Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль гущин

Аллергический ответ является очень сложным процессом, который включает в себя дегрануляцию тучных клеток, активацию Т–лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов и в меньшей степени базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. Образование и секреция медиаторов тучными клетками, эозинофилами и базофилами прямо и/или косвенно способствует появлению симптомов аллергии.

В основе острых аллергических реакций лежит гиперчувствительность немедленного типа. Ее опосредуют молекулы, которые высвобождаются тучными клетками при взаимодействии аллергена с IgE на поверхности клеток: гистамин, триптаза и мембранные липидные медиаторы – лейкотриены, простагландины и фактор активации тромбоцитов. Медиаторы тучных клеток играют ключевую роль в развитии анафилаксии, риноконъюнктивита и крапивницы. Роль гистамина в развитии бронхиальной астмы и экземы, по–видимому, минимальна, о чем свидетельствует неэффективность антигистаминных средств при этих состояниях. В зависимости от органа–мишени реакция гиперчувствительности замедленного типа может быть вызвана активированными тучными клетками или Т–клетками.

Параллельно с изучением патогенеза аллергии разрабатывались новые подходы к ее лечению. Гистамин участвует в механизме практически всех основных симптомов аллергии, стимулируя Н1–рецепторы. Поэтому первыми противоаллергическими средствами стали антигистаминные препараты (АГП). Первоначально эти препараты не обладали достаточной селективностью в отношении Н1–гистаминовых рецепторов. Некоторые из первых представителей этой группы нашли применение не при аллергических, а при других заболеваниях благодаря наличию седативной активности. Центральные эффекты этих препаратов были главным фактором, ограничивающим их применение при аллергических заболеваниях.

Создание неседативных антигистаминных препаратов стало возможным, когда в 1966 г. были открыты три подтипа гистаминовых рецепторов. Под термином «седация» понимают различные угнетающие эффекты на центральную нервную систему, включая ухудшение памяти, когнитивной и психомоторной функции, обработки информации. Влияние седации, вызванной антигистаминными средствами, на безопасное выполнение различных задач в повседневной жизни представляет не только научный интерес, но и является важным критерием при выборе препарата для амбулаторных больных с аллергией.

По степени седативной активности выделяют три группы или «поколения» антигистаминных средств:

Н1–антагонисты 1–го поколения, обладающие заметным седативным эффектом;
Н1–антагонисты 2–го поколения, не дающие седативного эффекта в рекомендуемой терапевтической дозе, однако при увеличении дозы проявляющие седативный эффект;
Н1–антагонисты 3–го поколения, не вызывающие признаков седации и при превышении терапевтической дозы.

Свойства и классификация АГП

Антагонисты Н1–рецепторов представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через «соединительный» атом азота, углерода или кислорода.

Н1–антагонисты обладают следующими свойствами, связанными с химической структурой:

– липофильные свойства, связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;

– основные свойства нитрогруппы;

– особенность «соединительного» атома (в зависимости от природы этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп: этаноламины, фенотиазины, этилендиамины, алкиламины, пиперазины, пиперидины).

Некоторые противогистаминные препараты 1–го и 2–го поколения по своей химической структуре принципиально отличаются от описанных выше Н1–антагонистов 1–го поколения. Так, в нашей стране в лаборатории М.Д.Машковского создана новая группа – хинуклидиновые производные: квифенадин (Фенкарол) и секвифенадин (Бикарфен). Фенкарол обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому в меньшей степени имеет седативные свойства. Он не вызывает адренолитических и холинолитических эффектов. Помимо блокады Н1–рецепторов фенкарол уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Бикарфен, кроме блокады Н1–рецепторов, блокирует и серотониновые рецепторы 1 типа, с этим свойством связано более выраженное противозудное действие бикарфена.

Необходимо выделить группу Н1–антагонистов, обладающих мембраностабилизирующим действием. К этим Н1–антигистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин. В исследованиях in vitro показана их способность тормозить секрецию медиаторов из эффекторных клеток–мишеней (тучных клеток), хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов и другие эффекты, которые использовали для обоснования показаний их использования (в первую очередь это касается кетотифена) в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы, атопического дерматита.

Н1–антагонисты 2–го поколения, отличающиеся высокой избирательной способностью блокировать периферические Н1–рецепторы и рядом других свойств, принадлежат к разным химическим группам (табл. 2).

Классические Н1–антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1–рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н1–антигистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит, их необходимо принимать 3–4 раза в сутки. Антигистаминные препараты 2–го поколения связываются с Н1–рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд–рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие этих препаратов.

