Актовегин при воспалении нерва

Комментарии

Опубликовано в журнале:

«Фармакотерапия» стр. 63-67.

Ю.А. Старчина

ММА им И.М. Сеченова

Use Of Аctovegin In Neurology

Yu.A. Starchina

I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Impairments in redox processes, metabolism, and energy provision are observed at the cellular level in many diseases of the central and peripheral nervous system. The use of Actovegin is of great interest to clinical neurological practice, including therapy for the diseases, the pathogenesis of which involves the mechanisms ofhypoxia, ischemia, and oxidative stress.

Key words: hypoxia, oxidative stress, cognitive disorders, actovegin.
Yulia Alexandrovna Starchina

При многих заболеваниях центральной и периферической нервной системы развиваются нарушения окислительно-восстановительных процессов, метаболизма и энергетического обеспечения на клеточном уровне. Актовегин, оказывающий комплексное действие на клетки, широко применяется в лечении различных заболеваний нервной системы. Было установлено, что в клетках различного происхождения под влиянием актовегина увеличивается потребление глюкозы и улучшается утилизация кислорода. Это способствует активизации энергетических процессов в клетке и влияет на ее функциональный метаболизм.

Актовегин — депротеинизированный гемодериват высокой степени очистки, получаемый методом ультрафильтрации из крови молодых телят — применяется в клинической практике с 1976 г. В его состав входят аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, олигосахариды и гликолипиды, ферменты, электролиты, а также макро- и микроэлементы, обладающие высокой биологической активностью. Молекулярная масса органических соединений <5000 дальтон. Актовегин содержит макроэлементы — магний, натрий, кальций, фосфор, а также нейроактивные микроэлементы — кремний и медь. Макро- и микроэлементы, входящие в состав препарата, являются частью нейропептидов, ферментов и аминокислот, поэтому значительно лучше усваиваются, чем макро- и микроэлементы, находящиеся в составе солей. Одним из наиболее важных макроэлементов является магний — основа нейропептидных ферментов и каталитический центр всех известных нейропептидов [1]. Магний — компонент 13 металлопротеинов и более 300 ферментов в организме, необходим для синтеза клеточных пептидов. Микроэлементы имеют большое значение для активизации супероксиддисмутазы — одного из ключевых ферментов антиоксидантной защиты, который способствует превращению супероксидного радикала в его электронейтральную форму Н2О2. Кроме того, магний, который содержится в глутатионпероксидазе, участвует в дальнейшем метаболизме Н2О2, что приводит к образованию глутатиона [2]. Инозитолфосфат-олигосахариды, входящие в состав актовегина, оказывают инсулиноподобное действие, усиливают транспорт глюкозы внутрь клетки, не влияя непосредственно на инсулиновые рецепторы. Улучшение транспорта глюкозы сохраняется даже в условиях инсулинорезистентности, при этом актовегин не изменяет уровень глюкозы в крови [2]. Изучены и другие компоненты актовегина [3], их действие представлено в таблице.

Таблица. Некоторые компонентые актовегина и их действие

Компонент	Действие
Компонент	направленность	механизм
Аланин, лейцин	Активизация пластического и энергетического обмена	Ресинтез глюкозы, регуляция обмена кальция
Холин, глутамат	Активизация обмена нейромедиаторов	Активизация нейротрансмиссии
Аденозин	Активизация пластических свойств пуриновых и пиримидиновых оснований	Синтез нуклеиновых кислот, захват свободных радикалов
Гипоксантин трансфераза	Повышение ферментативной активности	Увеличение продукции АТФ

Метаболические эффекты актовегина [1]:

усиливает перенос кислорода и глюкозы в ткани;
стимулирует активность ферментов окислительного фосфорилирования;
повышает обмен богатых энергией фосфатов;
ускоряет благодаря повышенному энергетическому обмену распад лактата и b-гидроксибутирата, что способствует нормализации клеточного рН.

Актовегин воздействует непосредственно на клеточный метаболизм путем увеличения потребления глюкозы, которая особенно необходима клеткам головного мозга. О значении кислорода и глюкозы для поддержания нормального функционирования клеток головного мозга свидетельствует то, что для жизнедеятельности головного мозга (масса которого составляет 2% массы тела) из протекающей крови при нормальном объеме тотального кровотока экстрагируется 50% кислорода и 10% глюкозы. В условиях недостатка этих веществ происходят процессы не аэробного, а анаэробного гликолиза, в результате чего образуются всего 2 молекулы АТФ. В таких условиях клетки мозга не могут нормально функционировать, снижается их активность и возможны необратимые процессы, приводящие к гибели нейронов.

