Боль и воспаление медиаторы боли
Появление воспалительных процессов в ответ на действие патологического фактора является адекватной реакцией организма. Воспаление – комплексный процесс, который развивается на местном или общем уровне, возникающий в ответ на действие чужеродных агентов. Основная задача развития воспалительной реакции направлена на устранение патологического влияния и восстановление организма. Медиаторы воспаления являются посредниками, принимающими непосредственное участие в этих процессах.
Кратко о принципах воспалительных реакций
Иммунная система – охранник человеческого здоровья. При появлении необходимости она вступает в бой и уничтожает бактерии, вирусы, грибы. Однако при усиленной активизации работы процесс борьбы с микроорганизмами можно увидеть визуально или прочувствовать появление клинической картины. Именно в подобных случаях развивается воспаление как защитный ответ организма.
Различают острый процесс воспалительной реакции и хроническое ее течение. Первый возникает в результате внезапного действия раздражающего фактора (травма, повреждение, аллергическое влияние, инфекция). Хроническое воспаление имеет затяжной характер и не столь выраженные клинические признаки.
В случае местного ответа иммунной системы в зоне травмы или ранения появляются следующие признаки воспалительной реакции:
- болезненность;
- припухлость, отечность;
- гиперемия кожи;
- нарушение функционального состояния;
- гипертермия (подъем температуры).
Стадии развития воспаления
Процесс воспаления основан на одновременном взаимодействии защитных факторов кожи, крови и иммунных клеток. Сразу после контакта с чужеродным агентом организм отвечает местным расширением сосудов в зоне непосредственной травматизации. Происходит увеличение проницаемости их стенок и усиление местной микроциркуляции. Вместе с током крови сюда поступают клетки гуморальной защиты.
Во второй стадии иммунные клетки начинают борьбу с микроорганизмами, оказавшимися в месте повреждения. Начинается процесс, имеющий название фагоцитоз. Клетки-нейтрофилы изменяют свою форму и поглощают патологических агентов. Далее выделяются специальные вещества, направленные на уничтожение бактерий и вирусов.
Параллельно с микроорганизмами нейтрофилы уничтожают и старые мертвые клетки, располагающиеся в зоне воспаления. Таким образом, начинается развитие третьей фазы реакции организма. Очаг воспаления как бы ограждается от всего организма. Иногда в этом месте может ощущаться пульсация. Клеточные медиаторы воспаления начинают продуцироваться тучными клетками, что позволяет очистить травмированную область от токсинов, шлаков и других веществ.
Общие понятия о медиаторах
Медиаторы воспаления – это активные вещества биологического происхождения, выделением которых сопровождаются основные фазы альтерации. Они отвечают за возникновение проявления воспалительных реакций. Например, усиление проницаемости стенок сосудов или местное повышение температуры в зоне травматизации.
Основные медиаторы воспаления выделяются не только при развитии патологического процесса. Их выработка происходит постоянно. Она направлена на регуляцию функций организма на тканевом и клеточном уровнях. В зависимости от направленности действия, модуляторы оказывают эффект:
- аддитивный (добавочный);
- синергетический (потенцирующий);
- антагонический (ослабляющий).
При появлении повреждения или в месте действия микроорганизмов медиаторное звено контролирует процессы взаимодействия воспалительных эффекторов и смену характерных фаз процесса.
Виды медиаторов воспаления
Все воспалительные модуляторы разделяются на две большие группы, в зависимости от их происхождения:
- Гуморальные: кинины, производные комплемента, факторы свертывающей системы крови.
- Клеточные: вазоактивные амины, производные арахидоновой кислоты, цитокины, лимфокины, лизосомальные факторы, активные метаболиты кислорода, нейропептиды.
Гуморальные медиаторы воспаления находятся в организме человека до воздействия патологического фактора, то есть организм имеет запас этих веществ. Их депонирование происходит в клетках в неактивном виде.
Вазоактивные амины, нейропептиды и лизосомальные факторы также являются предсуществующими модуляторами. Остальные вещества, относящие к группе клеточных медиаторов, вырабатываются непосредственно в процессе развития воспалительной реакции.
