах отделяемого среднего уха обнаружена меньшая концентрация IL-8, чем у детей с ОСО [57]. При этом уровень IL-8 прогрессивно снижался с увеличением длительности заболевания.

По другим данным, у детей с хроническими слизистыми отитами в отделяемом среднего уха содержатся значительно более высокие концентрации IL-8 по сравнению с серозными и гнойными отитами [47]. При этом наибольшие уровни IL-8 были обнаружены у детей с ранними рецидивами серозного отита. Данные результаты свидетельствуют о том, что IL-8 участвует в хронизации воспалительного процесса в среднем ухе, поэтому дети с высоким уровнем IL-8 в экссудате требуют более длительного лечения и наблюдения.

Выявлена корреляция между концентрациями эндотоксина и TNFα и IL-1β в отделяемом барабанной полости у пациентов с хроническим экссудативным отитом [59]. Вероятно, эндотоксин участвует в патогенезе хронического секреторного отита, стимулируя продукцию TNFα и IL-1β в полости среднего уха.

Изучение уровней цитокинов и молекул клеточной адгезии (VCAM) в отделяемом среднего уха у детей с экссудативным средним отитом показало, что в группе с наличием случаев ОСО в течение последних 3 месяцев концентрации IL-1, IL-6 и VCAM были больше, чем у детей без эпизодов ОСО [52]. При этом уровни IL-1, IL-6, VCAM и Е-селектина были больше в слизистых экссудатах, чем в серозных. Выявлена корреляция между изученными цитокинами и VCAM, но только концентрация IL-6 в экссудате коррелирует со степенью потери слуха, что позволяет считать этот показатель наиболее важным для оценки успешности лечения и предупреждения осложнений хронического среднего отита.

У детей с рецидивирующим острым отитом с длительностью заболевания более шести недель обнаружено увеличение содержания компонентов комплемента C3a, C5a и sC5b–9 в отделяемом среднего уха [21, 41]. При этом выявлена выраженная корреляция между C5a и IL-6 или IL-8.

Повышенные уровни IL-4 выявлены в периферической крови у пациентов с хроническим экссудативным средним отитом по сравнению со здоровыми лицами [48]. Кроме того, отношение IFNγ+-клеток/IL-4+-клеток оказалось значительно ниже в крови пациентов с хроническим средним отитом, чем в контрольной группе. Тем не менее, уровень IFNγ не отличался между группами. Таким образом, хронический средний отит может быть заболеванием с преобладающей активностью Th2-клеток. Дисбаланс Th1/Th2, вероятно, присутствует в патогенезе хронического среднего отита.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является сильнодействующим индуктором ангиогенеза и проницаемости сосудов, играет важную роль в воспалительных реакциях вместе с провоспалительными цитокинами. Имеются данные, что белок VEGF и его мРНК присутствуют в полости среднего уха у пациентов с секреторным средним отитом [29, 53]. При этом содержание VEGF и эндотоксина было значительно выше в слизистом экссудате, чем в серозном. Поскольку уровни VEGF положительно коррелируют с эндотоксином и альбумином в слизистом экссудате, можно предположить, что VEGF продуцируется в полости среднего уха в ответ на бактериальные компоненты, такие как эндотоксин, и опосредует секрецию слизистого экссудата.

У детей с рецидивирующими средними отитами при наличии бактерий и с увеличением их содержания в экссудате усиливается воспалительная реакция в среднем ухе, которая сопровождается повышением содержания уровней цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17А и TNFα [56]. При этом в случаях вирусно-бактериальных ассоциаций синергетический эффект не обнаружен.

Определение профиля цитокинов в экссудатах у детей с персистирующим экссудативным средним отитом показало, что гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) положительно коррелирует с IL-2, а IL-4 обратно коррелирует с IL-2 [55]. Это позволяет предположить, что повышенный уровень IL-4 имеет ингибирующее действие на IL-2. Уровни IL-5 и IL-13 коррелируют с IL-4. Воспалительные клетки коррелируют с цитокинами следующим образом: CD4+-Т-клетки — с IL-2 и IL-4, макрофаги и нейтрофилы — с GM-CSF и эозинофилы — с IL-5. Содержание муцина в экссудатах коррелирует с концентрациями IL-4 и IL-13, что предполагает участие этих интерлейкинов в позитивной регуляции метаболизма муцина в слизистой оболочке среднего уха.

Таким образом, цитокиновый и клеточный состав экссудата может отражать этапы воспаления среднего уха. Местное взаимодействие между IL-2 и IL-4, вероятно, играет решающую роль в переходе воспаления в хроническую стадию. Цитокины Т-хелперов 2-го типа (Th2) IL-4, IL-5 и IL-13 и цитокин Th2/Th1 GM-CSF регулируют клеточные и молекулярные процессы хронического воспаления в среднем ухе и опосредуют хроническое течение секреторного среднего отита. IL-2 и группа Th2-цитокинов регулируют хроническое воспаление в среднем ухе [55].