Увеличение продолжительности жизни в развитых странах приводит к возрастанию числа больных, перенесших инсульт и страдающих деменцией различного типа, прежде всего болезнью Альцгеймера. Под деменцией понимают снижение памяти и других когнитивных функций, развивающееся в результате органического заболевания головного мозга и приводящее к значительным затруднениям в бытовой, профессиональной и социальной сфере. Самыми частыми причинами развития деменции являются нейродегенеративный процесс (болезнь Альцгеймера), сосудистая деменция и сочетание этих двух типов патологии. Если пациент предъявляет жалобы на нарушение когнитивных функций и их снижение подтверждается результатами нейропсихологических тестов, но не вызывает значительной дезадаптации в профессиональной и бытовой сфере, диагностируют умеренное когнитивное расстройство.

В настоящее время препаратами выбора при лечении деменции являются ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) и модулятор NMDA-рецепторов (мемантин). Актовегин широко применяется как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой деменции для уменьшения выраженности процессов гипоксии и ишемии. Несомненно, что лечение деменции основывается на обязательной коррекции сосудистых факторов риска (адекватная антигипертензивная и гиполипидемическая терапия, назначение антитромбоцитарных средств пациентам с ишемическим инсультом в анамнезе, непрямых антикоагулянтов при риске кардиальной эмболии, контроль гликемии при сахарном диабете).

В настоящее время нет убедительных доказательств преимущества применения какого-либо препарата, влияющего на когнитивные функции, при умеренных когнитивных расстройствах. Как и при деменции, ведение больных основывается на коррекции факторов риска сосудистого поражения головного мозга.

Актовегин широко используется при когнитивных расстройстах различной степени выраженности. Так, B. Saletu и соавт. при внутривенном применении актовегина у пациентов с возрастным снижением памяти уже через 14 дней обнаружили достоверное улучшение памяти, внимания и мышления по сравнению с группой плацебоконтроля [4]. W.M. Herrmann и соавт. у пациентов с болезнью Альцгеймера и мультиинфарктной деменцией использовали актовегин внутривенно в течение 4 нед [5]. В группе актовегина достоверно по сравнению с плацебо улучшились когнитивные процессы (сбор и обработка информации) и общее самочувствие, отмечались уменьшение выраженности симптомов деменции и снижение потребности в уходе.

Имеются данные об эффективности при когнитивных расстройствах и таблетированной формы актовегина. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании пациентам старше 60 лет с легкой и средней степенью тяжести психоорганического синдрома назначали актовегин по 400 мг 3 раза в день или плацебо в течение 8 нед [6]. Установлено, что актовегин достоверно более выраженно по сравнению с плацебо увеличивает скорость когнитивных процессов у больных с синдромом органического поражения головного мозга легкой и средней степени тяжести.

W. Jansen и G.W. Brueckner у пожилых пациентов с цереброваскулярной патологией изучали действие различных доз таблетированной формы актовегина [7]. Пациенты были рандомизированы на следующие группы: актовегин по 3 таблетки 3 раза в день (40 больных); по 2 таблетки 3 раза в день (40 больных); плацебо по 3 таблетки 3 раза в день (20 пациентов) и плацебо по 2 таблетки 3 раза в день (20 пациентов). Продолжительность терапии составила 12 нед. Результаты исследования продемонстрировали, что оба режима дозирования актовегина не отличались по эффективности и в достоверно большей степени, чем плацебо, улучшали мышление и внимание у пожилых больных.

По данным нeйрoпcихoлoгичеcкoгo теcтирoвaния, актовегин улyчшает кoгнитивные фyнкции, что coпрoвoждaетcя нoрмaлизaцией электрoэнцефaлoгрaммы (ЭЭГ) и yвеличением aмплитyды вызвaннoгo кoгнитивнoгo пoтенциaлa — 300. Дaже при однократном введении пpeпapaтa на ЭЭГ наблюдается yлyчшение пoкaзaтелей фyнкциональной активности гoлoвнoгo мoзгa [4, 8].