Производные комплемента
К медиаторам воспаления относятся производные комплимента. Эта группа биологически активных веществ считается самой важной среди гуморальных модуляторов. К производным относятся 22 различных белка, образование которых происходит при активации комплемента (образовании иммунного комплекса или иммуноглобулинов).
- Модуляторы С5а и С3а отвечают за острую фазу воспаления и являются либераторами гистамина, продуцируемого тучными клетками. Их действие направлено на усиление уровня проницаемости клеток сосудов, что осуществляется прямым способом или опосредственно через гистамин.
- Модулятор С5а des Arg повышает проницаемость венул в месте воспалительной реакции и привлекает нейтрофильные клетки.
- С3Ь способствует фагоцитозу.
- Комплекс С5Ь-С9 отвечает за лизис микроорганизмов и патологических клеток.
Эта группа медиаторов продуцируется из плазмы и тканевой жидкости. Благодаря поступлению в патологическую зону, происходят процессы экссудации. При помощи производных комплемента высвобождаются интерлейкин, нейромедиаторы, лейкотриены, простагландины и факторы, активирующие тромбоциты.
Кинины
Эта группа веществ является вазодилататорами. Они образуются в тканевой жидкости и плазме из специфических глобулинов. Основными представителями группы являются брадикинин и каллидин, эффект действия которых проявляется следующим образом:
- участвуют в сокращении мускулатуры гладких групп;
- за счет сокращения сосудистого эндотелия усиливают процессы проницаемости стенки;
- способствуют увеличению артериального и венозного давления;
- расширяют мелкие сосуды;
- вызывают появление боли и зуда;
- способствуют ускорению регенерации и коллагенового синтеза.
Действие брадикинина направлено на открытие доступа плазмы крови к очагу воспаления. Кинины – медиаторы боли воспаления. Они раздражающе действуют на местные рецепторы, вызывая дискомфорт, болезненное ощущение, зуд.
Простагландины
Клеточными медиаторами воспаления являются простагландины. Эта группа веществ относится к производным арахидоновой кислоты. Источниками простагландинов являются макрофаги, тромбоциты, гранулоциты и моноциты.
Простагландины – медиаторы воспаления, проявляющие следующую активность:
- раздражение болевых рецепторов;
- расширение сосудов;
- увеличение экссудативных процессов;
- усиление гипертермии в очаге поражения;
- ускорение передвижение лейкоцитов в патологическую зону;
- увеличение отечности.
Лейкотриены
Биологически активные вещества, относящиеся к вновь образующимся медиаторам. То есть в организме в состоянии покоя иммунной системы их количество недостаточно для немедленного ответа раздражающему фактору.
Лейкотриены провоцируют усиление проницаемости сосудистой стенки и открывают доступ лейкоцитам в зону патологии. Имеют значение в генезе воспалительной боли. Вещества способны синтезироваться во всех кровяных клетках, кроме эритроцитов, а также в адвентиции клеток легких, сосудов и тучных клетках.
В случае развития воспалительного процесса в ответ на бактерии, вирусы или аллергические факторы лейкотриены вызывают спазм бронхов, провоцируя развитие отечности. Эффект схожий с действием гистамина, однако более длительный. Орган-мишень для активных веществ – сердце. Выделяясь в большом количестве, они действуют на сердечную мышцу, замедляют коронарный кровоток и усиливают уровень воспалительной реакции.
Тромбоксаны
Эта группа активных модуляторов образуется в тканях селезенки, мозговых клетках, легких и кровяных клетках тромбоцитах. Оказывают спастическое воздействие на сосуды, усиливают процессы тромбообразования при ишемии сердца, способствуют процессам агрегации и адгезии тромбоцитов.
Биогенные амины
Первичные медиаторы воспаления — гистамин и серотонин. Вещества являются провокаторами первоначальных нарушений микроциркуляции в зоне патологии. Серотонин – нейромедиатор, который вырабатывается в тучных клетках, энтерохромаффинах и тромбоцитах.