Основные побочные эффекты АГП 1–го поколения:

– блокада рецепторов других медиаторов (например, М–холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко – расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);

– местно–анестезирующее действие;

– хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;

– анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;

– противорвотное действие;

– действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);

– повышение аппетита;

– расстройства со стороны пищеварения (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);

– тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

Несмотря на указанные выше побочные эффекты, препараты этой группы еще находят свое применение в клинической практике. Это связано, во–первых, с накопленным большим опытом их использования, во–вторых, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными, в–третьих, с относительно низкой стоимостью по сравнению с препаратами последнего поколения.

Преимущества АГП 2–го поколения:

очень высокая специфичность и высокое сродство к Н1–рецепторам;
быстрое начало действия;
достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
отсутствие блокады других типов рецепторов;
не проходят через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
отсутствие зависимости всасывания от приема пищи;
отсутствие тахифилаксии.

Основные побочные эффекты АГП 2–го поколения

В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая «веретенообразная» тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина. Из–за кардиотоксического действия в ряде стран, в том числе и в России, астемизол и терфенадин изъяты из продажи.

Действие на ЦНС препаратов этой группы чрезвычайно слабое. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к медикаменту.

Антигистаминные препараты 3–го поколения

Большинство Н1–антагонистов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови активных метаболитов. В этом отношении отличными от других являются препараты с низким уровнем метаболизма: акривастин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин, норастемизол. Метаболитом акривастина является аналог пропионовой кислоты, образующийся путем восстановления акриловой кислоты в боковой цепи молекулы акривастина. Цетиризин является фармакологически активным метаболитом гидроксизина, Н1–гистаминоблокатора 1–го поколения.

К антигистаминным препаратам 3–го поколения сегодня относят фексофенадин, норастемизол, дескарбоэтоксилоратадин. Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Н1–блокатора 2–го поколения. Норастемизол – естественный метаболит астемизола; дескарбоэтоксилоратадин – метаболит лоратадина. В отличие от других АГП 3–го поколения, дескарбоэтоксилоратадин подвергается дальнейшему метаболизму под влиянием CYP3А4 и в меньшей степени CYP2D6, поэтому его уровни в плазме крови могут незначительно повышаться при одновременном применении ингибиторов Р450 (например, эритромицина). Фексофенадин (Телфаст) не метаболизируется системой цитохрома Р450, благодаря чему он обладает хорошим профилем безопасности и совместим с антибактериальными, противогрибковыми и другими препаратами.

Противогистаминное действие фексофенадина (Телфаста) начинает проявляться через 30 минут после приема per os, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия – до 24 часов.

В терапевтических дозах препараты 3–го поколения вызывают седативный эффект чрезвычайно редко, он не бывает настолько выраженным, чтобы стать причиной отмены препарата; по–видимому, лишь у пациентов с необычайно высокой индивидуальной чувствительностью встречается этот побочный эффект. Клинические испытания фексофенадина (Телфаста) показали, что в отличие от других АГП 3–го поколения, фексофенадин обладает истинной неседативностью: даже двух– и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывало седативного эффекта.

Кардиотоксическое действие не связано с антигистаминной активностью и, следовательно, является специфичным для определенных препаратов, а не всего класса Н1–гистаминоблокаторов 2–го поколения. В специальных испытаниях на добровольцах не получено кардиотропного эффекта у акривастина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, норастемизола и дескарбоэтоксилоратадина.

Очевидным преимуществом Н1–антагонистов 2–го и 3–го поколения является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает возможность проводить длительные курсы лечения.

Разработка Н1–антагонистов 3–го поколения направлена на достижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы:

отсутствие седативного эффекта
отсутствие кардиотоксичности
быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органы–мишени
высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов
отсутствие тахифилаксии
отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек
отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами
противовоспалительная активность
способность модифицировать активацию эпителиальных клеток.

Таким образом, в настоящее время имеется целый ряд антигистаминных средств, большинство из которых отвечают перечисленным выше требованиям, однако в наибольшей степени им соответствует фексофенадин (Телфаст), препарат 3–го поколения Н1–антагонистов, значительно улучшающий качество жизни больных аллергией.

Литература:

1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: «Фармарус Принт», 1998, с. 141 – 167.

2. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. Р.М.Хаитова – М.: МЕДпресс–информ, 2002, с. 500 – 527.

3. Johansson S. Ключевые этапы в изучении аллергии. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 3 – 4.

4. Kay A. Аллергическое воспаление под микроскопом. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 5 – 6.

5. Howarth P. Выбор антигистаминного препарата в 2000 году. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 8 – 9.

6. Hindmarch I. Эффекты антигистаминных средств на ЦНС – существуют ли препараты третьего поколения. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 10 – 11.