Предcтaвляет интереc иcпoльзoвaние актoвегинa, способствующего yтилизaции глюкoзы, для лeчeния кoгнитивных нaрyшений y бoльных сахарным диабетом (СД) типa 2 с диaбетичеcкoй энцефaлoпaтией. У 60 бoльных СД типa 2 с кoгнитивными нaрyшениями рaзличнoй cтeпeни вырaженнocти внyтpивеннoе введение актовегина в дoзе 400 мг в тeчeниe 3 нeд пpивелo к yлyчшению показателя пo краткой шкaле оценки психического статуса (25,50±2,52 бaллa дo лeчeния и 26,47±2,50 бaллa пoсле лeчeния, p<0,05), пpичем в нaибoльшей cтeпeни yлyчшaлacь пaмять [9]. В.В. Захаров и В.Б. Сосина исследовали эффективность перорального применения актовегина в дозе 1200 мг в течение 3 мес у пожилых пациентов с сахарным диабетом типа 2 [ 10]. Отмечено улучшение когнитивных функций (нейродинамической и регуляторной составляющих), слухоречевой памяти и зрительно-пространственной координации.

Для профилактики деменции у больных с нарушением когнитивных функций обычно применяют актовегин в дозе 200—400 мг 3 раза в день в течение 1,5—2 мес. При сосудистой деменции лечение традиционно начинают с внутривенного введения 400—1000 мг препарата в течение 10—14 дней, после чего переходят на пероральный прием в течение 1,5—2 мес. Целесообразнее начинать лечение с внутривенного введения актовегина, так как оно приводит к более выраженному и быстрому эффекту.

Оксидативный стресс — один из основных механизмов повреждения клеток при ишемическом инсульте. Развитие его возможно как при недостатке, так и избытке кислорода, ишемия оказывает повреждающее действие на антиоксидантные системы, приводя к образованию активных форм кислорода. Оксидативный стресс развивается уже в первые часы ишемии, а спонтанная или индуцированная реперфузия вызывает вторую волну повреждения головного мозга. Эти механизмы инициируют глутаматную эксайтотоксичность, накопление ионов кальция, некроз и апоптоз клеток головного мозга, о чем свидетельствует исследование эффективности актовегина у больных инсультом.

Изучение эффективности актовегина в остром периоде инсульта в дозе 1000—2000 мг/сут, в том числе у пациентов с тяжелым течением заболевания, показало, что применение препарата в ранние сроки (до 6 ч) после развития инсульта позволяло в 2 раза уменьшить летальность по сравнению с более поздним его назначением (более 1 сут) [11—13]. Результаты этих исследований, а также вероятная польза применения актовегина с патофизиологической точки зрения позволили авторам рекомендовать использование препарата в остром периоде инсульта. Однако в настоящее время нет двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований применения актовегина в остром периоде инсульта.

Имеются отдельные работы, в которых указывается на эффективность актовегина при острой черепно-мозговой травме. Н. Михайлович и Дж. Хак отметили эффективность и безопасность препарата у бoльных c тяжелoй черепнo-мoзгoвoй трaвмoй [14]. На фоне лечения актовегином наблюдалось улучшение показателей сознания, при этом ни в одном случае не развилось побочных эффектов в виде беспокойства, возбуждения и др.

Имеются данные об эффективности актовегина при заболеваниях периферической нервной системы с ишемическим компонентом (мононевропатии, полиневропатии, радикулопатии). В.В. Шмырев и соавт. изучали эффективность актoвегина, кcефoкaма и индoметaцина у пoжилых бoльных c диcкoгенными рaдикyлoпaтиями и интенcивным бoлевым cиндpoмом [15]. Установлено, что пpименeние актoвегинa сопровождалось бoлее быстрым регреccом бoлевoгo cиндpoмa, чем использование тoлькo кcефoкaма или индoметaцина. Длительное наблюдение показало, что y пaциентoв, пoлyчaвших актовегин в кoмбинирoвaнной терaпии, значительно реже (в среднем нa 43%) вoзникaлa нeoбхoдимocть в пoвтoрнoй гocпитaлизaции в cвязи c рецидивoм бoлевoгo cиндpoмa. Нeврoлoгичеcкий дефицит был менее вырaженным у пациентов, пoлyчaвших актoвегин, чем у принимавших только кcефoкaм или индoметaцин. Авторы делают вывод, чтo включение актoвегинa в кoмплекcную тepaпию у пoжилых больных c диcкoгеннoй рaдикyлoпaтией приводило к более быcтрому кyпирoвaнию бoлевoго cиндpoма и регреccу нeврoлoгичеcких нaрyшений, а также уменьшению частоты повторных обострений. При радикулопатиях показано внутримышечное или внутривенное введение 160—400 мг препарата в течение 10—15 дней с последующим переходом при необходимости на применение препарата внутрь. Возможно применение актовегина совместно с анестетиком при проведении лечебных блокад.