Действие серотонина меняется в зависимости от его уровня в организме. В обычных условиях, когда количество медиатора является физиологическим, он усиливает спазмированность сосудов и повышает их тонус. При развитии воспалительных реакций количество резко увеличивается. Серотонин становится вазодилататором, повышая проницаемость сосудистой стенки и расширяя сосуды. Причем его действие в сотню раз эффективнее второго нейромедиатора биогенных аминов.
Гистамин – медиатор воспаления, имеющий разностороннее действие на сосуды и клетки. Действуя на одну группу гистаминчувствительных рецепторов, вещество расширяет артерии и угнетает передвижение лейкоцитов. При воздействии на другую – сужает вены, вызывает повышение внутрикапеллярного давления и, наоборот, стимулирует движение лейкоцитов.
Действуя на нейтрофильные рецепторы, гистамин ограничивает их функциональность, на рецепторы моноцитов – стимулирует последние. Таким образом, нейромедиатор может оказывать воспалительное противовоспалительное действие одновременно.
Сосудорасширяющий эффект гистамина усиливается под влиянием комплекса с ацетилхолином, брадикинином и серотонином.
Лизосомальные ферменты
Медиаторы иммунного воспаления вырабатываются моноцитами и гранулоцитами в месте патологического процесса в ходе стимуляции, эмиграции, фагоцитоза, повреждения и смерти клеток. Протеиназы, которые являются основным компонентом лизосомальных ферментов, обладают действием противомикробной защиты, лизируя чужеродные уничтоженные патологические микроорганизмы.
Кроме того, активные вещества способствуют повышению проницаемости сосудистых стенок, модулируют инфильтрацию лейкоцитов. В зависимости от количества выделенных ферментов, они могут усилить или ослаблять процессы миграции лейкоцитарных клеток.
Воспалительная реакция развивается и держится на протяжении долгого времени за счет того, что лизосомальные ферменты активируют систему комплемента, высвобождают цитокины и лимокины, активируют свертывание и фибринолиз.
Катионные белки
К медиаторам воспаления относятся белки, содержащиеся в нейтрофильных гранулах и имеющие высокую микробицидность. Эти вещества действуют непосредственно на чужеродную клетку, нарушая ее структурную мембрану. Это вызывает гибель патологического агента. Далее происходит процесс уничтожения и расщепления лизосомальными протеиназами.
Катионные белки способствуют высвобождению нейромедиатора гистамина, повышают проницаемость сосудов, ускоряют адгезию и миграцию лейкоцитарных клеток.
Цитокины
Это клеточные медиаторы воспаления, продуцируемые следующими клетками:
- моноцитами;
- макрофагами;
- нейтрофилами;
- лимфоцитами;
- эндотелиальными клетками.
Действуя на нейтрофилы, цитокины повышают уровень проницаемости сосудистой стенки. Также они стимулируют лейкоцитарные клетки к умерщвлению, поглощению и уничтожению чужеродные поселившихся микроорганизмов, усиливают процесс фагоцитоза.
После умерщвления патологических агентов цитокины стимулируют восстановление и пролиферацию новых клеток. Вещества взаимодействуют с представителями из своей группы медиаторов, простагландинами, нейропептидами.
Активные метаболиты кислорода
Группа свободных радикалов, которые вследствие наличия у себя непарных электронов, способны вступать во взаимосвязь с другими молекулами, принимая непосредственное участие в развитии воспалительного процесса. К метаболитам кислорода, которые входят в состав медиаторов, относятся:
- гидроксильный радикал;
- гидроперекисный радикал;
- супероксидный анион-радикал.
Источником этих активных вещества служат внешний слой арахидоновой кислоты, фагоцитозный взрыв при их стимуляции, а также окисление малых молекул.
Метаболиты кислорода повышают способность фагоцитозных клеток к уничтожению чужеродных агентов, вызывают окисление жиров, повреждение аминокислот, нуклеиновых кислот, углеводов, что усиливает сосудистую проницаемость. В качестве модуляторов метаболиты способны увеличивать воспалительные явления или оказывать противовоспалительное действие. Большое значение имеют при развитии хронических заболеваний.