7. D.Handley, A.Magnetti, A.Higgins. Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1998. 7(7), 1045–1054.

Источник

В статье описаны препараты выбора при лечении воспалительной патологии полости носа и околоносовых пазух — интраназальные глюкокортикостероиды

Актуальность

Основным направлением современной фармакотерапии ринологической патологии на сегодняшний день считается противовоспалительная терапия [1]. Из существующих средств наибольшим противовоспалительным эффектом обладают топические глюкокортикостероиды (ГКС). По причине серьезных побочных эффектов длительные курсы таблетированных и инъекционных форм стероидных препаратов не применяются в современной оториноларингологии. Появившиеся несколько позднее ингаляционные и интраназальные формы кортикостероидов значительно снизили риск развития системных побочных эффектов, сохранив выраженное местное противовоспалительное действие.
В настоящее время интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС) – это немногочисленная, но достаточно неоднородная группа лекарственных средств. Обладая схожими фармакодинамическими свойствами, ИнГКС различаются по некоторым фармакокинетическим показателям, прежде всего по значению системной биодоступности. Именно показатель системной биодоступности во многом определяет риск развития многих побочных эффектов у препаратов данной группы. Ранее выпускаемые ИнГКС на основе беклометазона, будесонида или триамцинолона, имеющие системную биодоступность от 34 до 46%, при длительном применении нередко подавляли функцию коры надпочечников, что при резкой отмене препарата приводило к развитию симптомов надпочечниковой недостаточности [2, 3]. Кроме того, существуют данные о том, что длительное применение этих препаратов приводит к замедлению роста у детей. Высокий риск побочных эффектов назальных форм препаратов беклометазона и будесонида ограничил показания к их применению. Так, в педиатрической практике эти препараты применяются лишь в терапии аллергического ринита (АР) короткими курсами у детей старше 6 лет. Во избежание развития системных осложнений, особенно у детей, следует выбирать топические ГКС с низкой биодоступностью. На основании имеющихся данных Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании при Европейском агентстве по лекарственным средствам (European Medicines Agency − EMA) и Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration − FDA) разработали классификацию препаратов, определив группу с минимальной биодоступностью, рекомендованную для применения у детей. Так, в педиатрической практике используются, главным образом, мометазона фуроат (МФ), флутиказона фуроат (ФФ) и флутиказона пропионат (ФП) [4].
Препараты нового поколения, которые содержат МФ, ФП и ФФ, практически лишены нежелательных эффектов. Проведенные исследования показали, что уровень кортизола в сыворотке крови, т. е. продукция эндогенных гормонов надпочечников, на фоне лечения современными интраназальными ГКС практически не меняется [5, 6]. Эти препараты не угнетают активность мерцательного эпителия полости носа и не вызывают атрофических изменений слизистой оболочки. На фоне применения МФ эти положения подтверждены данными электронной микроскопии, а также исследованиями скорости мукоцилиарного транспорта [7]. Среди существующих интраназальных кортикостероидов МФ обладает самой низкой биодоступностью, которая составляет 0,1%, и самым быстрым развитием эффекта, который регистрируется уже через 12 ч от начала приема препарата [8]. Следует отметить, что, имея низкую системную биодоступность, ИнГКС нового поколения отличаются высокой аффинностью к кортикостероидным рецепторам, что определяет их высокий клинический эффект [2, 3]. Применение МФ разрешено у детей начиная с 2-летнего возраста. Доказано, что даже длительное назначение этого препарата не замедляет рост ребенка [9]. При наличии соответствующих показаний, соблюдении схем приема такие препараты могут применяться на протяжении длительного времени.
Топические ГКС − МФ, ФП и ФФ − являются наиболее эффективными средствами при лечении всех форм АР и считаются признанным стандартом его лечения. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что ГКС воздействуют практически на все звенья патогенеза АР [10]. ГКС проникают в цитоплазму клетки и клеточное ядро, вызывая развитие внегеномных (быстрых) и геномных (медленных) эффектов, в связи с чем начало действия препаратов отмечается через 8 ч, а полный эффект − через несколько дней. Эти механизмы лежат в основе противоаллергического, противовоспалительного и противоотечного действия ГКС [11]. При этом ГКС снижают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, но не снижают иммунный ответ организма на бактериальную инфекцию.