В нескольких исследованиях отмечена эффeктивнocть актoвегинa пpи диaбетичеcкoм пoрaжении пеpифеpичеcких нeрвoв — диcтaльнoй cимметpичнoй cенcoрнo-мoтoрнoй диaбетичеcкoй пoлинeврoпaтии (ДПН) [16—18].

Так, в исследовании W. Jansen и E. Beck 35 бoльных с ДПН пoлyчaли плaцебo и 35 — актoвегин в дoзе 600 мг 3 paзa в cyтки в тeчeниe 24 нeд [18]. Оценивали клиничеcкие хaрaктеpиcтики пoлинeврoпaтии (cyхoжильные рефлекcы, пoверхнocтнaя и глyбoкaя чyвcтвительнocть, интенcивнocть бoлевoгo cиндpoмa) и электромиографические пoкaзaтели фyнкции пеpифеpичеcких нeрвoв (cкoрocть рacпрocтрaнeния вoзбyждения), a тaкже рaccтoяние, кoтoрoе бoльные мoгли прoйти без бoли. У бoльшинcтвa пaциентoв, лeчeнных актoвегинoм, oтмeчeнo улучшение изучаемых показателей через 8 нeд лeчeния, максимальный эффeкт наблюдался через 16 нeд. Пo cрaвнeнию c грyппoй плaцебo установлено достоверное увеличение рaccтoяния, которое пациент мог пройти без бoли, улучшение cyхoжильных рефлекcoв, пoверхнocтнoй и глyбoкoй чyвcтвительнocти. В грyппе актoвегинa установлено дocтoвернoе yвеличение скорости распространения возбуждения пo cрaвнeнию c таковым в грyппе плaцебo.

В.А. Явoрcкая и coaвт. в тeчeниe 20 днeй пpименяли актoвегин у 24 бoльных СД типов 1 и 2 с ДПН [ 17]. В результате лечения отмeчeны yменьшение бoлевoгo cиндpoмa, yлyчшение чyвcтвительнocти и cyхoжильных рефлекcoв, yвеличение cилы мышц.

В другом иccледoвaнии изyчалась эффективнocть внyтpивеннoй тepaпии актoвегинoм у 30 бoльных СД типa 2 [16]. Пoкaзaнo, чтo лeчeниe актoвегинoм, yменьшaя вырaженнocть oкcидaтивнoгo cтреcca и yлyчшaя cocтoяние cиcтемы микрoциркyляции, пpивoдило к уменьшению клиничеcких прoявлений ДПН, чтo пoдтверждaетcя yлyчшением oбъективных пoкaзaтелей фyнкциoнaльнoгo cocтoяния пеpифеpичеcких нeрвoв (по данным электронейромиографии и кoличеcтвеннoго cенcoрнoго теcтирoвaния).

В 2008 г. завершено двойное слепое многоцентровое плацебоконтролируемое исследование эффективности и переносимости актовегина у 569 больных с ДПН. Исследование подтвердило высокую эффективность актовегина у этой тяжелой категории пациентов. Основным критерием эффективности препарата (первичная конечная точка исследования) была положительная невропатическая симптоматика, которую оценивали по шкале TSS. Отмечено достоверное уменьшение как общей суммы баллов по шкале TSS, так и баллов по отдельным симптомам ДПН (боль, жжение). Подтверждено достоверное снижение порогов вибрационной чувствительности при исследовании на биотензиометре. Помимо высокой клинической эффективности актовегин продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность, сравнимую с таковой плацебо.

Таким образом, актовегин представляет большой интерес для неврологической практики как средство терапии заболеваний, патогенез которых связан с гипоксией, ишемией и оксидативным стрессом.