Нейропептиды
К этой группе относятся кальцитонин, нейрокинин А и вещество Р. Это наиболее известные модуляторы из нейропептидов. Эффект действия веществ основывается на следующих процессах:
- привлечение нейтрофилов в очаг воспаления;
- повышение проницаемости сосудов;
- помощь при воздействии других групп нейромедиаторов на чувствительные рецепторы;
- усиление чувствительности нейтрофилов к венозному эндотелию;
- участие в формировании болевых ощущений в процессе воспалительной реакции.
Помимо всех перечисленных, к активным медиаторам также относятся ацетилхолин, адреналин и норадреналин. Ацетилхолин принимает участие в процессе формирования артериальной гиперемии, расширяет сосуды в очаге патологии.
Норадреналин и адреналин выступают в роли модуляторов воспаления, угнетая рост уровня сосудистой проницаемости.
Развитие воспалительной реакции не является нарушением со стороны организма. Наоборот, это показатель того, что иммунная система справляется с поставленными задачами.
Источник
Современные гипотезы о происхождении боли основаны на том, что независимое болевое ощущение формируется с участием собственного нервного аппарата, называемого ноцицептивной системой (от греч. «noceo» — повреждаю). Эта система воспринимает, генерирует и проводит болевые (ноцицептивные) сигналы с участка повреждения ткани в центральную нервную систему (ЦНС), которая, в свою очередь, формирует нервные ответные реакции на это повреждение.
Такие ответные реакции выражаются комплексно в виде отрицательных эмоций (плач, крик), рефлекторных изменений функций внутренних органов (сердцебиение, увеличение АД, покраснение кожи), двигательных безусловных рефлексов (например, отдергивание руки при уколе пальца иглой). Основываясь на концепции защитной (физиологической) роли боли, все эти реакции направлены, прежде всего, на предотвращение дальнейшего воздействия патологического потенциально «опасного» для здоровья и, возможно, жизни, раздражителя (повреждающего фактора).
Активация ноцицептивной (болевой) системы происходит при стимуляции специфических болевых рецепторов (ноцицепторов, или ноциорецепторов). Ноцицепторы представляют собой свободные окончания чувствительных (афферентных) нервов, расположенные повсеместно в организме человека, начиная с поверхности кожи и слизистых, и заканчивая стенками внутренних органов, суставов, мышц. Принцип устройства и функционирования таких нервных окончаний принципиально сходен с другими типами рецепторов, например, рецепторов осязания (в коже), рецепторов давления (в сосудах, сердце), рецепторов кожи и слизистых, чувствительных к изменению температуры (температурные рецепторы).
Фундаментальной особенностью различных рецепторов является их способность возбуждаться, то есть генерировать нервный (электрический) импульс только при условии воздействия на них специфического раздражителя. Например, температурные рецепторы «активируются» при воздействии определенных температур, в силу чего их нередко называют «холодовыми» и «тепловыми». Важной специфической особенностью ноцицепторов является то, что их активация происходит только в ответ на действие высокопороговых (сверхинтенсивных, сверхмощных) раздражителей, то есть тех, которые заведомо носят угрожающий и повреждающий характер, например, на фоне воздействия слишком высоких или слишком низких температур, при механическом сдавлении растущей опухолью, при травме (перелом кости), сдавлении нервных корешков грыжей межпозвоночного диска и т.д.
В то же время, если ткань патологически изменена (например, при воспалении), чувствительность ноцицепторов значительно возрастает, причем настолько, что даже «невредные» до селе импульсы вызывают их раздражение, а значит и ощущение боли. По такому принципу, к примеру, формируются боли в суставах на фоне хронического воспаления (ревматоидный артрит).
Возникшие на фоне повреждения нервные (ноцицептивные) импульсы от ноцицепторов по нервным (афферентным, чувствительным) волокнам поступают в ЦНС. Первым интегративным центром, «принимающим» на себя ноцицептивные импульсы с периферии, являются задние рога спинного мозга, где находятся специфические ноцицептивные нейроны. Они активируются только болевыми импульсами. Эти клетки дают начало различным восходящим ноцицептивным трактам, или путям (спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефальному), по которым происходит передача болевых импульсов в таламус.