Возможности местного использования ГКС коренным образом изменили тактику ведения больных с воспалительными заболеваниями носа и околоносовых пазух. Преимуществами фармакологического противоаллергического эффекта местных ГКС служат одновременное торможение как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа и угнетение всех симптомов аллергического воспаления без риска возникновения побочных реакций, свойственных ГКС системного действия. Кроме того, ИнГКС, в отличие от пероральных ГКС, имеют минимальный риск развития системных побочных эффектов при условии адекватных концентраций активного вещества в слизистой оболочке носа, позволяющих контролировать симптомы АР. По результатам клинических исследований и метаанализов ИнГКС приняты как самые эффективные средства для лечения АР и отнесены к препаратам 1-го ряда при этом заболевании [12].
ИнГКС отличаются от системных ГКС своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстрой инактивацией, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Современные ИнГКС обладают низкой биодоступностью и хорошо переносятся больными. При нормально функционирующем мукоцилиарном транспорте основная часть препарата (до 96%) в течение 20–30 мин после интраназального введения переносится в глотку с помощью ресничек слизистой оболочки носа, откуда поступает в желудочно-кишечный тракт и подвергается абсорбции [13]. Поэтому биодоступность при пероральном и интраназальном применении является важной характеристикой ИнГКС, в значительной степени определяющей их терапевтический индекс, т. е. соотношение местной противовоспалительной активности и неблагоприятного системного действия. Благодаря выраженному противовоспалительному эффекту ИнГКС более предпочтительны, чем интраназальные кромоны и системные антигистаминные препараты. Клиническое начало действия ИнГКС приходится на 2–3-й день лечения, максимальный эффект развивается через несколько дней от начала лечения и сохраняется на протяжении всего курса. При наличии соответствующих показаний, соблюдении определенных мер предосторожности рекомендуется регулярное и длительное применение топических ГКС [14, 15].
Добавление МФ к антибиотикотерапии достоверно уменьшает выраженность симптомов острого риносинусита, заложенности носа и головной боли по сравнению с монотерапией антибиотиком. При применении МФ эффективно уменьшаются размеры полипов уже в течение первых месяцев лечения. Препарат также высокоэффективен в профилактике рецидивов назальных полипов после функциональной эндоскопической риносинусохирургии. МФ достоверно уменьшает все назальные симптомы сезонного АР: уже со 2-го дня применения снижаются заложенность носа и общая выраженность симптомов в сравнении с действием плацебо. МФ по сравнению с флутиказоном более эффективен в уменьшении симптомов ринореи и заложенности носа при круглогодичном АР [16], а также в уменьшении выраженности риноконъюнктивальных симптомов при других формах АР. Эффективность МФ при лечении АР имеет наивысший уровень доказательности − IA, по частоте побочных эффектов МФ сопоставим с плацебо [17].
Из современных представителей класса ИнГКС заслуживает внимания содержащий мометазон отечественный препарат Нозефрин® − с высокой аффинностью и селективностью к ГКС-рецепторам.
Нозефрин® − первый российский спрей МФ для назального применения (производитель − АО «ВЕРТЕКС», Санкт-Петербург). Работа фармацевтической компании «ВЕРТЕКС» соответствует государственной программе импортозамещения. МФ, входящий в состав Нозефрина®, – один из самых распространенных ГКС с доказанным в исследованиях высоким уровнем эффективности и безопасности, обладающий минимальной биодоступностью.
Входящий в состав Нозефрина® мометазон применяется не только в лечении АР, но и входит в стандарты лечения риносинуситов, в т. ч. полипозного риносинусита. Возможно его применение у детей уже с 2-летнего возраста. Выраженность назальных симптомов достоверно уменьшается уже через 12 ч по сравнению с таковой при приеме плацебо. МФ достоверно уменьшает все назальные симптомы интермиттирующего и персистирующего АР. Эффективно уменьшает заложенность носа при сезонном АР уже со 2–го дня применения. Нозефрин®, по сравнению с препаратами, содержащими флутиказон, эффективнее снижает симптомы ринореи и заложенности носа при круглогодичном АР.

Заключение

Содержащиеся в литературе данные убедительно демонстрируют высокую эффективность ИнГКС в качестве средств базисной терапии АР и различных форм риносинусита. Безусловно, ИнГКС не излечивают полностью АР и полипозный риносинусит. В то же время правильно подобранная глюкокортикоидная терапия способна в подавляющем большинстве случаев практически полностью купировать симптомы АР и существенно отдалять сроки рецидива полипозного процесса.
Среди препаратов нового поколения топических ИнГКС с точки зрения качества и экономических затрат выделяется отечественный аналог препаратов, содержащих МФ, − Нозефрин®. Он обладает широким спектром зарегистрированных показаний, высокой эффективностью и крайне низкой биодоступностью в отличие от беклометазона дипропионата и будесонида.
Таким образом, отечественный препарат Нозефрин® − достойный аналог зарубежных интраназальных, противовоспалительных средств и может быть рекомендован при лечении воспалительных заболеваний полости носа и околоносовых пазух.

Источник