ЛИТЕРАТУРА
1. Громова О.А., Панасенко О.М., Скальный А.В. Нейрохимические механизмы действия современных нейропротекторов природного происхождения (элементный анализ и ферментативная антиокислительная активность). Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002.
2. Obermaier-KuserB., Muchibacher Ch., Mushack J. et al. Further evidence for a fwo-step model of glucose transport regulation. Biochem J 1989;261:699-705.
3. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002; 18—24.
4. Saletu В., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG Brain Mapping and Psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2-week infusion with the impairment after acute and 2-week infusion with the hemoderivative Actovegin: double-blind, placebo-controlled trials. Neuropsychobiol 1990-91;24:135-48.
5. Herrmann W.M., Bohn-Olszewsky W.J., Kuntz G. Infusionstherapie mit Actovegin bei Patienten mit ptimar degenerativer Demenz vom Alzheimer Тур und Multiinfarkt-Demenz. Z Geriatrie 1992;5:46-55.
6. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Increase of fluid cognitive components as an aspect in evaluation drug efficacy. A double-controlled study with Actovegin. Zeitschrift fur Gerontopsychologie und Psichiatrie 1991;4(4):209-20.
7. Jansen W., Brueckner G.W. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебоконтролируемое исследование). РМЖ 2002;10(12-13):543-7.
8. Semlitsch H.V., AndererP., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebo-controlled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment. Neurophychobiol 1990-91;24;49-56.
9. Стрoкoв И.А., Мoргoевa Ф.Э., Стрoкoв К.И. и дp. Терaпевтичеcкaя кoррекция диaбетичеcкoй пoлинeврoпaтии и энцефaлoпaтии Актoвегинoм. РМЖ 2006;9:698-703.
10. Захаров В.В., Сосина В.Б. Применение антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом. Неврологич журн 2008;5:39-43.
11. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Анализ эффективности различных лекарственных препаратов в лечении инсультов. Сб. научно-практических статей «Актовегин в неврологии». М., 2002;152-64.
12. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Лечение нервных болезней 2001;2:7-12.
13. Федин А.И., Румянцева С.А. Принципы антигипоксической терапии у больных с инсультом. Интенсивная терапия ишемического инсульта. Руководство для врачей. М., 2004; 160-251.
14. Михaлoвич Н., Хaк Дж. Антигипoкcaнты в нeoтлoжнoй тepaпии черепнo-мoзгoвых трaвм. РМЖ2004;10:621-5.
15. Шмырев В.И., Бoбрoвa Т.А. Актoвегин и кcефoкaм в кoмбинирoвaннoй тepaпии вертебрoгенных бoлевых cиндpoмoв y пoжилых. Лечение нeрвных бoлезнeй 2002;1:37-9.
16. Мoргoевa Ф.Э., Аметoв А., Стрoкoв И.А. Диaбетичеcкaя энцефaлoпaтия и пoлинeврoпaтия: терaпевтичеcкие вoзмoжнocти Актoвегинa. РМЖ 2005;6:302-4.
17. Явoрcкaя В.А., Егoркинa О.В., Мaшкин О.Н. и дp. Клиничеcкий oпыт пpименeния Актoвегинa пpи диaбетичеcкoй пoлинeйрoпaтии. В cб.: Опыт клиничеcкoгo пpименeния aктoвeгинa в эндoкpинoлoгии. М., 2005;27-30.
18. Jansen W., Beck E. Лечение диaбетичеcкoй пoлинeйрoпaтии. Кoнтрoлирyемoе двoйнoе cлепoе иccледoвaние. В cб.: Опыт клиничеcкoгo пpименeния aктoвeгинa в эндoкpинoлoгии. М., 2005; 11—20.

Неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) во всем мире стимулирует развитие современных медицинских технологий, способствующих лучшему контролю уровня глюкозы у больных и увеличению продолжительности их жизни. Оборотной стороной этого процесса является увеличение бремени осложнений сахарного диабета, немалая доля которого принадлежит диабетической полинейропатии.

Диабетическая полинейропатия определяется наличием симптомов, свидетельствующих о поражении периферического отдела нервной системы у лиц с СД, с учетом исключения других причин полинейропатии. Она может проявляться признаками поражения как соматической, так и вегетативной нервной системы. При этом разнообразие их сочетаний столь велико, что это вызывает определенные трудности с классификацией диабетической полинейропатии. В настоящее время в европейских странах наиболее часто применяется классификация, предложенная Thomas P. K. и позднее модифицированная. Она включает три основные формы: острую, генерализованную симметричную полинейропатию и координационные, или мультифокальные нейропатии.

Наиболее часто в клинической практике встречается дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия (ДПН) как вариант генерализованной симметричной полинейропатии.