Таламус выполняет функцию своего рода центра боли, проще говоря «коллектора», где собирается, суммируется и анализируется вся ноцицептивная информация. После этого таламус отправляет сигналы к нейронам лимбической системы, ретикулярной формации, а также, в так называемые, соматосенсорные области коры больших полушарий, расположенных в лобных долях. Эти зоны оценивают локализацию боли, формируют эмоциональные проявления боли и связанные с ней психические переживания (Dawn А.М., 2005) (Abram Stephen E., 2006) (Basbaum A.I., Bushnell M.C., 2009) (Freye E., Levy J.V., 2008).
Медиаторами боли (алгогенами), то есть химическими веществами, с помощью которых, помимо собственно ноцицептивных нервных (электрических) импульсов, осуществляется генерирование и проведение болевых сигналов, на разных уровнях функционирования ноцицептивной системы являются – простагландины, гистамин, брадикинин, субстанция Р, глутаминовая кислота (глутамат), ионы водорода, ионы натрия, ионы кальция, аденозин, ацетилхолин, лейкотриены, цитокины и мн.др. Их принципиальное значение в реализации боли заключается в том, чтобы максимально усилить интенсивность ноцицептивных нервных импульсов.
Свои потенцирующие ноцицептивные эффекты каждый из перечисленных медиаторов реализует посредством связывания со специфическими молекулами в нервных клетках и/или нервных окончаниях, называемых рецепторами. Такие молекулы (рецепторы) выполняют функцию «датчиков», которые улавливают из сотен-тысяч различных химических веществ именно ту молекулу, которая ему нужна для активации. Взаимодействия молекул медиаторов со специфическим к ним рецепторам базируется на элементарном принципе типа «ключ-замок». То есть, открыть замок можно только одним ключом и невозможно открыть другим, даже очень похожим ключом. Точно также, к примеру, медиатор ацетилхолин может «открыть» только ацетилхолиновый рецептор, а простагландины могут активировать только простагландиновые рецепторы и т.д.
Активация ноцицептивной системы, хотя и имеет важное «защитное» значение для организма, тем не менее, несет в себе потенциально опасный характер, что обусловлено тем, что вся ее работа построена на работе с высокопороговыми, сверхинтенсивными нервными импульсами. Поэтому, чрезмерная активация ноцицептивной система, к примеру, на фоне предшествовавшего укола кончика пальца, вероятна, могла бы вызвать болевой шок, который, как известно, может иметь серьезные последствия для жизни.
Между тем, в норме это невозможно по причине наличия в организме антагонистической системы, называемой антиноцицептивной («антиболевой») системой, которая буквально противодействует ноцицептивной системе на всех уровнях ее функционирования, то есть подавляет генерирование ноцицептивного сигнала с ноцицептора (в месте повреждения), дальнейшее его проведение по чувствительным нервам в задние рога спинного мозга, трансмиссию в направлении таламуса, подавляет способность самого таламуса к суммированию болевых потоков, а также формирование двигательных, вегетативных и эмоциональных реакций (ответов) на боль.
Антиноцицептивная система представлена комплексом анатомических структур (нервных клеток и ядер), располагающихся в спинном, продолговатом и среднем мозге, гипоталамусе, коре головного мозга, которые формируют, так называемые, нисходящие тормозные (антиноцицептивные) пути. В конечном итоге, консолидированно эти структуры затормаживают проведение восходящих болевых импульсов, а значит, подавляют боль.
Функционирование антиноцицептивной системы фактически полностью обеспечивается медиаторами, называемыми антиалгогенами. В частности в роли антиалгогенов могут выступать, серотонин, норадреналин (норэпинефрин), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин, нейротензин, ангиотензин II (тканевой) и мн.др. Однако, нисходящее тормозное действие на проведение болевых импульсов, прежде всего, реализует опиоидная антиноцицептивная система. Медиаторами опиоидной системы являются эндогенные опиоидные пептиды, действие которых высокоспецифично за счет стимуляции опиоидных рецепторов, представленных в большинстве органов и тканей организма (Basbaum A.I., Bushnell M.C., 2009) (Freye E., Levy J.V., 2008).