Оксид азота (NO) является ключевым медиатором местного иммунитета верхних дыхательных путей у человека. Имеются данные о связи цитокинов и NO и супероксиддисмутазы (СОД) в патогенезе секреторного среднего отита [13, 35]. Уровни NO, СОД, IL-6, IL-8 или TNFα в плазме крови больных средним отитом были выше, чем у здоровых лиц. В отделяемом среднего уха NO, СОД, IL-6, IL-8 и TNFα были обнаружены в большинстве образцов. Выявлена зависимость уровней этих аналитов от длительности заболевания: чем она короче, тем выше концентрация IL-6 или IL-8 в отделяемом среднего уха, при большей длительности повышалась концентрация NO или СОД или TNFα. Уровни IL-6 и IL-8 в серозном отделяемом были выше, чем в слизистом, а содержание СОД и TNFα в слизистом отделяемом — выше, чем в серозном. Очевидна положительная корреляция NO и СОД с TNFα. Полученные данные свидетельствуют об участии IL-6 и IL-8 в защитных реакциях организма на ранних стадиях секреторного среднего отита. NO, СОД и TNFα могут быть связаны с хронизацией секреторного среднего отита и опосредовать слизистый характер секрета.

IL-1 и TNFα, по-видимому, играют ключевую роль в инициировании и поддержании воспалительного ответа при различных заболеваниях, в том числе хронического секреторного отита. Однако имеется предположение, что хроническое воспаление при хроническом секреторном отите является результатом дисбаланса не только в продукции провоспалительных цитокинов, но и их ингибиторов, что способствует проявлению и пролонгации провоспалительного эффекта цитокинов.

Так, в отделяемом при хроническом экссудативном отите у детей растворимый рецептор TNF (TNFsolR) (ингибитор TNF) выявлен в большей части случаев, чем TNFα (91 и 83%, соответственно), что указывает на важную роль TNFsolR [39]. При этом наблюдается корреляция уровней обоих цитокинов.

Острота воспаления обусловлена не только уровнем IL-1, но и соотношением этого цитокина и его антагониста IL-1Ra. Связываясь с рецептором интерлейкина 1, антагонист препятствует активации внутриклеточного сигнального каскада этого провоспалительного цитокина. Нарушение баланса продукции IL-1β и IL-1Ra в сторону увеличения доли IL-1Ra на системном уровне и в очаге воспаления способствует торможению эффектов IL-1β и может служить признаком хронизации воспалительного процесса [3, 5]. Последующими исследованиями на экспериментальных моделях острых средних отитов было показано профилактическое и лечебное действие TNFsolR, а также IL-1Ra [25, 30, 45].

Отит и аденоидит

Учитывая тесную анатомическую связь среднего уха и носоглотки, справедливо предположить, что у пациентов с рецидивирующими средними отитами имеются нарушения функции лимфоидной ткани лимфоэпителиального глоточного кольца. Действительно, известны микробиологические и иммунологические данные, свидетельствующие, что гипертрофия лимфоидной ткани может способствовать развитию хронического гнойного среднего отита у детей. Патогенная микрофлора, являющаяся этиологическим фактором средних отитов у детей, происходит из лимфоидной ткани глоточной миндалины, и, наоборот, колонизация аденоидов патогенами облегчается у детей со средним отитом [15, 16, 36, 37].

Такая взаимосвязь патологии глоточной миндалины и средних отитов у детей обусловлена снижением уровня антибактериальной активности местного иммунного ответа в аденоидах, что подтверждается результатами целого ряда исследований. Так, у детей с рецидивирующим средним отитом и хроническим синуситом выявлена неспособность Т-клеток глоточных миндалин обеспечить пролиферацию В-клеток в зрелые в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины, а также нарушение продукции IL-2 в ответ на митогены и специфические антигены [11]. На слизистой носоглотки у детей с диагнозом хронический аденоидит в сочетании с экссудативным средним отитом обнаружены более низкие концентрации sIgA, ослабление локальной продукции IL-6, IL-10 и повышение уровня IFNγ [6]. Показано значительное уменьшение IgA-положительных клеток в аденоидах детей с отитом [22]. Лимфоциты аденоидов у детей с отитом не распознают специфические иммуногены патогенов, у этих больных меньше IgG и IgA, чем у детей без отита, что позволяет рассматривать данные изменения как важные патогенетические факторы в распространении хронического воспаления слизистой оболочки из носоглотки в полость среднего уха [19, 32].

Лимфоциты аденоидов у детей с отитом значительно меньше продуцируют цитокинов Т-хелперов 1 (Th1) и IL-4 (цитокина Th2-иммунного ответа), чем лимфоциты периферической крови [9, 10, 20, 32]. В свою очередь, местная выработка антител в слизистой носоглотки, которая индуцируется IL-4, также может быть ослаблена. Эти данные свидетельствуют о снижении иммунологического потенциала лимфоцитов в аденоидах на фоне его нормального уровня в лимфоцитах периферической крови у детей с отитом.

Показано, что одной из возможных причин рецидивов средних отитов у детей является уменьшение в аденоидах содержания CD8+-клеток, продуцирующих IFNg [8]. При нарушении выработки IFNg слабо стимулируется активность моноцитов и нейтрофилов и резко снижается фагоцитарная активность нейтрофилов.

В гипертрофированной лимфоидной ткани у детей с хроническими гнойными средними отитами обнаружен повышенный процент Т- лимфоцитов с гетеродимерным рецептором интерлейкина 7 IL-7R (CD127 и CD132) [63]. Такой иммунологический сдвиг может опосредовать нарушение иммунологической функции глоточной миндалины, что, в свою очередь, влияет на развитие хронического гнойного среднего отита.

Полиморфизм генов цитокинов

Содержание | Следующая статья