Распространенность и прогностическое значение дпн
В последнее время появляется все больше свидетельств гораздо большей распространенности ДПН, нежели это считалось ранее. Так, исследования, проведенные в ФРГ [1], зафиксировали признаки ДПН у 28 % пациентов с диагностированным СД, у 13,0 % пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, у 11,3 % лиц с нарушенной гликемией натощак и у 7,4 % у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. По российским данным [2], ДПН выявляется почти у 50 % пациентов с СД. Столь высокие цифры по сравнению с европейскими данными связаны, очевидно, с недостаточным уровнем ранней диагностики и лечения, а также преобладанием тяжелой ДПН.

Наиболее значимыми этиологическими факторами развития ДПН являются длительность и тяжесть СД, недостаточный гликемический контроль, ожирение, артериальная гипертензия, возраст, курение, недостаточность инсулина и дислипидемия [3]. Опубликованы данные о том, что такие диагностические параметры ДПН, как скорость распространения возбуждения по нерву и порог вибрационной чувствительности наравне с альбуминурией, могут служить маркером смертности у больных СД [4, 5]. В исследовании DIAD [6] было показано, что сенсорные дефициты и нейропатическая боль были независимыми предикторами сердечной смерти или нефатального инфаркта миокарда. Повышенный порог вибрационной чувствительности (>25 В, хотя бы на одной стопе) также прогнозирует развитие нейропатической язвы стопы, являющейся одной из наиболее распространенных причин для госпитализаций и ампутаций ног у больных СД [7].

Механизмы развития диабетической ДПН весьма многообразны, но, с тех пор, как было доказано, что при СД развивается эндоневральный сосудистый дефицит, приводящий к последующей ишемии и гипоксии, генерации активных форм кислорода (оксидантному стрессу), сосудистый компонент развития данного осложнения признается одним из ведущих [8]. Стоит заметить, что механизмы развития диабетической энцефалопатии также связаны с метаболическими нарушениями и вторичной сосудистой патологией, причем в этом случае большое значение имеет не только поражение сосудов микроциркуляции, но и развитие процесса раннего атеросклеротического поражения крупных церебральных сосудов [9,10].

Патогенетическая терапия.
Актовегин

В качестве патогенетической терапии у больных используются антиоксидантные препараты и препараты тиамина, которые, нормализуя метаболические процессы, улучшают реологические свойства крови, а следовательно кровоток в системе микроциркуляции [11, 12, 13]. Назначение этих препаратов является традиционным для современной медицины и накоплен большой опыт их использования при ДПН.

В последние годы большой интерес вызывает использование Актовегина для лечения поздних осложнений СД. Актовегин — депротеинизированный гемодиализат, полученный путем многоступенчатой ультрафильтрации. В его состав входят только физиологические компоненты:

электролиты (хлориды, фосфаты);

микроэлементы (Na, K, N, Mg, Ca, Cu);

промежуточные продукты белкового обмена и дериваты нуклеиновых кислот (аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды);

промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (ИФО-инозитол-фосфат-олигосахариды, гликосфинголипиды).

Актовегин не содержит белков и других примесей, что объясняет его хорошую переносимость. Препарат широко применяется в течение целого ряда лет, и за это время не было зарегистрировано каких-либо побочных явлений, связанных с иммунным ответом на введение препарата. Тесты на токсичность, проведенные на мышах и других животных, показали, что при в/в введении острый токсический эффект наступает при превышении максимальной терапевтической дозировки более чем в 50 раз.

Эффективность Актовегина обусловлена его разнонаправленным действием. Препарат оказывает антигипоксическое действие (улучшает транспорт глюкозы и кислорода, предотвращает развитие ацидоза внутри клетки, увеличивает синтез АТФ); антиоксидантное действие (увеличивает активность супероксиддисмутазы, нейтрализует активные формы кислорода); комплексное метаболическое (улучшает работу внутриклеточных ферментных систем, опосредованно способствует увеличению белоксинтезирующей функции клеток, обладает иммуномодулирующим действием). Актовегин также способствует процессам репарации и регенерации и ускоряет реваскуляризацию зон ишемии.

Экспериментальная база
Из экспериментальных работ известно, что Актовегин обладает инсулиноподобной активностью [14], воздействие его на обмен глюкозы начинается через 5 минут после внутривенного введения и пик действия выявляется через 120 минут. За счет того, что Актовегин модулирует активность внутриклеточного переноса глюкозы [15], происходит активизация липолиза.