Фармакотерапия, направленная на устранение боли, основана на применении фармакологических веществ, которые, с одной стороны, могут реализовывать свое анальгетическое действие посредством подавления ноцицептивной системы или же, с другой стороны, путем активации антиноцицептивной системы. И в том, и в другом случае механизм анальгетического действия лекарственных веществ может базироваться на специфическом связывании с рецепторами, чувствительными к тем или иным алгогенам или антиалгогенам, приводя к их активации или, наоборот, ингибированию (блокаде). Кроме того, анальгетический эффект может быть реализован посредством подавления синтеза медиаторов боли (например, простагландинов на фоне применения НПВС), приводя тем самым косвенно к устранению их связывания с рецепторами, или же, наоборот, посредством активации выброса и накопления около «своих» рецепторов антиалгогенов (например, амитриптилин стимулирует выброс норадреналина и серотонина). Основные мишени фармакологического воздействия ЛС, применяемых для подавления/устранения боли представлены ниже (Таблица 2).
Таблица 2 . Потенциальные мишени для фармакологических воздействий, направленных на подавление боли (Apkarian A.V., Scholz J., 2006) (Basbaum A.I., Bushnell M.C., 2009)
Цель фармакологического воздействия | Мишень | Фармакологическая группа | ЛС |
Подавление ноцицептивной системы | |||
Угнетение эктопической активности первичных сенсорных (чувствительных) нейронов | Вольтаж-чувствительные натриевые каналы | Местные анестетики (блокаторы натриевых каналов) | Лидокаин Новокаин |
Блокаторы натриевых каналов (антиконвульсанты) | Карбамазепин Ламотриджин | ||
Калиевые каналы | Атипичные анальгетики (активаторы калиевых каналов) | Флупиртин | |
Снижение повышенной чувствительности ноцицепторов | Снижение продукции медиаторов воспаления и боли — простагландинов | Неопиоидные анальгетики из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ21 | Ацетилсалициловая кислота Диклофенак Индометацин Целекоксиб |
Неопиоидные анальгетики, лишенные противовоспалительного действия | Ацетаминофен (парацетамол) | ||
Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикостероиды) | Метилпреднизолон Триамцинолон | ||
Рецепторы транзиентного потенциала (TRP2) | Блокаторы рецепторов TRP | Капсаицин (крем, настойка красного перца, пластырь) | |
Угнетение повышенной возбудимости и проводимости по сенсорным нервным волокнам | NMDA рецепторы | Блокаторы (антагонисты) NMDA-рецепторов | Кетамин (общий анестетик) Декстрометорфан |
Вольтаж-чувствительные кальциевые каналы | Блокаторы кальциевых каналов (антиконвульсанты) | Габапентин Прегабалин | |
Кальциевые каналы N-типа | Блокаторы кальциевых каналов | Зиконотид | |
Активация антиноцицептивной системы | |||
Угнетение повышенной возбудимости и проводимости по сенсорным нервным волокнам | Рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) | Стимуляторы (агонисты) ГАМК-рецепторов типов А и Б | Баклофен |
Повышение активности адренергической/серотонинергической передачи в спинном мозге | α2-адреномиметики | Клонидин (клофелин) Тизанидин (Сирдалуд®) | |
Антидепрессанты (НИОНЗНС3) | Амитриптилин Дулоксетин | ||
Антидепрессанты (СИОНЗН4) | Мапротилин | ||
Анальгетики смешанного действия | Трамадол | ||
Активация антиноцицептивной (опиоидной) системы | Опиоидные μ-рецепторы | Опиоидные анальгетики | Морфин Кодеин (метилморфин) |
Анальгетики смешанного действия | Трамадол |
‹‹ Предыдущая Следующая ››
Автор материала: Булгакова Яна Сергеевна, кандидат биологических наук, ООО Сайнсфайлз
Также стоит почитать:
Медицинские центры, врачи
Опросы, голосования
Источник