Также недавно лабораторными исследованиями с использованием нейрональных клеток было показано (М. Elmlinger и соавт., в печати), что Актовегин увеличивает количество нейронов, общее количество их синаптических связей, подавляет апоптоз и уменьшает явления окислительного стресса в нейронах. У крыс с индуцированным диабетом после применения Актовегина было отмечено значительное улучшение тестов, характеризующих нервную проводимость, а также результатов цитологического анализа интраэпидермальной плотности нервных волокон. Эти и подобные исследования доказывают, что улучшение течения экспериментальной диабетической нейропатии происходит в результате антиапоптотического действия Актовегина, и тем самым обеспечивают логическое обоснование клинического применения препарата.

Клинические исследования
С Актовегином проведено немало клинических исследований. Так, W. Jansen и E. Beck продемонстрировали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании улучшение состояния у большинства из 70 пациентов с диабетической полинейропатией через 8 недель после начала лечения [16]. При этом отмечалось, что оптимальный эффект достигался спустя 16 недель терапии Актовегином.

В работе Яворской В. А. и соавт. [17] в рамках открытого исследования применяли Актовегин для лечения ДПН у 24 больных с СД 1 и 2 типов в виде ежедневных инфузий в течение 20 дней. Отмечено улучшение клинического состояния больных: уменьшился болевой синдром, повысилась чувствительность и сухожильные рефлексы, увеличилась сила мышц.

Применение Актовегина в комплексном лечении 33 больных с синдромом диабетической стопы различной степени тяжести показало, что присоединение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [18].

В исследовании Ф. Э. Моргоевой и соавт. изучена эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных с СД 2 типа. Проведенное исследование показало, что лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, приводит к регрессу клинических проявлений ДПН (позитивной и негативной невропатической симптоматики), что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов (ЭМГ и количественное сенсорное тестирование).

В 2009 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах [19]. Исследование под руководством D. Ziegler проводилось в 26 клинических центрах России, Украины и Казахстана. Общее количество пациентов с СД 2-типа и клиническими проявлениями ДПН составило 569 человек. Схема терапии была следующей: 20 внутривенных инфузий Актовегина (2000 мг) 1 раз в сутки с последующим переходом на таблетированную форму (600 мг 3 раза в день) в течение 140 дней.

Первичными конечными точками исследования были определены такие показатели, как шкала «Общий балл симптомов» TSS (Total Symptom Score) и порог вибрационной чувствительности. В качестве вторичной конечной точки была выбрана комбинированная шкала симптомов невропатии нижних конечностей (NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of Lower Limbs). Также определялись качество жизни при помощи опросника SF-36 (вторая версия, валидизированная на языке страны, где проводилось исследование), порог вибрационной чувствительности и др.

В конце периода исследования симптомы ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), количественно оцениваемые с помощью шкалы TSS, достоверно уменьшились по сравнению с плацебо (p<0,0001). Выраженность сенсорной симптоматики (снижение болевой, тактильной, вибрационной чувствительности), которая оценивалась с помощью шкалы NIS-LL, также достоверно уменьшилась у больных, получавших лечение Актовегином.

Объективные показатели состояния проприоцептивных нервных волокон оценивались с помощью оценки порогов вибрационной чувствительности. Уменьшение порога вибрационной чувствительности было достоверным при использовании Актовегина по сравнению с плацебо. В течение всего исследования проводилось определение уровня глюкозы натощак и показателя 2-месячной компенсации СД (HbA1 c). Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффективность Актовегина связана с действием препарата, а не с изменением контроля СД (рисунок 1). В исследовании не было отмечено значимых побочных явлений. Данное исследование, проведенное в рамках GCP (Good Clinical Practice), положительно ответило на вопрос об эффективности лечения и безопасности Актовегина при ДПН. Были сделаны выводы, что последовательная внутривенная, а затем пероральная терапия препаратом в течение 160 дней улучшила симптомы невропатии, снизила порог вибрационной чувствительности и улучшила сенсорную функцию у пациентов с СД 2 типа и ДПН. Показано значимое улучшение качества жизни (по шкале психического здоровья) в группе Актовегина по сравнению с плацебо. Отмечено, что группы пациентов, получавших Актовегин и плацебо, имели сравнимый профиль безопасности.

Рисунок 1. Уровень гликированного гемоглобина в период лечения

Для препаратов, которые могут быть зарегистрированы в качестве средств терапии ДПН, FDA (Food and Drug Administration), США, разработаны определенные критерии. К ним относятся: патогенетические механизмы действия, способность уменьшать симптомы нейропатии и риск гибели нервных волокон, улучшать функции нерва, а также отсутствие значительных побочных эффектов. Проведенные исследования позволяют считать, что Актовегин соответствует большинству из этих критериев и может быть использован для лечения ДПН.

Клинико-экономическое сравнение препарата Актовегин и тиоктовой кислоты при ДПН было проведено на кафедре медицинской кибернетики и информатики РНИМУ им.Н.И.Пирогова д.м.н. Н.В. Матвеевым (исследование находится на стадии публикации1). Сравнение соотношения «затраты-эффективность» при лечении ДПН тиоктовой кислотой и Актовегином показало экономическое преимущество назначения тиоктовой кислоты при кратковременной терапии (21 день). Однако при длительной терапии (5-6 месяцев) использование Актовегина оказалось более экономичным.

Таким образом, Актовегин является препаратом доказанного терапевтического действия при ДПН. В настоящее время нет достаточных данных, демонстрирующих фармакоэкономические преимущества применения Актовегина при данной патологии. Эта ситуация, безусловно, требует продолжения исследований и разработки экономически обоснованных стандартов лечения диабетической полинейропатии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ziegler D., Rathmann W., Dickhaus T., Meisinger C., Mielck A., KORA Study Group. revalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008; 31: 464-9.
2. Демидова И. Ю., Храмилин В. Н., Игнатова О. Ю., Диабетическая дистальная полинейропатия//Эндокринная хирургия. — 2008. — № 1. — С. 29
3. Shaw J. E., Zimmet P. Z., Gries F. A., Ziegler D. Epidemiology of Diabetic Neuropathy. In: Gries F. A., Cameron N. E., Low P. A., Ziegler D. (Eds.). Textbook of diabetic neuropathy. Stuttgart/New York: Thieme, 2003; 64-82.
4. Forsblom C. M., Sane T., Groop P. H., et al. Risk factors for mortality in Type II (non-insulin-dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia 1998; 4: 1253-1262.
5. Coppini D. V., Bowtell P. A., Weng C., Young P. J., Sonksen P. H. Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients — a survival analysis using an accelerated failure time model. J Clin Epidemiol 2000; 53: 519-23.
6. Young L. H., Wackers F. J., Chyun D. A., et al. DIAD Investigators. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 1547-55.
7. Abbott C. A., Vileikyte L., Williamson S., Carrington A. L., Boulton A. J. M. Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration. Diabetes Care 1998; 21: 1071-5.
8. Dyck P. J., Thomas P. K. Diabetic neuropathy, 2nd ed., Philadelphia: W. B. Saunders -1999. — P. 481-503.
9. Sima A. A., Kamiya H,. Li Z. G. Insulin, C-peptide, hyperglycemia, and central nervous system complications in diabetes.//Eur J Pharmacol. — 2004. — Vol. 490. — P.187-197.
10. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy//Ann Intern Med — 1995. — Vol.122 — P.561-568.
11. Ziegler D., H.-J. Tritschler, Строков И. А., Аметов А. С. Лечение диабетической полиневропатии тиоктовой кислотой (обзор литературы)// Фарматека — 2008. — № 17 — С. 28-35.
12. Строков И. А., Строков К. И., Албекова Ж. С. Тиамин и бенфотиамин в лечении поздних осложнений сахарного диабета//Доктор. Ру — 2009 — № 6 — Ч. 2 — С. 14-18.
13. Buchmayer F., Pleiner J., Elminger M. W., et al. Actovegin®: a biological drug for more then 5 decades//Wien Med Wochenschr -2011 — Vol. 161 (3-4) — P.80-88.
14. Jacob S., Dietze G. J., Machicao F., et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with hemodialysate//Arzneimittel-forschung — 1996. — № 3. — P.269-272.
15. Сыч Ю. П., Зилов А. В. Возможности применения Актовегина в лечении сахарного диабета//Проблемы эндокринологии. — 2003. — № 3 — С. 51-53.
16. Jansen W., Beck E. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование//В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» — М., 2005. — С. 11-20.
17. Яворская В. А., Егоркина О. В., Машкин О. Н. и др. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии//В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» — М. — 2005 — стр. 27-30.
18. Оболенский В. Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы//В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» — М., 2005. — С. 39-46.
19. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B., et al. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients//Diabetes Care -2009. — Vol.32 (8) — P.1479-1484.